Firocoxib

Firocoxib è un FANS nella classe coxib introdotto negli Stati Uniti nel 2005. È etichettato per l’uso nel cavallo come preparazione di pasta per somministrazione orale alla dose di 0,1 mg/kg per 14 giorni per il trattamento dell’osteoartrite. Nel 2011 è stato anche approvato come formulazione iniettabile per somministrazione endovenosa a 0,09 mg/kg per 5 giorni. Negli studi clinici su cavalli con osteoartrite naturale, l’efficacia clinica complessiva di firocoxib è stata paragonabile a quella di una formulazione in pasta di fenilbutazone dopo 14 giorni di somministrazione.433 È disponibile anche una formulazione in compresse canine e i dati suggeriscono che la formulazione canina è assorbita nel cavallo e può anche essere utilizzata come agente antinfiammatorio efficace.434,435 L’uso della formulazione canina è controverso, in quanto viene spesso somministrato a causa del costo ridotto rispetto alla pasta. L’American Veterinary Medical Association ha dichiarato che non sosterrà la pratica e questo uso extralabel non è giustificato.436

Firocoxib è altamente selettivo per la COX-2, con rapporti IC50 COX-1:COX-2 da 263 a 643 dimostrati in vitro.437 Diversi studi lo hanno confermato in modelli ex vivo del cavallo, con inibizione minima o nulla della COX-1 osservata dopo somministrazione orale o endovenosa.434.438 Sulla base di esperimenti su sangue intero in vitro, la concentrazione di firocoxib che inibisce il 50% (IC50) o l ‘ 80% (IC80) dell’attività COX-2 nel sangue intero equino stimolato da LPS è di circa 30 ng/mL e 67 ng/mL, rispettivamente.Aggiustando le concentrazioni plasmatiche assumendo una concentrazione plasmatica pari al 65% del sangue intero, l ‘ IC80 equivale a 103 ng/mL.È stato dimostrato che 435 concentrazioni di 100 ng/mL di firocoxib riducono l’espressione genica di COX-2 e mPGES1 in cellule mononucleate isolate del sangue periferico equino.440 Quando modellato utilizzando profili di concentrazione plasmatica in modelli ex vivo, sono stati trovati risultati simili, con un IC80 riportato tra 96 e 110 ng/mL.434,435 Questo IC80 è simile a quanto ottenuto dopo somministrazione endovenosa di una singola dose434 e somministrazione orale di dosi multiple435 della formulazione in pasta o in compresse nell’altro studio.

Negli studi di sicurezza, sono state rilevate ulcere orali a 3× e 5× la dose di etichetta, ma non sono stati osservati altri effetti avversi. Tuttavia, possono ancora verificarsi effetti avversi, in particolare nei pazienti con malattia preesistente o in quelli che ricevono l’accatastamento dei FANS. Uno studio che ha esaminato gli effetti della somministrazione concomitante di firocoxib e fenilbutazone ha mostrato un aumento significativo della creatinina sierica, una diminuzione significativa delle proteine totali e un peso specifico delle urine significativamente inferiore dopo 10 giorni di trattamento alle dosi comunemente utilizzate.441

Nei cavalli firocoxib è ben assorbito, con una biodisponibilità orale del 79%, sebbene il tempo alla massima concentrazione dopo la prima dose sia spesso prolungato. Firocoxib viene eliminato lentamente e i valori di Vd sono circa 2 L / kg. L ‘ emivita di eliminazione riportata è di 2 giorni.437.439 In base alla lunga emivita, possono essere necessari più giorni per raggiungere concentrazioni costanti e la massima efficacia. Per ovviare a ciò,è stata raccomandata una dose di carico di 0,3 mg/kg una volta, 442 che consente il raggiungimento delle concentrazioni medie di farmaco allo steady-state entro 24 ore. Dopo la dose di carico, le dosi di mantenimento seguendo le indicazioni dell’etichetta mantengono una concentrazione media relativamente costante del farmaco che produce una minore variabilità nell’inizio dell’azione e dell’efficacia.

I puledri di età compresa tra 4 e 6 settimane hanno una farmacocinetica simile a quella dei cavalli adulti443; tuttavia, la farmacocinetica differisce significativamente nei puledri neonatali. Nei neonati, firocoxib viene assorbito più rapidamente, con una concentrazione massima più elevata ma un’emivita più breve, con conseguente minore accumulo di farmaco.444 Lo steady-state viene raggiunto dopo circa 3 dosi. Nei neonati sani, non sono stati osservati effetti avversi clinicamente evidenti dopo 9 giorni di somministrazione orale di firocoxib a 0,1 mg / kg. I dati endovenosi nei neonati suggeriscono che la differenza nella farmacocinetica è dovuta ad un aumento della clearance. Anche a seguito di dosi multiple, i livelli di IC80 non sono stati raggiunti nei neonati alle dosi con etichetta di cavallo. Sono necessari ulteriori lavori per determinare l’IC80 necessario per i puledri e se l’uso di dosi più elevate o intervalli di dose più brevi sia sicuro ed efficace; tuttavia, la pratica clinica attuale consiste nell’utilizzare 0,2 mg/kg PO o IV q12-24hr.