WHO / Information Note Nitrosamine impurities

UPDATE ON NITROSAMINE IMPURITIES

Background

Medicine Regulatory Authorities first became aware of the presence of the nitrosamine impurity, Nnitrosodimethylamine (NDMA), in products containing valsartan in July 2018. Valsartan è un bloccante del recettore dell’angiotensina II (ARB) e appartiene ad una famiglia di composti analoghi comunemente noti come sartani.

Ulteriori impurità nitrosaminiche sono state successivamente rilevate in altri medicinali appartenenti alla famiglia sartan, tra cui: N-nitrosodietilammina (NDEA), N-nitrosodiisopropilammina (NDIPA), N-nitrosoetilisopropilammina (NEIPA) e acido N-nitroso-N-metil-4-amminobutirrico (NMBA).

Più recentemente, sono state riportate impurità nitrosaminiche nei prodotti contenenti pioglitazone e ranitidina.1-3

Che cosa sono le nitrosammine?

Le nitrosammine, o più correttamente N-nitrosoammine, si riferiscono a qualsiasi molecola contenente il gruppo funzionale nitroso. Queste molecole sono preoccupanti perché le impurità di nitrosamina sono probabili agenti cancerogeni umani. Sebbene siano presenti anche in alcuni alimenti e nelle forniture di acqua potabile, la loro presenza nei medicinali è comunque considerata inaccettabile.

Perché sono presenti?

La formazione di nitrosammine è generalmente possibile solo quando le ammine secondarie o terziarie reagiscono conacido nitroso. L’acido nitroso stesso è instabile ma può essere formato in situ da nitriti (NO2) in condizioni di acido.

Nel caso dei composti sartan, la maggior parte contengono un anello tetrazolo e la formazione di questo anello tetrazoloemploys l’uso di nitrito di sodio. Per coincidenza i solventi impiegati erano ammine o contenevano tracce di ammine, e questo probabilmente permetteva l’NDMA e l’NDEA osservati. Le origini del contenuto di NDMA nei lotti di ranitidina attualmente rimangono poco chiare.

Tuttavia, durante le indagini in corso è stato anche concluso che la possibilità per il contenuto di impurità della nitrosammina era più ampia della semplice presenza concomitante di nitriti e ammine nella sintesi dell’ingrediente attivo farmaceutico (API).4

L’evidenza suggerisce che fonti di nitriti o ammine come contaminanti involontari di materiali di partenza, reagenti e solventi – come la dimetilammina nel comune solvente dimetil formammide (DMF) – possono anche fornire circostanze in cui si possono formare nitrosammine. Il riporto di nitriti o ammine da fasi successive può anche offrire opportunità di formazione. In particolare, la contaminazione da fonti esterne è stata identificata come fonte di contenuto di nitrosamina. In particolare, la contaminazione dall’uso di materiali riciclati e solventi che già contengono livelli di nitrosammine. Un esempio citato di ciò comporta l’uso di DMF riciclato, che viene spento con nitrito di sodio per distruggere l’azide residuo come parte del processo di recupero. Inoltre, il riciclaggio di materiali e solventi è spesso esternalizzato a terzi che potrebbero non attuare controlli adeguati in considerazione del contenuto dei materiali che stanno elaborando.I materiali e i solventi possono essere contaminati in modo incrociato con nitrosammine o con impurità che potrebbero reagire a valle per formare nitrosammine, se l’apparecchiatura non viene adeguatamente pulita tra i clienti.4b

È importante sottolineare che questi meccanismi aggiuntivi, in particolare la contaminazione incrociata, sono in varia misura non specifici del prodotto e possono influenzare prodotti che altrimenti non sarebbero a rischio di formazione di nitrosamina. Queste preoccupazioni più ampie hanno spinto l’Agenzia europea dei medicinali (EM)5 a richiedere che i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) di tutti i prodotti farmaceutici finiti (FPP) conducano una valutazione del rischio per determinare il rischio di contenuto di nitrosamina.

Tossicità

NDMA e NDEA appartengono alla cosiddetta “coorte di preoccupazione”, che è un gruppo di mutagenicarcinogeni altamente potenti che sono stati classificati dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro dell’OMS come cancerogeni umani. Nonostante la potenza di queste impurità, c’è ancora un rischio molto basso chele impurità di nitrosamina ai livelli trovati potrebbero causare il cancro negli esseri umani.

Per NDMA e NDEA sono disponibili solo dati limitati sulla tossicità specifica per le impurità. Sulla base di queste informazioni, la maggior parte dei principali regolatori ha adottato assunzioni accettabili per queste impurità specifiche, come indicato nella tabella 1.

A causa della loro somiglianza strutturale, NDIPA, NEIPA e NMBA sono considerati dai regolatori internazionaliper esibire un profilo tossicologico come NDMA e NDEA.

Per un’impurità di nitrosammina che non è inclusa nella Tabella 1, si raccomanda di utilizzare i principi descritti nella guida M7(R1)di ICH8 per determinare un’assunzione accettabile. Almeno un nitrosamineanalogue di valsartan si è rivelato negativo al test di Ames.4

l’Azione di Regolamentazione

Nell’Unione Europea (UE), a seguito di un Articolo 31 revisione di sartans a rischio di contenere nitrosamineimpurities (quelli che contengono un tetrazolico anello),9 produttori sono stati invitati a rivedere e apportare modifiche totheir processi di produzione per ridurre al minimo nitrosammine impurità, per quanto praticamente possibile. Un periodo di transizione di due anni è stato permesso di apportare queste modifiche. Durante questo periodo di transizione, ai prodotti vengono applicati limiti intermedi come indicato nella tabella 1. I lotti di prodotto che superano tali limiti per una singola impurità o i lotti contenenti sia NDMA che NDEA non sono ammessi nell’UE.

Sono in corso revisioni alla Farmacopea Europea delle monografie sulle sostanze stupefacenti per le sartanseries per includere test per le nitrosammine. Inoltre, la monografia generale per le API (Monografia generale2034) è in fase di revisione e comprenderà anche test appropriati.

A seguito di queste misure, più prodotti sartan sono stati temporaneamente richiamati dal mercato UE.Molti sono ora tornati al mercato; tuttavia, il consiglio dell’UE ai pazienti era di non interrompere i trattamenti a meno che non fosse stato loro consigliato dal farmacista o dal medico.

In modo simile, l’USFDA ha lavorato per identificare e richiamare farmaci con livelli superiori ai limiti interimaccettabili. L’USFDA pubblica un elenco di prodotti ARB e il loro stato rispetto a nitrosaminecontent.10 Come l’A, l’USFDA ha sottolineato che i rischi (come l’ictus) di interrompere bruscamente questi farmaci superano di gran lunga il basso rischio associato alla continuazione dei farmaci con queste impurità.

Più recentemente i livelli di impurità NDMA è stato rilevato in lotti di ranitidina e nizatidineproducts. I farmaci ranitidina sono ampiamente utilizzati per ridurre la produzione di acido gastrico nei pazienti concondizioni come bruciore di stomaco e ulcere gastriche. Sono disponibili over-the-counter e su prescrizione medica.Le reazioni delle agenzie di regolamentazione sono varie. Alcuni singoli regolatori nazionali europei, così come asSwissmedic e Health Canada, hanno adottato misure precauzionali per richiamare o sospendere la distribuzione di prodotti allranitidina fino a quando l’analisi dei lotti ha dimostrato che l’NDMA era al di sotto dei livelli accettabili. L’EMAis sta attualmente valutando i dati disponibili per valutare se i pazienti che utilizzano ranitidina sono a rischio da NDMA.11

Altre autorità, come l’USFDA, hanno richiesto il richiamo volontario dei prodotti solo se i risultati dei test indicano livelli di NDMA superiori ai livelli intermedi.12 L’USFDA ha stabilito che i livelli di NDMAobserved nella maggior parte dei prodotti ranitidina e nizatidina sono simili ai livelli previsti se si mangiavano cibi comuni come carni alla griglia o affumicate.

Molte aziende hanno avviato richiami volontari dei loro prodotti a base di ranitidina come misure preventive.

Come misura generale, l’EM ha richiesto che i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio di tutti gli FPP valutino la possibilità che le nitrosammine siano presenti in tutti i prodotti contenenti principi attivi sintetizzati chimicamente.5 Sebbene non si preveda che le nitrosammine si formino durante la fabbricazione della maggior parte dei medicinali, la possibilità di contaminazione incrociata o di introduzione involontaria di ammine e nitriti ha indotto le imprese ad intraprendere questo riesame precauzionale. Si prevede che queste revisioni siano ampie e considerino tutti gli aspetti del processo di produzione, compresa la produzione di FPP. L’EM ha richiesto che i MAH completino questa revisione entro 6 mesi.

Metodi di prova

I bassi livelli in cui si verificano le impurità di nitrosamina creano sfide per il test. Per assistere nel test dei campioni, l’USFDA ha pubblicato diversi metodi di prova che possono essere considerati quando si determina il contenuto di nitrosamina nell’API o nell’FPP.

https://www.USFDA.gov/media/124025/download
https://www.USFDA.gov/media/115965/download
https://www.USFDA.gov/media/130801/download
https://www.USFDA.gov/media/131868/download

La food and drug administration ha consiglia l’utilizzo di un LC-HRMS metodo di prova quando ranitidine a causa della lowertemperate condizioni del metodo più alti; in condizioni di temperatura di alcuni metodi di prova possono causare thesample per generare NDMA.13

allo stesso modo, l’Ufficiale di Controllo dei Medicinali Laboratori (Omcl) Rete del Consiglio d’Europa hasalso pubblicato diversi metodi che possono essere utilizzati durante il test per le nitrosammine ed è disponibile in questo un indirizzo web:

https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network

Consigli

Per sartan, ranitidine e altri prodotti, dove nitrosammine contenuto è stato identificato con certezza,Agenzie di regolamentazione dovrebbe essere prendendo le misure:

verificare i livelli di nitrosamina nei prodotti sui loro mercati, sia utilizzando laboratori di prova nazionali o auto-dichiarazioni dai fornitori stessi. Devono essere utilizzati metodi di prova appropriati.
richiedere che i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio di questi prodotti intraprendano valutazioni del rischio per identificare le cause della nitrosaminacontaminazione e porre limiti per garantire il controllo di tali impurità al di sotto di livelli accettabili.
richiedere ai MAH di apportare modifiche per garantire che i futuri livelli di nitrosammine siano sostanzialmente assenti.

Come misura provvisoria i valori della tabella 1 rappresentano le migliori informazioni disponibili per quanto riguarda l’assunzione giornaliera consentita. Per altre impurità di nitrosammina non elencate nella tabella 1, si raccomanda di utilizzare i principi delineati nella guida ICH’SM7(R1) 8 per determinare un’assunzione accettabile.

A seguito di indagini sulla presenza di nitrosammine, è evidente che una considerazione completa della potenziale contaminazione da nitrosammine in un FPP deve essere più ampia rispetto al fatto che fonti di ammine e nitriti siano contemporaneamente utilizzate nella preparazione dell’API. I fabbricanti di tutti gli FPP dovrebbero valutare i loro prodotti per qualsiasi circostanza che possa inavvertitamente portare al contenuto di nitrosammina e adottare misure atte a mitigare tali rischi. La richiesta dell’UE ai fabbricanti5 fornisce una descrizione dettagliata dei fattori che dovrebbero essere presi in considerazione.

Nei casi in cui il livello di una singola impurità di nitrosammine è osservato al di sotto dei limiti provvisori accettabili,tali prodotti sono generalmente considerati sicuri e possono rimanere sul mercato.

Nei casi in cui i livelli di nitrosammine superino i limiti accettabili o si osservi più di una nitrosammina, tali prodotti non dovrebbero in generale essere ammessi sul mercato. Tuttavia,quando si considera questa azione, ogni autorità nazionale deve anche bilanciare l’impatto sul paziente se il prodotto non è più disponibile.Ciò comporta la determinazione della disponibilità di marchi o trattamenti alternativi sul proprio mercato e l’impatto clinico dell’interruzione o del passaggio a un trattamento diverso.

In tutti i casi fino ad oggi, si consiglia ai pazienti di non interrompere il trattamento se non su consiglio di un operatore sanitario.

L’OMS continuerà a monitorare il problema della contaminazione da nitrosamina e fornirà aggiornamenti come richiesto.Si dovrebbe prestare attenzione anche ai siti web dell’USFDA e dell’A, dove saranno pubblicate nuove informazioni risultanti dalle indagini in corso.

1 – https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities- medicines_it.pdf
2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines.
8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine

WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/