Abstract

Obiettivo: Abbiamo mirato a indagare se l’aumento della viscosità del sangue intero (WBV) potrebbe essere un fattore importante per l’insorgenza della sclerosi valvolare aortica (AVS). Soggetti e metodi: Nello studio sono stati arruolati un totale di 209 pazienti. WBV è stato calcolato utilizzando l’ematocrito e la proteina plasmatica totale a bassa velocità di taglio (LSR) e ad alta velocità di taglio (HSR). L’AVS è stato definito come ispessimento irregolare della valvola e calcificazione (senza evidenza di ostruzione del deflusso) documentata da un picco di velocità transvalvolare < 2,5 m/s all’esame ecocardiografico. Il gruppo di pazienti era composto da 109 pazienti con AVS (77 femmine, 32 maschi) e 100 soggetti senza AVS (65 femmine, 35 maschi) sono stati assegnati al gruppo di controllo. Risultati: Nel gruppo AVS, i valori di WBV erano significativamente più alti per HSR (17,4 ± 0,5 vs. 17.1 ± 0.7 208 s–1, p < 0.001) e LSR (65.9 ± 12.5 vs. 59.7 ± 16.7 0.5 s-1, p = 0.002). Nell’analisi di regressione logistica multivariata, WBV a HSR e LSR erano predittori indipendenti di AVS (odds ratio, OR: 2.24, intervallo di confidenza al 95%, CI: 1.38–3.64, p = 0.001; OR: 1.026, 95% CI: 1.006–1.046, p = 0.01, rispettivamente). L’analisi della curva ROC (Receiver-Operating Characteristic) ha indicato che un valore di cutoff WBV di 65,4 a LSR aveva una sensibilità del 46,8% e una specificità del 60,0% (area sotto la curva ROC, AUC: 0,615, 95% CI: 0,535–0,696, p = 0.004), e un valore di cutoff WBV di 17,1 a HSR aveva una sensibilità del 61,5% e una specificità del 53% (AUC: 0,648, 95% CI: 0,571–0,725, p < 0,001) per la previsione di AVS. Conclusione: Questo studio ha dimostrato che WBV è stato associato in modo indipendente con AVS. WBV potrebbe essere un indicatore di infiammazione e rimodellamento dei vasi senza evidenza di ostruzione del deflusso.

© 2018 L’autore(i) Pubblicato da S. Karger AG, Basel

Significato dello studio

Introduzione

La sclerosi valvolare aortica (AVS) è una scoperta frequente all’ecocardiografia nella popolazione anziana . L’AVS è anche un fattore di rischio incrementale correlato all’aumento del tasso di mortalità da eventi cardiovascolari . La morfologia dell’aterosclerosi e dell’AVS sono simili e associate a fattori di rischio simili . Inoltre, è stato affermato che forze meccaniche come la pressione sanguigna, la tensione della membrana e lo stress da taglio fluido contribuiscono alla calcificazione della valvola aortica (AV) . Le lesioni si verificano frequentemente sul lato aortico dei foglietti, un’area di alto flusso turbolento e stress da trazione con stress da taglio oscillatorio . Il centro della cuspide della valvola ha la massima sollecitazione meccanica ed è più frequentemente coinvolto rispetto alle commissure.

La viscosità del sangue intero (WBV), un marker dello stress da taglio, può essere considerata un importante fattore di rischio cardiovascolare che contribuisce alla AVS. La misurazione del WBV può essere difficile a causa di metodi non standardizzati in laboratorio, mancanza di strumenti avanzati e dati di ricerca insufficienti . Alta WBV potrebbe interrompere l’integrità endoteliale ai fuochi di maggiore stress meccanico, come la superficie aortica dei volantini AV nella zona del seno coronarico dell’aorta. Pertanto, abbiamo cercato di indagare se l’aumento di WBV potesse essere un fattore importante per l’insorgenza di AVS oltre ai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare.

Soggetti e metodi

Popolazione di pazienti

Si tratta di uno studio clinico trasversale in cui sono stati arruolati 209 pazienti da agosto 2014 a novembre 2016. I pazienti sono stati divisi in 2 gruppi in base alla presenza o all’assenza di AVS all’esame ecocardiografico. Il gruppo di pazienti era composto da 109 pazienti con AVS (77 femmine, 32 maschi); 100 soggetti senza AVS (65 femmine, 35 maschi) comprendevano il gruppo di controllo. L’AVS è stato definito come ispessimento irregolare della valvola e calcificazione, senza evidenza di ostruzione del deflusso, come documentato da una velocità transvalvolare di picco < 2,5 m/s sulla base di uno studio precedente .

L’anamnesi è stata ottenuta dai pazienti e dai loro registri ospedalieri e l’esame fisico è stato eseguito su tutti i pazienti e sui controlli. I dati demografici, clinici e di laboratorio dei soggetti sono stati raccolti dalle cartelle cliniche. Criteri di esclusione erano prima della chirurgia di bypass coronarico o intervento coronarico percutaneo, frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50%, una storia di valvola cardiaca chirurgia, bicuspide AV, reumatiche, malattie cardiache, insufficienza renale acuta o cronica, malattia epatica cronica, malattia polmonare, infezioni acute e croniche o malattie infiammatorie, neoplasie, patologie ematologiche (tra cui anemia), o orali warfarin terapia. L’anemia è stata definita come una riduzione della percentuale di globuli rossi (ematocrito, Hct) o una riduzione della concentrazione di emoglobina in un campione di sangue venoso rispetto ai valori di riferimento.

L’ipertensione è stata definita come pressione sistolica di 140 mm Hg o più o pressione diastolica di 90 mm Hg o più, o assunzione di farmaci antipertensivi. Il diabete mellito è stato definito come l’uso di farmaci antidiabetici e una glicemia a digiuno > 126 mg/dL. Iperlipidemia è stato identificato in pazienti con colesterolo totale > 200 mg/dL, lipoproteine a bassa densità (LDL) > 130 mg/dL, trigliceridi > 150 mg/dL, e nei pazienti trattati con farmaci ipolipemizzanti. L’indice di massa corporea è stato definito come peso in chilogrammi diviso per il quadrato dell’altezza in metri. Lo studio è stato approvato dal Comitato etico istituzionale e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti.

Ecocardiografia transtoracica

Ogni paziente è stato sottoposto a un’ecocardiografia transtoracica completa utilizzando le raccomandazioni del Comitato Linee guida e standard della Società Americana di ecocardiografia . Gli ecocardiogrammi sono stati eseguiti utilizzando un Vivid S5 (General Electronic, Waukesha, WI, USA) con un trasduttore da 2,5 a 3,5 MHz, posizionato sullo spazio intercostale sinistro IIIrd–IVth lungo la linea parasternale, con i pazienti in posizione supina in posizione decubito laterale sinistra con la testa del letto mantenuta a 30°. Tutti gli esami sono stati eseguiti da un cardiologo esperto accecato alle informazioni cliniche del paziente.

AVS è stato definito come la presenza di ecogenicità irregolarmente aumentata e ispessimento dei foglietti, nessuna restrizione del movimento dei foglietti, con picco di velocità istantanea del getto transaortico< 2,5 m / s. I pazienti con scarsa ecogenicità sono stati esclusi dallo studio. L’AVS è stata definita come apertura sistolica limitata dei foglietti valvolari; sono stati esclusi dallo studio anche i pazienti con un gradiente di pressione transvalvolare medio di almeno 10 mm Hg e/o con picco di velocità istantanea del getto transaortico > 2,5 m/s. La calcificazione anulare mitrale (MAC) è stata definita ecocardiograficamente come una struttura ecodensa e irregolare a mensola che coinvolge l’anello della valvola mitrale con l’ombra acustica associata.

Analisi di laboratorio

Campioni di sangue sono stati prelevati attraverso venipuntura da tutti i soggetti dopo 12 ore di digiuno in provette standardizzate contenenti acido etilendiamminetetraacetico dipotassico (EDTA). Tutte le misurazioni ematologiche sono state eseguite utilizzando l’analizzatore XT-2000i (Sysmex Corporation of America, Long Grove, IL, USA). Le misurazioni biochimiche sono state effettuate utilizzando un analizzatore molecolare (Roche Diagnostics, Manheim, Germania).

Estrapolazione di WBV

Il calcolo di WBV è stato fatto con una formula da Hct e total plasma protein (TP) per lo stress da taglio della parete . WBV è stato calcolato sia per LSR (0,5 s–1) che per HSR (208 s–1) dalla concentrazione di proteine Hct e TP utilizzando una formula convalidata .

HSR: WBV (208 s–1) = (0,12 × Hct) + 0,17 (TP – 2,07).

LSR: WBV (0.5 s–1) = (1.89 × Hct) + 3.76 (TP – 78.42).

Analisi statistica

Il pacchetto statistico per le scienze sociali (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) per Windows è stato utilizzato per tutti i calcoli statistici. Le variabili categoriali sono state espresse come numeri e proporzioni mentre le variabili continue sono state espresse come media ± SD. Il test Shapiro-Wilk è stato utilizzato per valutare se la distribuzione delle variabili continue fosse normale. Le variabili continue sono state confrontate con il test Student t (confrontando le variabili normalmente distribuite) o il test Mann-Whitney U (confrontando le variabili non distribuite normalmente). Il test χ2 è stato utilizzato per confrontare gruppi di variabili categoriali. Le variabili con p < 0.10 nell’analisi univariata sono state identificate come potenziali marcatori di rischio e incluse nel modello di regressione logistica multivariata completa come covariate. La curva ROC (Receiver-Operating Characteristic) è stata utilizzata per dimostrare la sensibilità e la specificità di WBV a HSR e LSR e i loro valori di cutoff per predire AVS. Un valore di p < 0.05 è stato considerato significativo.

Risultati

L’età media dei partecipanti era di 65,5 ± 6,9 anni. Le caratteristiche basali, i valori di laboratorio e le misurazioni ecocardiografiche di entrambi i gruppi di studio sono presentati nella Tabella 1. Non ci sono state differenze significative tra i gruppi rispetto all’età media, al sesso, all’indice di massa corporea, al diabete mellito, all’ipertensione, all’iperlipidemia e al fumo. Nelle misurazioni ecocardiografiche, la velocità media del getto AV è stata di 1,97 ± 0,13 m/s nel gruppo di pazienti e di 1,33 ± 0,18 m/s nel gruppo di controllo (p < 0,001). La frazione media di eiezione ventricolare sinistra, la dimensione atriale sinistra e il diametro ascendente dell’aorta erano simili in entrambi i gruppi. La presenza di MAC era significativamente più elevata nel gruppo AVS rispetto al gruppo di controllo (28 vs. 14 ; p = 0,039).

Entrambi i gruppi erano simili per quanto riguarda i parametri di laboratorio, tranne per il più alta sensibilità proteina C-reattiva livelli (p = 0.044) nell’AVS gruppo. I livelli di colesterolo totale e LDL erano più alti nel gruppo AVS, ma le differenze non erano statisticamente significative (valori p: 0,079 e 0,084, rispettivamente). Nel gruppo AVS, i valori di WBV erano significativamente più alti per HSR rispetto al gruppo di controllo (17,4 ± 0,5 vs. 17,1 ± 0,7 208 s–1, p < 0,001) e LSR (65,9 ± 12,5 vs. 59,7 ± 16,7 0,5 s–1, p = 0,002).

Al fine di trovare predittori di AVS, 2 modelli di regressione logistica multivariata sono stati considerati separatamente da WBV a valori HSR e LSR, che contengono MAC, proteina C-reattiva ad alta sensibilità e colesterolo LDL (Tabelle 2, 3). I valori WBV a HSR e LSR erano predittori indipendenti di AVS (WBV a HSR: odds ratio, O: 2.24, intervallo di confidenza al 95%, CI: 1.38–3.64, p = 0,001; WBV a LSR: O: 1,026, IC al 95%: 1,006-1,046, p = 0,01; Tabelle 2, 3). L’analisi della curva ROC, un WBV valore di taglio di 65,4 a LSR ha una sensibilità di 46,8% e una specificità del 60.0% per la stima dell’AVS (area sotto la curva ROC, AUC: 0.615, 95% CI: 0.535–0.696, p = 0,004) e una WBV valore di taglio di 17,1 presso HSR aveva una sensibilità del 61,5% e specificità del 53% per la stima dell’AVS (AUC: 0.648, 95% CI: 0.571–0.725, p < 0.001) (Fig. 1).

Discussione

Il presente studio ha dimostrato che i valori di WBV erano più alti nel gruppo AVS rispetto ai controlli. Inoltre, i valori WBV a HSR e LSR sono stati associati indipendentemente con AVS. WBV è una misura della resistenza del sangue al flusso e contribuisce allo stress da taglio endoteliale . Questa proprietà biofisica lo rende un determinante critico dell’attrito contro le pareti dei vasi. Lo stress da taglio modula l’orientamento delle cellule endoteliali nella direzione del flusso e la “ondulazione” della superficie luminale della nave . Balachandran et al. ha riferito che l’esposizione dello stress da taglio pulsatile sulla superficie aortica provoca un aumento delle cellule mediatrici infiammatorie. Il flusso turbolento e la conseguente sollecitazione oscillatoria di taglio sulla superficie aortica dei volantini AV e nell’area del seno coronarico portano ad un aumento della permeabilità delle cellule endoteliali e alla trasformazione fenotipica proatherogenica, inclusa la calcificazione della matrice aumentata . Come un patomeccanismo comune di AVS e aterosclerosi, la sclerosi e la successiva calcificazione dei volantini AV è promossa dagli stessi fattori di rischio tradizionali che portano alla disfunzione endoteliale, così come i fattori emodinamici che comportano la formazione di flusso secondario, dove la parete del vaso è esposta allo stress di taglio oscillatorio . Come AVS, le lesioni aterosclerotiche coronarie si verificano più comunemente nei siti con il più alto stress di taglio oscillatorio, come le biforcazioni dei vasi coronarici .

Alcuni studi pubblicati hanno riportato che la WBV stimata dalla formula di de Simone è stata associata all’insorgenza di MAC e alla circolazione collaterale coronarica in pazienti con occlusione totale cronica, infarto miocardico con elevazione della ST e fenomeno del flusso lento coronarico . Inoltre, l’aumento dei livelli di Hct, come componente del WBV, influenza inversamente l’emodinamica cerebrale e provoca un aumento del rischio di deficit neurologici . La forte relazione tra ipertensione e WBV e i componenti di WBV è stata dimostrata anche nell’ipertensione primaria . La malattia coronarica e la malattia AV non possono generalmente coesistere e le associazioni sono complesse. Anche in assenza del processo aterosclerotico, i modelli alterati di flusso sanguigno possono essere veduti in pazienti con stenosi aortica severa . Le fluttuazioni nel WBV sono un indicatore dello stress da taglio della parete e il WBV migliorato è stato affermato per causare infiammazione e rimodellamento dei vasi .

In uno studio precedente, il tasso di AVS è risultato essere più alto nei pazienti che avevano infarto miocardico senza precedenti fattori di rischio coronarico, suggerendo che i processi aterosclerotici non rilevabili potrebbero essere stati più alti in questi pazienti del previsto . Pertanto, i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare come diabete, ipertensione, fumo e iperlipidemia sono insufficienti per spiegare l’insorgenza e lo sviluppo di AVS.

Un WBV più alto può essere un indicatore di AVS a causa dell’aumentata resistenza AV. Sebbene il WBV sia il componente principale della triade di Virchow, gli studi correlati sono limitati a causa dei vari materiali necessari per la sua valutazione. In questo studio, i nostri risultati hanno anche dimostrato che WBV può essere un fattore importante che contribuisce allo sviluppo di AVS.

Le limitazioni di questo studio includono il fatto che si tratta di uno studio caso-controllo con un numero relativamente piccolo di pazienti; tutti i dati erano basati su una singola misurazione e non sono state eseguite misurazioni dirette della viscosità del sangue con un viscosimetro.

Conclusioni

In questo studio, WBV a HSR e LSR sono stati associati indipendentemente con AVS. Il WBV potenziato potrebbe essere un indicatore di infiammazione e rimodellamento dei vasi senza evidenza di ostruzione del deflusso.

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