EFFETTI COLLATERALI

I seguenti argomenti sono anche discussi in dettaglio nella sezione Avvertenze e precauzioni:

• Reazioni Legate all’Infusione e Reazioni di Ipersensibilità
• Infezioni
• la Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva
• insufficienza Epatica

Studi Clinici Esperienza

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, reazioni avverse dei tassi osservati in studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi di negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati in pratica.

I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a ENTYVIO in 3.326 pazienti e volontari sani negli studi clinici, di cui 1.396 esposti per più di un anno e 835 esposti per più di due anni.

I dati di sicurezza descritti nella Tabella 2 sono derivati da quattro studi clinici controllati di fase 3 (Studi UC I e II e studi CD I e III); sono inclusi i dati relativi a pazienti che hanno ricevuto un trattamento in aperto con ENTYVIO alle settimane 0 e 2 (prima dell’ingresso nello studio UC II e nello studio CD III) e alle settimane 6-52 (non rispondenti alla settimana 6 dello studio UC I e dello Studio CD I).

In questi studi, 1.434 pazienti hanno ricevuto ENTYVIO 300 mg fino a 52 settimane e 297 pazienti hanno ricevuto placebo fino a 52 settimane. Di questi, 769 pazienti avevano colite ulcerosa e 962 pazienti avevano la malattia di Crohn. I pazienti sono stati esposti per una durata media di 259 giorni (Studi UC I e II) e 247 giorni (Studi CD I e III).

Reazioni avverse sono state riportate nel 52% dei pazienti trattati con ENTYVIO e nel 45% dei pazienti trattati con placebo (Studi UC I e II: 49% con ENTYVIO e 37% con placebo; Studi CD I e III: 55% con ENTYVIO e 47% con placebo). Reazioni avverse gravi sono state riportate nel 7% dei pazienti trattati con ENTYVIO rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo (UCTrials I e II: 8% con ENTYVIO e 7% con placebo; Studi CD I e III: 12% con ENTYVIO e 9% con placebo).

Le reazioni avverse più comuni (riportati da ≥3% dei pazienti trattati con ENTYVIO in UC Prove di I e II CD e Prove I e III gruppo combinato e ≥1% in più rispetto al combinato gruppo placebo) sono stati nasofaringite, cefalea, artralgia, nausea, piressia, infezione del tratto respiratorio superiore, stanchezza, tosse, bronchite, influenza, mal di schiena, rash, prurito, sinusite, dolore orofaringeo e dolore alle estremità (Tabella 2).

Tabella 2. Adverse Reactions in ≥3% of ENTYVIO-Treated Patients and ≥1% Higher

Adverse Reaction	ENTYVIO† (N=1434)	Placebo‡ (N=297)
Nasopharyngitis	13%	7%
Headache	12%	11%
Arthralgia	12%	10%
Nausea	9%	8%
Pyrexia	9%	7%
Upper respiratory tract infection	7%	6%
Fatigue	6%	3%
Cough	5%	3%
Bronchitis	4%	3%
Influenza	4%	2%
Back pain	4%	3%
Rash	3%	2%
Pruritus	3%	1%
Sinusitis	3%	1%
Oropharyngeal pain	3%	1%
Pain in estremità	3%	1%
* Sono inclusi i dati relativi ai pazienti trattati con ENTYVIO in aperto alle settimane 0 e 2 (prima dell’ingresso nello Studio UC II e CD III) e alle settimane 6-52 (non-responder alla settimana 6 dello studio UC I e CD I). † Pazienti che hanno ricevuto ENTYVIO fino a 52 settimane. ‡ Pazienti che hanno ricevuto placebo fino a 52 settimane.

dati di Sicurezza per i pazienti (n=279) in UC Prove di I e II CD e Prove I e III che hanno ricevuto ENTYVIO alle Settimane 0 e 2 e sono stati quindi randomizzati a placebo alla Settimana 6 per un massimo di 52 settimane, e per i pazienti (n=416) nel CD di Prova II, 10 settimana di malattia di Crohn di prova, sono simili a quelli elencati nella Tabella 2.

Reazioni correlate all’infusione e reazioni di ipersensibilità

Gravi reazioni correlate all’infusione e reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, sono state riportate in seguito alla somministrazione di ENTYVIO in studi clinici . Negli studi UC I e II e negli studi di Crohn I e III, un caso di anafilassi è stato riportato da un paziente con malattia di Crohn durante la seconda infusione (i sintomi riportati erano dispnea,broncospasmo, orticaria, vampate, rash e aumento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca) ed è stato gestito con interruzione dell’infusione e trattamento con antistaminico e idrocortisone per via endovenosa.

Negli studi UC I e II e negli studi CD I e III, il 4% dei pazienti trattati con ENTYVIO e il 3% dei pazienti trattati con placebo hanno manifestato una reazione correlata all’infusione (IRR). La IRR più frequentemente osservata nei pazienti trattati con ENTYVIO (riportata più di due volte) è stata nausea, cefalea, prurito, capogiro, affaticamento, reazione correlata all’infusione, piressia, orticaria e vomito (ciascuna di queste reazioni avverse si è verificata in <1% in tutti i pazienti trattati con ENTYVIO) e nessuna reazione avversa individuale riportata si è verificata ad una velocità superiore all ‘ 1%. Queste reazioni si sono manifestate generalmente entro le prime due ore dopo l’infusione e si sono risolte senza trattamento o in seguito a trattamento con antistaminico e/o idrocortisone per via endovenosa. Meno dell ‘ 1% dei pazienti trattati con ENTYVIO aveva IRR valutati dallo sperimentatore come gravi, e le IRR che richiedevano l’interruzione del trattamento in studio si sono verificate in <1%.

In studi clinici, per pazienti con IRR lieve o reazioni di ipersensibilità, i medici sono stati autorizzati a pretrattare con il trattamento medico standard (ad esempio, antistaminico, idrocortisone e / o paracetamolo) prima della successiva infusione.

Infezioni

Negli studi UC I e II e negli studi CD I e III, il tasso di infezioni è stato 0,85 per paziente-anno nei pazienti trattati con ENTYVIO e 0.7 per paziente-anno nei pazienti trattati con placebo . Le infezioni consistevano principalmente di nasofaringite, infezione del tratto respiratorio superiore, sinusite e infezione del tratto urinario. Il due per cento dei pazienti ha interrotto ENTYVIO a causa di infezioni.

Negli studi UC I e II e negli studi CD I e III, il tasso di infezioni gravi è stato di 0,07 per paziente-anno nei pazienti trattati con ENTYVIO e di 0,06 per paziente-anno nei pazienti trattati con placebo. Le infezioni gravi sono state più comuni nei pazienti con malattia di Crohn rispetto ai pazienti con colite ulcerosa e gli ascessi anali sono stati la reazione avversa grave più frequentemente riportata nei pazienti con malattia di Crohn. Oltre 48 mesi, non vi è stato alcun aumento del tasso di infezioni gravi.

In studi di estensione a lungo termine controllati e in aperto in adulti trattati con ENTYVIO, sono state riportate infezioni gravi, tra cui ascesso anale, sepsi (alcune fatali), tubercolosi, sepsi da salmonella, meningite da Listeria, giardiasi e colite citomegalovirale.

Negli studi UC I e II e negli studi CD I e III, la sepsi, inclusa la sepsi batterica e lo shock settico, è stata riportata in quattro dei 1.434 (0,3%) pazienti trattati con ENTYVIO e in due dei 297 pazienti trattati con placebo (0,7%). Durante questi studi, due pazienti con malattia di Crohn trattati con ENTYVIO sono morti a causa di sepsi o shock settico riportati; entrambi i pazienti avevano comorbidità significative e un complicato decorso ospedaliero che ha contribuito ai decessi. In uno studio di estensione in aperto a lungo termine, sono stati riportati ulteriori casi di sepsi (alcuni fatali), tra cui sepsi batterica e shock settico. Il tasso di sepsi nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn trattati con ENTYVIO è stato di due per 1.000 pazienti-anno.

Negli studi clinici, tutti i pazienti sono stati sottoposti a screening per la tubercolosi. Durante gli studi controllati con ENTYVIO è stato diagnosticato un caso di tubercolosi polmonare latente. Ulteriori casi di tubercolosi polmonare sono stati diagnosticati durante lo studio in aperto. Tutti questi casi osservati si sono verificati al di fuori degli Stati Uniti e nessuno dei pazienti ha avuto manifestazioni extrapolmonari.

Danno epatico

Sono stati riportati aumenti delle transaminasi e / o della bilirubina nei pazienti trattati con ENTYVIO . Negli studi UC I e II e negli studi CD I e III, tre pazienti hanno riportato reazioni avverse gravi di epatite, manifestate come transaminasi elevate con o senza bilirubina elevata e sintomi compatibili con l’epatite (ad esempio malessere, nausea, vomito, dolore addominale, anoressia). Queste reazioni avverse si sono verificate dopo due-cinque dosi di ENTYVIO; tuttavia, sulla base delle informazioni del case report non è chiaro se le reazioni indicassero eziologia indotta da farmaci o autoimmune. Tutti i pazienti sono guariti dopo l’interruzione della terapia con alcuni che richiedono un trattamento con corticosteroidi. In studi controllati, l’incidenza di aumenti di ALT e AST ≥3x ULN è stata <del 2% nei pazienti trattati con ENTYVIO e nei pazienti trattati con placebo. Nello studio in aperto è stato osservato un ulteriore caso di epatite grave.

Tumori maligni

Negli studi UC I e II e negli studi CD I e III, tumori maligni (esclusi displasia e carcinoma basocellulare) sono stati riportati in sei pazienti su 1.434 (0,4%) trattati con ENTYVIO, inclusi carcinoma del colon (n=2), carcinoma a cellule transizionali (n=1), carcinoma mammario (n=1), tumore carcinoide dell’appendice (n=1) e carcinoma a cellule squamose (n=1). Una neoplasia maligna è stata riportata in uno dei 297 (0,3%) pazienti trattati con placebo (carcinoma a cellule squamose).

Le neoplasie maligne (escluse displasia e carcinoma basocellulare) osservate durante lo studio di estensione a lungo termine in aperto in corso includevano linfoma a cellule B, carcinoma mammario, carcinoma del colon, neoplasia epatica maligna, neoplasia polmonare maligna, melanoma maligno, carcinoma polmonare del carcinoma neuroendocrino primario, carcinoma renale e carcinoma a cellule squamose. Nel complesso, il numero di neoplasie maligne negli studi clinici è stato ridotto; tuttavia, l’esposizione a lungo termine è stata limitata.

Vaccini vivi e orali

Non ci sono dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti trattati con ENTYVIO.

In uno studio controllato con placebo su volontari sani, a 61 soggetti è stata somministrata una singola dose di ENTYVIO 750 mg (2,5 volte la dose raccomandata) e a 62 soggetti è stato somministrato un placebo seguito da vaccinazione intramuscolare con antigene di superficie dell’epatite B e vaccino orale contro il colera. Dopo la vaccinazione intramuscolare con tre dosi di antigene di superficie dell’epatite B ricombinante, i soggetti trattati con ENTYVIO non hanno mostrato tassi più bassi di immunità protettiva al virus dell’epatite B. Tuttavia, i soggetti esposti a ENTYVIO avevano tassi di sieroconversione e titoli anti-colera più bassi rispetto al placebo dopo aver ricevuto le due dosi di un vaccino orale per il colera ucciso. L’impatto su altri vaccini orali e sui vaccini nasali nei pazienti non è noto.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. La rilevazione della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l’incidenza osservata di anticorpo (tra cui anticorpi neutralizzanti) positività in un test può essere influenzata da diversi fattori, tra cui la metodologia di analisi, la gestione del campione, i tempi di raccolta del campione, farmaci concomitanti, e la malattia di base. Per questi motivi, il confronto tra l’incidenza di anticorpi contro vedolizumab negli studi descritti di seguito e l’incidenza di anticorpi in altri studi o con altri prodotti può essere fuorviante.

Negli studi UC I e II e negli studi CD I e III, in pazienti che hanno ricevuto ENTYVIO, la frequenza di anticorpi rilevati nei pazienti è stata del 13% a 24 settimane dopo l’ultima dose del farmaco in studio (maggiore di cinque emivite dopo l’ultima dose). Durante il trattamento, 56 dei 1.434 (4%) pazienti trattati con ENTYVIO avevano anticorpi anti-vedolizumab rilevabili in qualsiasi momento durante le 52 settimane di trattamento continuo. Nove pazienti su 56 sono risultati persistentemente positivi (a due o più visite di studio) per l’anticorpo anti-vedolizumab e 33 pazienti su 56 hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti contro vedolizumab. Tra otto di questi nove soggetti con anticorpo antivedolizumab persistentemente positivo e dati disponibili sulla concentrazione di vedolizumab, sei erano non rilevabili e due avevano ridotto le concentrazioni di vedolizumab . Nessuno dei nove soggetti con anticorpo anti-vedolizumab persistentemente positivo ha raggiunto la remissione clinica alle settimane 6 o 52 negli studi controllati.

Esperienza post-marketing

Durante l ‘ uso post-approvazione di ENTYVIO sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Disturbi del sistema immunitario: Anafilassi

Leggere l’intera FDA prescrivere informazioni per Entyvio (Vedolizumab per iniezione, per uso endovenoso )