FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Il meccanismo preciso di cui levetiracetam esercita il suo effetto antiepilettico è sconosciuto. L’attività antiepilettica di levetiracetam è stata valutata in un certo numero di modelli animali di crisi epilettiche. Levetiracetam non ha inibito le crisi singole indotte dalla massima stimolazione con corrente elettrica o diversi chemoconvulsivanti e ha mostrato solo un’attività minima nella stimolazione submassimale e nei test di soglia. La protezione è stata osservata, tuttavia, contro attività secondarilygeneralized da attacchi focali indotti da pilocarpine e kainicacid, due chemoconvulsants che inducono sequestri che imitano alcune caratteristiche di crisi parziali complesse umane con generalizzazione secondaria. Levetiracetam ha anche mostrato proprietà inibitorie nel modello di accensione nei ratti, un altro modello di crisi parziali complesse umane, sia durante lo sviluppo di accensione che nello stato completamente acceso. Il valore predittivo di questi modelli animali peri tipi specifici di epilessia umana sono incerti.

Le registrazioni in vitro e in vivo dell’attività epilettiforme dall’ippocampo hanno dimostrato che levetiracetam inibisce il burst firing senza influire sull’eccitabilità neuronale normale, suggerendo che levetiracetam può selettivamenteprevenire l’ipersincronizzazione del burst firing epilettiforme e la propagazione dell’attività convulsiva.

Levetiracetam a concentrazioni fino a 10 µM non ha dimostrato affinità di legame per una varietà di recettori noti, come quelli associati a benzodiazepine, GABA(acido gamma-aminobutirrico), glicina, NMDA (N-metil-D-aspartato), siti di ricaptazione e sistemi di secondo messaggero. Inoltre, gli studi in vitro non sono riusciti a trovare un effetto di levetiracetam sulle correnti neuronali di sodio voltaggio-dipendenti o di calcio di tipo T e levetiracetam non sembra facilitare direttamente la neurotrasmissione abaergica. Tuttavia, studi in vitro hanno dimostrato chelevetiracetam si oppone all’attività dei modulatori negativi delle correnti GABA – eglicina e inibisce parzialmente le correnti di calcio di tipo N nelle cellule euronali.

Per levetiracetam è stato descritto un sito di legame saturabile e stereoselettiveneuronale nel tessuto cerebrale di ratto.I dati sperimentali indicano che questo sito di legame è la proteina sinaptica della vescicola SV2A, ritenuta coinvolta nella regolazione dell’esocitosi della vescicola.Sebbene il significato molecolare del legame di levetiracetam con la proteina sinaptica SV2A non sia compreso, levetiracetam e analoghi correlati hanno mostrato un ordine di affinità per SV2A correlato con la potenza della loro attività antiseizure nei topi audiogenici inclini alle convulsioni. Queste rilevazionisuggeriscono che l’interazione di levetiracetam con la proteina SV2A possa contribuire al meccanismo d’azione antiepilettico del farmaco.

Farmacodinamica

Effetti sull’intervallo QTc

Si prevede che gli effetti di KEPPRA XR sul prolungamento del QTc siano gli stessi di quelli di KEPPRA a rilascio immediato. L’effetto del rilascio immediato di KEPPRA sul prolungamento del QTc è stato valutato in uno studio incrociato randomizzato, in doppio cieco,controllato positivo (moxifloxacina 400 mg) e controllato verso placebo di KEPPRA (1000 mg o 5000 mg) in 52 soggetti sani. Il limite superiore dell ‘ intervallo di confidenza del 90% per il più grande QTc corretto per il placebo e corretto al basale era inferiore a 10 millisecondi. Pertanto, in questo studio non vi è stata alcuna prova di un significativo prolungamento del QTc.

Farmacocinetica

Panoramica

La biodisponibilità delle compresse di KEPPRA XR è simile a quelladelle compresse di KEPPRA a rilascio immediato. La farmacocinetica (AUC e Cmax)è risultata proporzionale alla dose dopo somministrazione singola di 1000 mg,2000 mg e 3000 mg di levetiracetam a rilascio prolungato. L’emivita plasmatica di levetiracetam a rilascio prolungato è di circa 7 ore.

Levetiracetam è quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale. La farmacocinetica di levetiracetam è lineare etempo-invariante, con bassa variabilità intra-e inter-soggetto. Levetiracetam non è legato significativamente alle proteine (< 10% legato) e il suo volume di distribuzioneè vicino al volume di acqua intracellulare ed extracellulare. Sessantaseipercentuale (66%) della dose viene escreta per via renale immodificata. La via metabolica principale di levetiracetam (24% della dose) è un’idrolisi enzimatica del gruppo acetamide. Non è dipendente dal citocromo P450 del fegato. I metaboliti non hanno attività farmacologica nota e sono escreti per via renale. Plasmahalf-life di levetiracetam attraverso gli studi è di circa 6-8 ore. L’emivita è aumentata negli anziani (principalmente a causa di compromissione della chiarezza renale) e nei soggetti con compromissione renale.

Assorbimento e distribuzione

levetiracetam a rilascio prolungato le concentrazioni plasmatiche di picco si verificano in circa 4 ore. Il tempo per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche è di circa 3 ore più lungo con levetiracetam a rilascio prolungato rispetto alle compresse a rilascio immediato.

La somministrazione singola di due compresse di levetiracetam a rilascio prolungato da 500 mg una volta al giorno ha prodotto concentrazioni plasmatiche massime comparabili e area sotto la concentrazione plasmatica rispetto al tempo, così come l’amministrazione di una compressa a rilascio immediato da 500 mg due volte al giorno in condizioni di digiuno. Dopo somministrazione di compresse di levetiracetam a rilascio prolungato a dosi multiple,il grado di esposizione (AUC0-24) è stato simile al grado di esposizione dopo somministrazione di compresse a rilascio immediato con multipledosio. La cmax e la Cmin sono risultate inferiori del 17% e del 26% dopo somministrazione di compresse a rilascio prolungato a dosi multiple di levetiracetam in confronto all’assunzione di compresse a rilascio immediato a dosi multiple. L’assunzione di una colazione ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico prima della somministrazione di levetiracetamtablets a rilascio prolungato ha determinato una concentrazione di picco più elevata e un tempo mediano più lungo topeak. Il tempo mediano al picco (Tmax) è stato di 2 ore in più nello stato fed.

Due compresse di levetiracetam a rilascio prolungato da 750 mg erano equivalenti ad una singola somministrazione di tre compresse di levetiracetam a rilascio esteso da 500 mg.

Metabolismo

Levetiracetam non è ampiamente metabolizzato nell ‘ uomo.La via metabolica principale è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetamide, che produce il metabolita dell’acido carbossilico, ucb L057 (24% della dose) e non dipende da nessun isoenzimo del citocromo P450 epatico. Il principale metabolita èinattivo nei modelli di sequestro animale. Due metaboliti minori sono stati identificati come ilprodotto dell’idrossilazione dell’anello 2-osso-pirrolidina (2% della dose) e dell’apertura dell’anello 2-osso-pirrolidina in posizione 5 (1% della dose). Non c’è interconversione antiomerica di levetiracetam o del suo principale metabolita.

Eliminazione

L ‘ emivita plasmatica di Levetiracetam negli adulti è di 7 ± 1 ora e non è influenzata né dalla dose né dalla somministrazione ripetuta. Levetiracetamis eliminato dalla circolazione sistemica da escrezione renale come immuteddrug che rappresenta 66% della dose amministrata. La clearance corporea totale è di 0,96 ml/min/kg e la clearance renale è di 0,6 mL/min / kg. Il meccanismo dieccrezione è la filtrazione glomerulare con successivo parziale riassorbimento tubulare. Il metabolita ucb L057 viene escreto mediante filtrazione glomerulare esecrezione tubulare attiva con una clearance renale di 4 mL/min / kg. La levetiracetameliminazione è correlata alla clearance della creatinina. La clearance di Levetiracetam è ridotta in pazienti con compromissione della funzionalità renale .

Popolazioni specifiche

Anziani

Non vi sono dati farmacocinetici sufficienti per affrontare in modo specifico l’uso di levetiracetam a rilascio esteso nella popolazione anziana.

La farmacocinetica di levetiracetam a rilascio immediato è stata valutata in 16 soggetti anziani (età 61-88 anni) con clearance della creatininae variabile da 30 a 74 ml / min. Dopo somministrazione orale di dosaggio due volte al giorno per 10 giorni, la clearance corporea totale è diminuita del 38% e l’emivita è stata di 2,5 ore in più negli anziani rispetto agli adulti sani. Ciò è più probabilea causa della diminuzione della funzionalità renale in questi soggetti.

Pazienti pediatrici

Uno studio in aperto, multicentrico, a gruppo parallelo, a due bracciè stato condotto per valutare la farmacocinetica di KEPPRA XR nei pazienti pediatrici (da 13 a 16 anni) e negli adulti (da 18 a 55 anni) con epilessia.Le compresse orali di KEPPRA XR (da 1000 mg a 3000 mg) sono state somministrate una volta al giorno con un minimo di 4 giorni e un massimo di 7 giorni di trattamento a 12 pazienti pediatricie 13 adulti nello studio. I parametri di esposizione allo steady-state normalizzati dalla dose, Cmax e AUC, erano comparabili tra pazienti pediatrici e adulti.

Gravidanza

I livelli di KEPPRA XR possono diminuire durante la gravidanza.

Sesso

La cmax di levetiracetam a rilascio prolungato era del 21-30% più alta e la AUC era dell ‘ 8-18% più alta nelle donne (N=12) rispetto agli uomini (N=12). Tuttavia, le distanze aggiustate per il peso corporeo erano comparabili.

Race

Non sono stati condotti studi farmacocinetici formali sugli effetti di racehon con rilascio prolungato o rilascio immediatoelevetiracetam. I confronti incrociati di studi che coinvolgono caucasici(N=12) e asiatici (N=12), tuttavia, mostrano che la farmacocinetica del levetiracetam a rilascio immediato era comparabile tra le due razze. Poiché levetiracetam è escreto principalmente per via renale e non ci sono differenze razziali importanti nella pulizia della creatinina, non sono previste differenze farmacocinetiche dovute alla razza.

Compromissione renale

L’effetto di KEPPRA XR su pazienti con compromissione renale non è stato valutato nello studio controllato. Tuttavia, ci si aspetta che l’effetto sui pazienti trattati con KEPPRA XR sia simile a quello osservato negli studi controllati sulle compresse di KEPPRA a rilascio immediato. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi, si raccomanda di utilizzare KEPPRA a rilascio immediato invece di KEPPRA XR.

La disponibilità di levetiracetam a rilascio immediato è stata studiata in soggetti adulti con vari gradi di funzionalità renale. La pulizia corporea totale di levetiracetam è ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale del 40% nel gruppo lieve (CLcr = 50-80 ml/min), del 50% nel gruppo moderato (CLcr= 30-50 mL/min) e del 60% nel gruppo con compromissione renale grave (CLcr < 30 ml/min). La clearance di levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina.

Nei pazienti anurici (malattia renale allo stadio terminale), la clearance totale corporea è diminuita del 70% rispetto ai soggetti normali (CLcr> 80mL/min).Circa il 50% del pool di levetiracetam nel corpo viene rimosso durante una procedura di emodialisi standard di 4 ore .

Compromissione epatica

In soggetti con compromissione epatica da lieve (Child-Pugh A) a moderata(Child-Pugh B), la farmacocinetica di levetiracetam non è stata modificata. Nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C), la clearance totale corporea è stata del 50% rispetto ai soggetti normali, ma la clearance renale è diminuita per la maggior parte della diminuzione. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza epatica.

Interazioni farmacologiche

I dati in vitro sulle interazioni metaboliche indicano che è improbabile che levetiracetam produca o sia soggetto a interazioni farmacocinetiche. Levetiracetam e il suo principale metabolita, a concentrazioni ben superiori ai livelli di Cmax raggiunti nell’intervallo di dose terapeutica, non sono né inibitori né substrati ad alta affinità per le isoforme del citocromo P450 epatico umano, l’epossido idrolasi o gli enzimi UDPglucuronidation. Inoltre, levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell’acido valproico.

Le potenziali interazioni farmacocinetiche di o conlevetiracetam sono state valutate in studi clinici di farmacocinetica (fenitoina,valproato, warfarin, digossina, contraccettivo orale, probenecid) e attraverso lo screening farmacocinetico con compresse di KEPPRA a rilascio immediato in studi clinici controllati da placebo in pazienti epilettici. Si prevede che le potenziali interazioni farmacologiche per KEPPRA XR siano essenzialmente le stesse di quelle con compresse KEPPRA a rilascio immediato.

Fenitoina

Compresse di KEPPRA a rilascio immediato (3000 mg al giorno) non hanno avuto effetti sulla disposizione farmacocinetica della fenitoina in pazienti con epilessia refrattaria. Anche la farmacocinetica di levetiracetam non è stata influenzata da fenitoina.

Valproato

Compresse di KEPPRA a rilascio immediato (1500 mg due volte al giorno)non hanno alterato la farmacocinetica di valproato in volontari sani.Valproato 500 mg due volte al giorno non ha modificato la velocità o l’entità del levetiracetamabsorption né la clearance plasmatica o l’escrezione urinaria. Non vi è stato inoltre alcun effetto sull’esposizione e sull’escrezione del metabolita primario, ucb L057.

Altri Farmaci Antiepilettici

le Potenziali interazioni farmacologiche tra immediate-releaseKEPPRA tablet e altri farmaci Antiepilettici (carbamazepina, gabapentin, lamotrigina,fenobarbital, fenitoina, primidone e valproato) sono stati valutati anche byevaluating le concentrazioni sieriche di levetiracetam e questi Defibrillatori duringplacebo studi clinici controllati. Questi dati indicano che levetiracetamnon influenza la concentrazione plasmatica di altri AED e che questi AEDnon influenzano la farmacocinetica di levetiracetam.

Contraccettivi orali

Le compresse di KEPPRA a rilascio immediato (500 mg due volte al giorno) non hanno influenzato la farmacocinetica di un contraccettivo orale contenente 0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel, o dei livelli dell’ormone luteinizzante e del progesterone, indicando che la compromissione dell’efficacia contraccettiva è inadeguata. La somministrazione concomitante di questo contraccettivo orale non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam.

Digossina

Le compresse di KEPPRA a rilascio immediato (1000 mg due volte al giorno)non hanno influenzato la farmacocinetica e la farmacodinamica (ECG) di digoxingiven alla dose di 0,25 mg al giorno. La somministrazione concomitante di digossina non ha influito sulla farmacocinetica di levetiracetam.

Warfarin

Le compresse di KEPPRA a rilascio immediato (1000 mg due volte al giorno)non hanno influenzato la farmacocinetica di R e S warfarin. Il tempo di protrombina non è stato influenzato da levetiracetam. La somministrazione concomitante di warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam.

Probenecid

Probenecid, un agente bloccante della secrezione tubulare renale,somministrato alla dose di 500 mg quattro volte al giorno, non ha modificato la farmacocinetica di levetiracetam 1000 mg due volte al giorno. Css maxil metabolita, ucb L057, è stato approssimativamente raddoppiato in presenza diprobenecide mentre la frazione di farmaco escreto immodificato nelle urine è rimasta la stessa. La clearance renale di ucb L057 in presenza di probenecid è diminuita del 60%, probabilmente correlata all’inibizione competitiva della secrezione tubulare di ucbL057. L’effetto delle compresse di KEPPRA a rilascio immediato su probenecid non è stato studiato.

Studi clinici

L’efficacia di KEPPRA XR come terapia aggiuntiva nelle crisi ad esordio parziale negli adulti è stata stabilita in uno studio clinico multicentrico,randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti che avevano crisi ad esordio parziale refrattario con o senza generalizzazione secondaria.Ciò è stato supportato dalla dimostrazione dell’efficacia dei keppratablet a rilascio immediato (vedi sotto) nelle crisi parziali in tre studi clinici multicentrici, randomizzati,in doppio cieco, controllati con placebo negli adulti, nonché da una dimostrazione di biodisponibilità comparabile tra XR e formulazioni a rilascio immediato negli adulti. L’efficacia della terapia aggiuntiva con KEPPRA XRas nelle crisi parziali in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni è stata basata su un singolo studio farmacocinetico che ha mostrato una farmacocinetica comparabile di KEPPRA XR in adulti e adolescenti . Tutti gli studi sono descritti di seguito.

KEPPRA XR Negli adulti

L’efficacia di KEPPRA XR come terapia aggiuntiva(aggiunta ad altri farmaci antiepilettici) è stata stabilita in uno studio clinico multicentrico,randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 7 paesi in pazienti con crisi parziali refrattarie con o senza generalizzazione secondaria (Studio 1).

Studio 1

I pazienti arruolati nello studio 1 avevano almeno otto crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria durante il periodo di base di 8 settimane e almeno due crisi parziali in ogni intervallo di 4 settimane del periodo di base. I pazienti assumevano un regime posologico stabile di almeno UNAED e potevano assumere un massimo di tre AED. Dopo un periodo prospettico di 8 settimane, 158 pazienti sono stati randomizzati a placebo (N=79) o 1000 mg(due compresse da 500 mg) di KEPPRA XR (N=79), somministrati una volta al giorno per un periodo di trattamento di 12 settimane.

L ‘ endpoint primario di efficacia nello Studio 1 era la riduzione percentuale rispetto al placebo nella frequenza media settimanale delle crisi parziali. La riduzione percentuale mediana della frequenza settimanale delle crisi parziali dalla linea di base durante il periodo di trattamento è stata del 46,1% nel gruppo trattato con KEPPRA XR 1000 mg (N=74) e del 33,4% nel gruppo trattato con placebo (N=78). La percentuale stimata di riduzione rispetto al placebo nella frequenza settimanale delle crisi parziali durante il periodo di trattamento è stata del 14,4% (statisticamente significativa).

La relazione tra l’efficacia della stessa dose giornaliera di KEPPRA XR e KEPPRA a rilascio immediato non è stata studiata e non è nota.

a rilascio Immediato KEPPRA Negli Adulti

L’efficacia di rilascio immediato KEPPRA asadjunctive terapia (aggiunta ad altri farmaci antiepilettici) negli adulti wasestablished in tre multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controlledclinical studi in pazienti che avevano refrattario crisi parziali con orwithout generalizzazione secondaria (Studi 2, 3 e 4). La formulazione in compresse è stata utilizzata in tutti e tre gli studi. In questi studi, 904 pazienti sono stati randomizzati a placebo, KEPPRA 1000 mg, KEPPRA 2000 mg o KEPPRA 3000 mg / die. I pazienti arruolati nello studio 2 o nello studio 3 presentavano crisi parziali refrattarie per almeno due anni e avevano assunto due o più DAE. I pazienti arruolati nello studio 4avevano crisi parziali refrattarie per almeno 1 anno e avevano assunto UNAED. Al momento dello studio, i pazienti assumevano un regime posologico stabile di almeno un DAE e potevano assumere un massimo di due DAE. Durante il periodo di baseline, i pazienti dovevano avere avuto almeno due crisi parziali ad esordio durante ogni periodo di 4 settimane.

Studio 2

Lo studio 2 è stato uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli condotto in 41 siti negli Stati Uniti, confrontando KEPPRA a rilascio immediato 1000 mg/die (N=97), KEPPRA a rilascio immediato 3000 mg / die (N=101) e placebo (N=95), somministrati in dosi equamente suddivise due volte al giorno. Dopo un periodo basale prospettico di 12 settimane, i pazienti nello Studio 2 sono stati randomizzati ad uno dei tre gruppi di trattamento sopra descritti. Il periodo di trattamento di 18 settimane consisteva in un periodo di titolazione di 6 settimane, seguito da un periodo di valutazione della dose fissa di 12 settimane, durante il quale i regimi concomitanti di DAE si mantenevano costanti. La misura primaria dell’efficacia nello studio 2 era un confronto tra gruppi della riduzione percentuale della frequenza settimanale di crisi parziali rispetto al placebo per l’intero periodo di trattamento randomizzato (periodo di titolazione + valutazione). Le variabili di outcome secondarie includevano il tasso di risposta (incidenza di pazienti con una riduzione ≥ 50% rispetto al basale della frequenza delle crisi ad esordio parziale). I risultati dello Studio 2 sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6: Riduzione della frequenza media rispetto al Placebo nella frequenza settimanale delle crisi parziali Nello studio 2

La percentuale di pazienti(asse y) che hanno raggiunto una riduzione ≥ 50% rispetto al basale della frequenza settimanale delle crisi parziali durante l’intero periodo di trattamento randomizzato (titolazione+ periodo di valutazione) all’interno dei tre gruppi di trattamento (asse x) nello studio 2 è rappresentata nella Figura 1.

Figura 1: Risponditore Frequenza( ≥ 50% di Riduzione rispetto al Basale) In Studio 2

Studio 3

Il primo periodo di studio(Periodo A) è stato progettato per essere analizzate in parallelo-gruppo di studio. Dopo un periodo di riferimento prospettico fino a 12 settimane, i pazienti nello studio 3 sono stati assegnati a uno dei tre gruppi di trattamento sopra descritti. Il periodo di trattamento di 16 settimane è consistito nel periodo di titolazione di 4 settimane seguito da un periodo di valutazione della dose fissa di 12 settimane, durante il quale sono stati mantenuti costanti regimi concomitanti di DAE. La misura primaria dell’efficacia nello studio 3 era un confronto tra i gruppi della percentuale di riduzione della frequenza settimanale di crisi parziali relativa al placebo per l’intero periodo di trattamento randomizzato (periodo di titolazione +valutazione). Le variabili di outcome secondarie includevano il tasso di risposta (incidenza di pazienti con riduzione ≥ 50% rispetto al basale nella frequenza di onsetseizure parziale). I risultati dell’analisi del periodo A sono visualizzatitavola 7.

Tabella 7: Riduzione MeanOver Placebo In Frequenza Settimanale Di crisi Parziali In Studio 3: Periodo di Un

La percentuale di pazienti(asse y), che ha raggiunto ≥ 50% di riduzione rispetto al basale settimanale partialonset sequestro di frequenza corso dell’intero periodo di trattamento randomizzato (titolazione+ periodo di valutazione) nei tre gruppi di trattamento (asse x) in Studio 3 ispresented in Figura 2.

Figura 2: Tasso di risposta (≥50% di riduzione rispetto al basale) nello studio 3: Periodo

Il confronto ofimmediate rilascio KEPPRA 2000 mg/giorno a rilascio immediato KEPPRA 1000 mg/dayfor risponditore tasso in Studio 3 è risultata statisticamente significativa (P=0,02). L’analisi dello studio come studio cross-over ha dato risultati simili.

Studio 4

Lo studio 4 è stato uno studio in doppio cieco,controllato con placebo, a gruppi paralleli condotto in 47 centri in Europa, che ha confrontato KEPPRA a rilascio immediato 3000 mg / die (N=180) e placebo (N=104) in pazienti con crisi parziali refrattarie, con o senza generalizzazione secondaria, che hanno ricevuto un solo DAE concomitante. Il farmaco in studio è stato somministrato in duedosi separate. Dopo un periodo basale prospettico di 12 settimane, i pazienti inStudy 4 sono stati randomizzati ad uno dei due gruppi di trattamento sopra descritti. Il periodo di trattamento di 16 settimane consisteva in un periodo di titolazione di 4 settimane, seguito da un periodo di valutazione della dose fissa di 12 settimane, durante il quale le dosi concomitanti di DAE erano mantenute costanti. La misura primaria dell’efficacia nello studio 4 era un confronto tra gruppi della percentuale di riduzione della frequenza settimanale delle crisi rispetto al placebo durante l’intero periodo di trattamento randomizzato (periodo di titolazione + valutazione). Le variabili di outcome secondarie includevano il tasso di responder (incidenza di pazienti con riduzione ≥ 50% rispetto al basale nella frequenza di crisi ad esordio parziale). La tabella 8 mostra i risultati dello Studio 4.

Table 8: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures In Study 4

	Placebo (N=104)	Immediate-release KEPPRA 3000 mg/day (N=180)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	23.0%*
* statisticamente significantversus placebo

La percentuale di pazienti(asse y), che ha raggiunto ≥ 50% di riduzione rispetto al basale parziali settimanali onsetseizure frequenza su tutto il periodo di trattamento randomizzato (titolazione +periodo di valutazione) nei due gruppi di trattamento (asse x) in Studio 4 ispresented in Figura 3.

Figura 3: Risponditore Frequenza( ≥ 50% Di Riduzione Rispetto Al Basale) In Studio 4

a rilascio Immediato KEPPRA In Pazienti Pediatrici di 4 Anni A 16 Anni

L’uso di KEPPRA XR pazienti in età pediatrica 12 anni di età è supportato da Studio 5, che wasconducted utilizzando il rilascio immediato di KEPPRA. KEPPRA XR non è indicato inbambini di età inferiore ai 12 anni.

Studio 5

L’efficacia di KEPPRA a rilascio immediato come terapia aggiuntiva nei pazienti pediatrici è stata stabilita in uno studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 60 siti in Nord America, nei bambini da 4 a 16 anni di etàcon crisi parziali incontrollate da farmaci antiepilettici standard (Studio 5).I pazienti eleggibili a una dose stabile di 1-2 AEDs, che ancora hanno avvertito almeno 4 crisi parziali dell’inizio durante le 4 settimane prima di selezione come pure almeno 4 crisi parziali dell’inizio in ciascuno dei due periodi basali di 4 settimane, wererandomized per ricevere KEPPRA immediato-rilascio o placebo. La popolazione arruolata comprendeva 198 pazienti (KEPPRA N=101; placebo N=97) con crisi ad insorgenza refrattaria, con o senza generalizzazione secondaria. Lo studio 5 riguardava un periodo basale di 8 settimane e un periodo di titolazione di 4 settimane seguiti da un periodo di valutazione di 10 settimane. Il dosaggio è stato iniziato alla dose di 20 mg/kg/die in due dosi divise. Durante il periodo di trattamento, le keppradosi a rilascio immediato sono state aggiustate in incrementi di 20 mg/kg/die, ad intervalli di 2 settimane fino alla dose massima di 60 mg/kg/die. La misura primaria dell’efficacia nello studio 5 è stata il confronto tra gruppi della percentuale di riduzione della frequenza di rilascio parziale settimanale rispetto al placebo per l’intero periodo di trattamento randomizzato di 14 settimane (periodo di titolazione + valutazione). Le variabili secondarie dell’outcome includono il tasso di responder (incidenza di pazienti con riduzione ≥ 50% rispetto al basale nella frequenza di crisi ad esordio parziale alla settimana). La tabella 9 mostra i risultati di questo studio.

Tabella 9: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures in Study 5

	Placebo (N=97)	Immediate- release KEPPRA (N=101)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	26.8%*
*statisticamente significantversus placebo

La percentuale di pazienti(asse y), che ha raggiunto ≥ 50% di riduzione del settimanale parziale insorgenza seizurefrequency su tutto il periodo di trattamento randomizzato (titolazione + evaluationperiod) nei due gruppi di trattamento (asse x) in Studio 5 è presentata inFigure 4.