Abstract

Scopo dello studio. Valutare lo stato della funzione tiroidea e dei disturbi tiroidei in particolare l’ipotiroidismo subclinico (SCH) in soggetti con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) e l’impatto della SCH su vari parametri clinici e biochimici e il rischio cardiovascolare nella PCOS. Metodo. Centinaia di donne con diagnosi di PCOS secondo i criteri di Rotterdam e 100 controlli normali sono stati reclutati e sono stati sottoposti a un’elaborata valutazione antropometrica, clinica e biochimica. Risultato. Risultati notevoli hanno incluso una frequenza significativamente più elevata di soggetti con ipotiroidismo subclinico (), tiroidite autoimmune () e gozzo () nei soggetti con sindrome dell’ovaio policistico rispetto ai soggetti di controllo. Ulteriori soggetti SCH PCOS sono stati trovati per ospitare significativamente più alto HOMA-IR () e la frequenza di soggetti con dislipidemia () rispetto a entrambi i soggetti di controllo eutiroideo PCOS e eutiroideo. Sebbene la frequenza dei soggetti con fattori di rischio cardiovascolare fosse più alta nel gruppo SCH PCOS rispetto al gruppo eutiroideo PCOS, non è riuscito a raggiungere la significatività statistica. Conclusione. Abbiamo concluso che la PCOS è associata ad alta incidenza di SCH e AIT rispetto alla popolazione normale e SCH pone un aumento del rischio di disturbi cardiovascolari nella PCOS.

1. Introduzione

La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è caratterizzata da varie irregolarità mestruali e ormonali che culminano in anovulazione, infertilità e iperandrogenismo . La resistenza all’insulina (IR) e l’iperandrogenismo sono tra le irregolarità endocrine più comuni riscontrate nella PCOS. Più della metà dei soggetti con PCOS sono associati a IR, iperglicemia, aumento di peso e infine sindrome metabolica (MBS) . Un quadro simile è condiviso anche da ipotiroidismo a causa di iperglicemia associata, livelli elevati di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e dislipidemia . In particolare, sono stati riportati cambiamenti cistici con aumento della massa ovarica anche nell’ipotiroidismo. Due fatti rendono l’immagine più interessante, in primo luogo che entrambi hanno eziopatologia diversa e in secondo luogo che i disturbi della tiroide sono più comuni nei soggetti PCOS . Ipotiroidismo in virtù della tireotropina sollevato rilasciando ormone (TRH) provoca alterato ormone follicolo stimolante (FSH)/ormone luteinizzante (LH) rapporto e livelli di deidroepiandrosterone sollevato (DHEA-S). Inoltre, l’eccesso di ormone stimolante la tiroide (TSH) provoca la stimolazione del recettore FSH. La coesistenza di ipotiroidismo e PCOS è stata correlata a complessi cambiamenti fisiopatologici causati dall’obesità e dall’IR osservati nella PCOS, anche se non in modo conclusivo . Su questo sfondo lo scopo del nostro studio era quello di valutare uno stato della funzione tiroidea e disturbi della tiroide in particolare ipotiroidismo subclinico in soggetti con sindrome dell’ovaio policistico. Abbiamo anche cercato di valutare l’impatto dell’ipotiroidismo subclinico su vari parametri clinici e biochimici, compresi quelli che indicano la resistenza all’insulina e il rischio cardiovascolare nella PCOS.

2. Materiali e metodi

Il presente studio era uno studio case-control basato sull’ospedale, in cui i casi erano pazienti che frequentavano cliniche ambulatoriali di ostetricia e ginecologia e clinica per l’infertilità dell’ospedale Yantai Yuhuangding nella fascia di età 13-45 anni, con denunce di irsutismo e/o oligomenorrea o infertilità e diagnosticati come PCOS. Lo studio è stato spiegato a tutti questi soggetti in dettaglio e i primi soggetti 100 che hanno fornito il consenso per entrare nello studio sono stati inclusi nello studio. In caso di soggetti minori, il consenso è stato ottenuto dai genitori / tutore. Cento soggetti sani di età e sesso abbinati tra i parenti dei pazienti o del personale ospedaliero sono stati inclusi come controllo dopo il consenso scritto informato. Lo studio è stato approvato dal comitato etico istituzionale ed è stato eseguito in conformità con la ” Dichiarazione di Helsinki.”

PCOS è stato definito utilizzando criteri di Rotterdam che includevano 2 dei seguenti 3 per essere presenti: (1) mestruazioni anomale inclusa amenorrea (assenza di cicli mestruali negli ultimi 6 mesi) o oligomenorrea (cicli > 35 giorni); (2) iperandrogenismo, clinici (irsutismo definito da Ferriman e Gallwey punteggio > 7 dal medico e/o l’acne e/o alopecia (androgenetica) del modello ) o biochimica (testosterone > 2.0 nmol/L); (3) la presenza di ovaie policistiche (follicoli 2-9 mm di diametro ≥12 in numero o all’ovaio volume ≥ 10 cm3) su transaddominale pelvica ecografia (USG), dopo l’esclusione di altre diagnosi differenziali, come iperplasia surrenale congenita (CAH), tumori virilizzanti, sindrome di Cushing, e prolattinomi . Il test 17-idrossiprogesterone stimolato dalla adrenocorticotropina e il test di soppressione del desametasone e / o l’escrezione urinaria di cortisolo di 24 ore, se si sospetta clinicamente l’ipercortisolismo, sono stati utilizzati per escludere altre eziologie per l’iperandrogenismo. Sono stati esclusi soggetti con storia nota di disfunzioni endocrine come la sindrome di Cushing, iperprolattinemia e neoplasia gonadica o surrenale. come controlli sono state selezionate 100 femmine sane con età corrispondente senza storia di PCOS e anomalie tiroidee note.

È stata chiarita una storia dettagliata e tutti i partecipanti sono stati sottoposti a un elaborato esame antropometrico e clinico. Sono stati ottenuti 5 mL di sangue venoso ed è stato utilizzato per la stima del glucosio plasmatico a digiuno, del profilo lipidico e dell’analisi ormonale. Il campione di sangue è stato prelevato il giorno 2 o 3 del ciclo mestruale (nelle donne con cicli mestruali regolari) o il giorno 2 o 3 del sanguinamento da sospensione indotto (nelle donne amenorroiche). Il sanguinamento da sospensione è stato indotto in donne amenorroiche con progestinico orale (medrossiprogesterone acetato, compresse da 5 mg) due volte al giorno per 5 giorni. Pregnancy was excluded by a negative serum pregnancy test in all subjects. Hormonal analysis included serum free triiodothyronine (T3), free tetraiodothyronine (T4), TSH, anti-thyroperoxidase antibody (anti-TPO ab), LH, FSH, prolactin, insulin, free testosterone, progesterone, estradiol, and SHBG-S using Cobas e-411 analyzer (Roche Diagnostics Ltd., Mannheim, Germany) by electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) method as per manufacturer’s protocol (intra-assay and interassay CV <5.0%). Il profilo lipidico e il glucosio plasmatico sono stati stimati sull’analizzatore chimico clinico Cobas c-311 (Roche Diagnostics Ltd., Mannheim, Germania) con metodi standard secondo il protocollo del produttore.

La dislipidemia è stata considerata quando sono stati rilevati livelli di colesterolo LDL>130 mg/dL o trigliceridi (TG)>150 mg/dL o HDL<40 mg / dL. I soggetti sono stati considerati ipertesi se la pressione arteriosa sistolica è risultata >140 mmHg o la pressione arteriosa diastolica è risultata >90 mmHg.

La tiroide USG è stata eseguita, utilizzando un trasduttore da 7,5 MHz con ecografia duplex, utilizzando Quadroline 505 (General Electric, Francoforte, Germania). Se l’ecogenicità della tiroide è risultata uguale o inferiore al tessuto circostante, è stata etichettata come ipoecogena. La seguente formula è stata utilizzata per calcolare HOMA-IR: insulina a digiuno (µU/L) × glucosio a digiuno (mg/dL)/405.

La tiroidite autoimmune (AIT) è stata diagnosticata in base alla presenza di anti-TPO ab insieme alla tiroide ipoecogena all’esame radiologico ecografia (USG). L’ipotiroidismo subclinico (SCH) è stato diagnosticato quando i livelli di TSH erano >4,25 mUI/mL e i livelli di T3 e T4 sono stati trovati entro l’intervallo normale. L’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo sono stati diagnosticati sulla base delle raccomandazioni dell’American Thyroid Association.

Analisi statistica. I dati sono stati espressi come media ± DS e percentuale. L’analisi di Kolmogorov-Smirnov è stata fatta per valutare la linearità dei dati. Il t-test dello studente è stato utilizzato per accedere alla significatività statistica tra due gruppi. Per valutare il significato della differenza tra più di due gruppi, ANOVA seguita da analisi post hoc utilizzando HSD di Tukey è stato utilizzato quando i parametri sono stati trovati per essere normalmente distribuiti e per i parametri con distribuzione non normale Kruskal-Wallis test seguito da analisi post hoc con test di Bonferroni è stato utilizzato. L’analisi del chi-quadrato e il test esatto di Fischer sono stati utilizzati per studiare la distribuzione della frequenza in diverse categorie. valore< 0.05 è stato considerato statisticamente significativo. SPSS versione 12 e Microsoft Excel (2007) sono stati utilizzati per eseguire calcoli statistici. La dimensione del campione per lo studio ha superato in modo soddisfacente la dimensione del campione calcolata con una potenza prevista dello studio del 90% e un errore di tipo 1 del 5%.

3. Risultati

Nello studio in corso sono stati valutati un totale di 100 soggetti con diagnosi di PCOS e 100 controlli. La tabella 1 indica le caratteristiche dei gruppi di studio. PCOS e gruppi di controllo sono stati abbinati per età e BMI. La frequenza di irsutismo e il punteggio di Ferriman e Gallwey sono risultati significativamente più alti nei soggetti con PCOS rispetto ai controlli (). Come previsto, è stato riscontrato che i soggetti PCOS avevano LH (), LH/FSH razione () e HOMA-IR () significativamente più elevati rispetto ai controlli. Sulla valutazione del profilo tiroideo sono stati trovati livelli significativamente più alti di TSH () e anti-TPO ab () e livelli significativamente più bassi di T3 () rispetto ai controlli nei soggetti con PCOS. Sebbene i livelli di T4 siano risultati leggermente inferiori nei PCOS ( ng/dL) rispetto ai controlli (ng / dL), la differenza non è riuscita a raggiungere la significatività statistica (=NS). Inoltre, la frequenza della tiroide ipoecogena su USG è stata trovata per essere più tra i soggetti PCOS (34%) rispetto ai controlli (7%) (). I parametri lipidici (colesterolo totale, TG e LDL) e IR sono risultati significativamente più alti, mentre l’HDL è risultato significativamente più basso nei soggetti con PCOS rispetto ai soggetti di controllo.

Inoltre, è stato osservato che la frequenza dei disturbi tiroidei era significativamente più alta tra i soggetti con PCOS. Mentre il gruppo PCOS ospitava il 3% di ipotiroidismo palese, il 25% di tiroidite autoimmune (AIT), il 27% di soggetti con ipotiroidismo subclinico (SCH) e il 25% di soggetti con gozzo, il gruppo di controllo è risultato avere solo il 2% di AIT (), l ‘ 8% di SCH () e il 2% di gozzo (). Mentre il 68% dei soggetti PCOS era eutiroideo, il 91% tra i soggetti di controllo era eutiroideo () (Tabella 2).

Clinical and biochemical parameters were also compared amongst euthyroid PCOS (), SCH PCOS (), and euthyroid controls () (Table 3). L’età media dei soggetti con ipotiroidismo subclinico è risultata significativamente più elevata rispetto ai soggetti con PCOS eutiroideo (). Nessuna differenza significativa è stata notata nel BMI, LH, FSH, rapporto LH/FSH, T3 libero, T4 libero, estrogeno e progesterone ma, in particolare, molti parametri clinici (BMI, ipertensione, irsutismo e punteggio Ferriman e Gallwey) e biochimici (TSH, testosterone libero, progesterone, HOMA-IR e profilo lipidico) erano significativamente diversi tra tre gruppi. Amongst other notable findings anti-TPO ab, HOMA-IR, and lipid profile (total cholesterol, LDL, and TG) were significantly higher in SCH PCOS compared to euthyroid PCOS subjects.

Per valutare l’impatto dell’ipotiroidismo nella PCOS sul rischio cardiovascolare abbiamo studiato la distribuzione dei fattori di rischio cardiovascolare nei gruppi di controllo SCH PCOS, euthyroid PCOS e euthyroid (Tabella 4). Abbiamo scoperto che mentre la frequenza di tutti i fattori di rischio era significativamente diversa tra tre gruppi ( per l’ipertensione, per l’HOMA-IR e per la dislipidemia), l’HOMA-IR e la dislipidemia erano risultati significativamente più alti nella SCH PCOS rispetto all’ipotiroidismo subclinico.

4. Discussione

Abbiamo esaminato 100 PCOS e 100 soggetti di controllo per vari parametri clinici, biochimici e radiologici (Tabella 1) e abbiamo riscontrato una frequenza significativamente più elevata di disturbi correlati alla tiroide nei soggetti con PCOS rispetto ai soggetti di controllo. L’ipotiroidismo è stata la disfunzione tiroidea più comune con una frequenza di SCH del 27% e quella dell’ipotiroidismo palese del 3%. Alcuni studi hanno precedentemente analizzato SCH in soggetti PCOS. In uno studio condotto da Enzevaei et al. in Iran, hanno osservato il 25,5% dei soggetti che hanno SCH , mentre, in uno studio condotto da Sinha et al. nella popolazione indiana, il 22,5% dei soggetti con PCOS è stato rilevato con ipotiroidismo subclinico . I rapporti del passato remoto hanno anche indicato livelli elevati di TSH, sia basali che indotti da TRH .

La frequenza significativamente più alta () di AIT nei soggetti PCOS (25%) rispetto ai controlli (2%) riportati nel nostro studio è in accordo con la letteratura precedente. La frequenza di AIT è stata trovata per essere 20,6% (AIT palese) e 26,9% (anticorpo specifico della tiroide positivo) in uno dei primi studi multicentrici prospettici sulla funzione tiroidea in PCOS condotti da Janssen et al. nella popolazione tedesca . Kachuei et al. hanno anche trovato significativamente più alta () prevalenza di anticorpi anti-tireoglobulina (anti-Tg ab) nei soggetti PCOS rispetto ai normali controlli nella popolazione iraniana . Ma in uno studio che include anticorpi specifici non organici in soggetti PCOS di Petrikova et al. la prevalenza di ab anti-TPO ma non di AIT è risultata significativamente più elevata nei soggetti con PCOS rispetto ai controlli . Probabile meccanismo di ipotiroidismo subclinico in PCOS è stato suggerito di corso attraverso l’obesità associata e alto BMI. La condizione proinfiammatoria associata e l’IR, attraverso un meccanismo ancora indefinito, possono portare a una diminuzione dell’attività della deiodinasi-2, portando così a livelli di T3 relativamente bassi e livelli di TSH più elevati . È stato anche proposto un meccanismo alternativo che indica l’obesità che porta ad un aumento dei livelli di leptina che stimolano l’ipotalamo causando un aumento della secrezione di TRH . Uno qualsiasi di questi o entrambi questi percorsi che funzionano simultaneamente può essere una spiegazione all’alta incidenza di SCH in PCOS. L’alta incidenza di AIT può probabilmente essere attribuita all’alto estrogeno ed al progesterone basso presenti in PCOS, similmente come incontrato in menopausa . L’alto estrogeno conduce alle cellule aumentate di espressione TH-1 dell’interferon-interferone ed all’espressione aumentata di IL-6, che è un mediatore potente di autoimmunità, in cellula T. Questi mediatori infiammatori sono ulteriormente proposti per indurre l’espressione di molte molecole funzionali FAS nei follicoli tiroidei. Seguito ulteriormente dalla distruzione della tiroide tramite apoptosi, sia da ligando FAS delle cellule tiroidee (Fasl) o da cellule TH-1 armate di Fasl e proliferazione delle cellule T.

È stato anche valutato l’impatto della SCH sulle caratteristiche cliniche e biochimiche della popolazione in studio (Tabella 3). Uno dei risultati notevoli era che sebbene il gruppo di PCOS di SCH ed il gruppo di PCOS euthyroid fossero abbinati per BMI, HOMA-IR è stato trovato per essere significativamente più alto nel gruppo di PCOS di SCH. Inoltre, l’HOMA-IR nei PCOS eutiroidei era significativamente più alto rispetto ai controlli eutiroidei. Enzevaei et al. hanno riportato risultati contraddittori con i nostri affermando che SCH in PCOS non ha un impatto significativo su IR (), ma hanno considerato HOMA-IR >3.2 da tagliare per resistenza all’insulina . Inoltre, Ganie et al. in uno studio sulla popolazione indiana non è stata riportata alcuna differenza significativa nella IR tra SCH e soggetti eutiroidei con PCOS . Celik et al. nel loro studio ha riferito che in Turchia la popolazione ipotiroidea e il gruppo eutiroideo in PCOS non erano significativamente diversi in termini di IR dopo aver rimosso l’impatto confondente del BMI . È interessante notare che tutti questi studi hanno riportato una maggiore HOMA-IR nei soggetti SCH PCOS rispetto a euthyroid PCOS e anche cut-off per IR variava tra questi studi. Ma Mueller et al. nel loro studio ha riportato l’associazione tra livelli di TSH elevati e IR indipendente dal BMI . Anche in alcuni studi, HOMA-IR è stato trovato per essere aumentato nel gruppo SCH in soggetti senza PCOS . Inoltre, Abd El-Hafez et al. ha riportato una correlazione significativa tra i livelli di TSH e la resistenza all’insulina nei soggetti con PCOS .

L’aumento della resistenza all’insulina nel setting di SCH è stato attribuito in precedenza alla compromissione della traslocazione dei recettori dell’insulina GLUT-4 presenti nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo .

Abbiamo anche trovato profili lipidici significativamente alterati e maggiore frequenza di dislipidemia nel gruppo SCH PCOS rispetto al gruppo euthyroid PCOS. Il profilo lipidico alterato è stato notato rampantly tra i soggetti PCOS e dovrebbe essere dovuto a IR . Altri fattori ambientali e genetici dovrebbero anche svolgere un ruolo importante nella gravità sia dell’IR che della dislipidemia . Uno di questi potrebbe essere associato ipotiroidismo subclinico a causa di meccanismi già discussi. Il quadro generale dà infine luogo a MBS in alcuni soggetti che è di per sé un altro fattore di rischio per disturbi cardiovascolari . Nel nostro studio abbiamo rilevato una maggiore frequenza significativa di fattori di rischio cardiovascolare nei soggetti PCOS rispetto ai controlli. La frequenza di questi fattori di rischio è risultata significativamente più elevata nel gruppo SCH PCOS rispetto al gruppo eutiroideo PCOS; anche entrambi i gruppi PCOS hanno mostrato una frequenza significativamente più elevata di entrambi i fattori di rischio rispetto ai controlli eutiroidei (Tabella 4). In studi simili Tuzcu et al. e Al Sayed et al. hanno riportato livelli significativamente più elevati di colesterolo totale e LDL nei soggetti SCH rispetto ai controlli, ma la popolazione non è stata limitata ai soggetti PCOS . Contraddittorio con i nostri risultati, Enzevaei et al. non ha trovato alcuna differenza significativa nei profili lipidici nel gruppo SCH e euthyroid PCOS . Laway et al. too non è riuscito a ottenere alcuna differenza significativa nel profilo lipidico nei soggetti SCH e euthyroid PCOS; entrambi non hanno confrontato la frequenza dei fattori di rischio, né è stata inclusa la popolazione di controllo eutiroideo nel confronto.

Le notevoli differenze nei risultati riguardanti il profilo IR e lipidico nel nostro studio di vari autori precedenti possono anche essere attribuite a diverse popolazioni incluse nello studio.

Va notato che, a differenza della maggior parte degli studi precedenti in passato che hanno incluso controlli da soggetti che visitano l’ospedale per condizioni diverse dalla PCOS, abbiamo specificamente incluso normali controlli sani che rappresentano meglio la popolazione. Inoltre, i risultati degli studi dovrebbero essere interpretati tenendo presente che abbiamo eseguito solo anti-TPO ab e non anti-Tg ab, ma abbiamo anche usato la tiroide USG come indagine aggiuntiva per supportare la nostra diagnosi di AIT. I risultati dovrebbero anche essere interpretati considerando il fatto che un numero relativamente inferiore di soggetti è rimasto nel gruppo PCOS SCH e ulteriori studi con dimensioni del campione più elevate sono giustificati.

5. Conclusione

Sulla base dei risultati del nostro studio, concludiamo che la PCOS è associata ad un’alta incidenza di disturbi della tiroide rispetto alla popolazione normale in particolare SCH e AIT. I fattori di rischio cardiovascolare, vale a dire ipertensione, dislipidemia e IR, sono significativamente più alti nei soggetti PCOS rispetto ai normali soggetti di controllo. Questi fattori di rischio che escludono l’ipertensione sono stati inoltre trovati significativamente più alti nei soggetti PCOS con SCH rispetto ai soggetti PCOS eutiroidei. Inoltre è stato anche notato che lo stato SCH del soggetto PCOS non causa cambiamenti significativi in altri parametri biochimici con notevole eccezione del profilo lipidico.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.

Contributo degli autori

Entrambi gli autori, Qun Yu e Jin-Bei Wang, hanno contribuito al lavoro allo stesso modo.