Abstract
L’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro di Lione, Francia) ha recentemente concluso che la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD) è cancerogeno per l’uomo. Ci sono stati pochi studi sull’uomo e valutazioni del rischio con dati quantitativi di esposizione. Gli autori hanno precedentemente condotto analisi di risposta all’esposizione basate sull’esposizione TCDD esterna stimata per 3.538 lavoratori chimici maschi statunitensi e hanno riscontrato una tendenza positiva per tutti i tumori con un aumento dell’esposizione cumulativa. Nel presente studio, i dati del 1988 di 170 lavoratori con esposizione esterna stimata e livelli di TCDD sierici noti sono stati utilizzati per ricavare la relazione tra i due. Questa relazione derivata è stata utilizzata per stimare i livelli sierici di TCDD nel tempo per tutti i 3.538 lavoratori e sono state condotte nuove analisi dose-risposta utilizzando il livello sierico cumulativo. Una tendenza positiva (p = 0.003) è stato trovato tra il livello sierico di TCDD cumulativo di log stimato e la mortalità per cancro. Per i maschi, il rischio in eccesso di vita (75 anni) di morire di cancro dato un apporto TCDD di 1,0 pg/kg di peso corporeo al giorno, due volte l’assunzione di fondo, era stimato 0,05–0,9% sopra un rischio di vita di fondo di morte per cancro del 12,4%. I dati di questa coorte sono coerenti con un’altra valutazione del rischio epidemiologico dalla Germania e supportano le recenti conclusioni dell’Agenzia per la protezione ambientale degli Stati Uniti.
Nel 1997, l’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro stabilito che la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD) è cancerogeno per l’uomo (1), e, nel 2001, il governo statunitense National Toxicology Program ha seguita (indirizzo Internet: www.niehs.nih.gov). La TCDD è un multisito cancerogeno negli animali; non è direttamente genotossici e opera in animali e gli esseri umani tramite una idrocarburi arilici recettore presente in molti tessuti (1). L’evidenza epidemiologica indica un eccesso generalizzato di tutti i tumori, senza alcun eccesso pronunciato in siti specifici.
Nel 1999, abbiamo pubblicato un’analisi di risposta all’esposizione di 3.538 lavoratori maschi esposti a prodotti contaminati da TCDD (triclorofenolo o suoi derivati) in otto stabilimenti chimici statunitensi (2). I punteggi di esposizione sono stati assegnati a ciascun lavoratore per ogni lavoro svolto sulla base di una matrice di esposizione al lavoro, che era a sua volta basata su 1) un livello stimato di contatto con TCDD, 2) il grado di contaminazione TCDD del prodotto in ogni impianto nel tempo e 3) la frazione di una giornata lavorativa durante la quale un lavoratore era probabile che fosse in contatto con prodotti contaminati da TCDD (3). La quantità di triclorofenolo (o derivato) prodotta in un impianto non è stata utilizzata, perché non è direttamente rilevante per il livello di esposizione una volta presi in considerazione questi tre fattori. I punteggi di esposizione erano in sostanza una classificazione relativa dell’esposizione tra tutti i lavoratori, consentendo il calcolo di un punteggio di esposizione cumulativo e l’analisi delle tendenze di risposta all’esposizione. In queste analisi, abbiamo trovato un trend positivo significativo per tutti i tumori con esposizione crescente.
Nel presente studio, abbiamo utilizzato i dati per i lavoratori 170 i cui livelli sierici di TCDD e i punteggi di esposizione erano disponibili per stimare la relazione tra i punteggi di esposizione e il livello di TCDD sierico per tutti i lavoratori 3,538 nella nostra coorte. Abbiamo quindi condotto un’analisi dose-risposta di tutta la mortalità per cancro per livello di TCDD cumulativa nel siero. Infine, abbiamo utilizzato la relazione stimata tra il livello sierico e l’assunzione di TCDD per stimare il rischio di mortalità per cancro per livello di assunzione di TCDD, in termini di picogrammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno. Questa è la metrica di esposizione convenzionalmente utilizzata nelle raccomandazioni di salute pubblica per l’esposizione a TCDD.
MATERIALI E METODI
Per uno degli otto impianti in cui la nostra coorte ha lavorato, i livelli sierici di TCDD (lipid adjusted) erano disponibili per 199 lavoratori a partire dal 1988; per fini di back-estrapolazione a livelli al momento dell’ultima esposizione, abbiamo limitato a tali lavoratori il cui 170 1988 livelli erano superiori a 10 ppt, che è stato preso come la gamma superiore di un livello di sfondo (valido back-estrapolazione basata su supponendo costante eliminazione dopo l’esposizione professionale, non è possibile una volta che i livelli sono tornati a sfondo). Utilizzando 1) l’emivita stimata di TCDD (8.7 anni (4)), 2) la nota storia del lavoro di ciascun lavoratore, 3) un semplice modello farmacocinetico per la conservazione e l’escrezione di TCDD, e 4) l’esposizione dei punteggi per ogni lavoro svolto da ciascun lavoratore nel corso del tempo, abbiamo condotto un’analisi di regressione in cui la stima di TCDD livello al momento dell’ultima esposizione è stata modellata come una funzione dell’esposizione punteggi per questi 170 lavoratori.
Qui, y è il livello sierico, λ è la costante del tasso di eliminazione del primo ordine (basata su un’emivita di 8,7 anni (4)) e Δt è il tempo (in anni) tra la fine dell’esposizione e il 1988. Per l’estrapolazione posteriore, un livello di base presunto di 6,1 (il livello mediano di 79 lavoratori non esposti da cui è stato prelevato anche il sangue nel 1988 (5); intervallo, 2,0–19,7) è stato sottratto e poi aggiunto di nuovo dopo che l’estrapolazione posteriore è stata completata.
dove β è il coefficiente da stimare (cioè il tasso di dose per unità di punteggio di esposizione), i indicizza diversi lavori da 1 a n, t0 si riferisce al momento in cui è iniziato il primo lavoro e ti si riferisce al momento in cui è terminato il primo lavoro. Le ipotesi chiave qui sono che 1) i livelli sierici sono una funzione del livello di esposizione esterna, 2) tale funzione può essere ragionevolmente rappresentata dalla cinetica del primo ordine e 3) il livello di esposizione esterna può essere stimato dai punteggi di esposizione. Il coefficiente β è stato stimato tramite regressione lineare utilizzando un modello senza intercettazione. Abbiamo scelto questo modello partendo dal presupposto che un punteggio di esposizione cumulativa pari a zero dovrebbe essere associato a livelli sierici non superiori allo sfondo.
Abbiamo usato un semplice modello farmacocinetico di primo ordine a un compartimento per la sua semplicità e perché è ampiamente utilizzato in letteratura, anche se potrebbero essere stati utilizzati modelli farmacocinetici più complicati (7). A titolo di analisi di sensibilità, abbiamo anche analizzato i dati ipotizzando un’emivita di 7,1 anni, una stima precedente in letteratura (8).
Una volta stimato il coefficiente relativo ai livelli sierici e ai punteggi di esposizione, abbiamo utilizzato questa relazione per stimare i livelli sierici di TCDD nel tempo a causa dell’esposizione professionale (meno il livello di fondo) per tutti i lavoratori 3,538 nella nostra coorte. Abbiamo usato lo stesso Flesch-Janys et al. modello farmacocinetico (6). Successivamente, abbiamo integrato questi livelli sierici specifici del tempo nel tempo per ricavare per ogni lavoratore un livello sierico cumulativo, o” area sotto la curva”, a causa dell’esposizione professionale. Abbiamo quindi aggiunto un livello di fondo presunto di 5 ppt all’anno (il livello di fondo tipicamente assunto in molti paesi industrializzati, e abbiamo anche usato 6.1 ppt in alcune analisi; i risultati variavano poco con piccoli cambiamenti nel livello di fondo presunto).
La TCDD viene accumulata e contemporaneamente escreta durante l’esposizione, quindi i livelli sierici diminuiscono man mano che la TCDD viene gradualmente escreta dopo l’esposizione. La figura 1 illustra la relazione tra i livelli sierici di TCDD nel tempo e il livello sierico cumulativo (l’area sotto la curva). Sono indicati i livelli sierici (ppt TCDD) per un ipotetico lavoratore esposto a un’assunzione a livello di fondo di 1 pg/kg di peso corporeo al giorno fino all’età di 20 anni e quindi professionalmente esposto a 20 pg/kg di peso corporeo al giorno fino all’età di 30 anni.
Cumulativi e specifici per età 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD) livelli sierici (ppt) vs. età per i lavoratori chimici maschi, Stati Uniti. I livelli cumulativi sono stati divisi per 10.
Cumulativi e specifici per età 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD) livelli sierici (ppt) vs. età per i lavoratori chimici maschi, Stati Uniti. I livelli cumulativi sono stati divisi per 10.
Sono state condotte analisi di risposta all’esposizione per tutta la mortalità per cancro (ci sono stati 256 decessi per cancro) e si è ipotizzato un livello di base di 5 ppt TCDD. Le analisi sono state condotte utilizzando la regressione di Cox (la procedura PHREG nel software statistico SAS) in cui la variabile temporale era l’età (9). Il modello consisteva in una variabile di esposizione (dipendente dal tempo) e variabili categoriali per la data di nascita (quattro categorie, fisse). I dettagli si trovano nella pubblicazione originale (2).
Adattiamo modelli con una varietà di metriche di esposizione, tra cui il livello sierico cumulativo e il registro del livello sierico cumulativo, con diversi ritardi e esposizione media. Abbiamo anche condotto analisi utilizzando il livello sierico cumulativo e un modello spline cubico (10) (cinque nodi; 5, 25, 50, 75 e 95 percento), che fornisce una curva di risposta all’esposizione relativamente non vincolata. Abbiamo anche montato diversi modelli con esposizione cumulativa che assumevano nessuna soglia o un modello lineare a tratti, o una combinazione di entrambi. Il modello di soglia ha assunto una linea piatta (nessun rischio crescente con l’aumento della dose) per le dosi basse; quindi, a un punto di taglio stimato (la soglia), è iniziata una risposta lineare non vincolata alla dose. Il modello lineare a tratti ha permesso una risposta alla dose con due pezzi, ciascuno lineare. I migliori punti di taglio o soglie per questi modelli sono stati scelti da un processo di eliminazione.
Mentre il focus della nostra analisi era sulla TCDD, abbiamo anche condotto alcune analisi dose-risposta con equivalenti tossici stimati (TEQS); i TEQ consentono di raggruppare tutte le diossine e i furani in base al loro fattore di equivalenza tossica (1). Si è ipotizzato che la TCDD sia la più tossica di tutte le diossine e furani, con un fattore di equivalenza tossica di 1,0. La TCDD rappresenta circa il 10% di tutti i TEQ a livello ambientale (11), il che significa che si ritiene che la TCDD sia responsabile di circa il 10% della tossicità di tutte le diossine e furani. Nei nostri dati, abbiamo ipotizzato che l’esposizione professionale fosse interamente a TCDD, senza altre esposizioni professionali a diossine e furani, sulla base di dati di laboratorio che indicano che altre diossine e furani non differivano tra i nostri lavoratori e i controlli non esposti (5). Abbiamo ipotizzato che i livelli sierici di fondo fossero circa 50 ppt TEQs nelle nostre analisi di risposta all’esposizione, 10 volte il livello di fondo di 5 ppt TCDD. Abbiamo quindi condotto un’analisi di esposizione-risposta utilizzando TEQs; questo equivaleva ad aggiungere un livello di fondo di 50 ppt anziché 5 ppt nella nostra analisi originale.
Le analisi Esposizione-risposta in cui è stato utilizzato il livello sierico cumulativo hanno prodotto un coefficiente di regressione, consentendo la stima del rischio per unità di livello sierico cumulativo (di TCDD o TEQs). Per fornire stime di rischio per l’assunzione di TCDD (o TEQs) al giorno, abbiamo utilizzato ipotesi standard adottate dall’Organizzazione mondiale della Sanità (11), cioè che le concentrazioni sieriche (aggiustate ai lipidi) riflettono la concentrazione in tutto il grasso corporeo; che il grasso corporeo rappresenta circa il 30% del peso corporeo; e che, in condizioni stazionarie, ogni unità di assunzione di TCDD (o TEQs) in termini di picogrammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno produce 10 unità di picogrammi per grammo di lipidi (equivalentemente, ppt di lipidi) o 2 unità di nanogrammi per chilogrammo di peso corporeo.
Per gli uomini e le donne è stato calcolato un eccesso di rischio nel corso della vita fino all’età di 75 anni. La nostra coorte consisteva solo di maschi e la maggior parte dei dati sulla mortalità per cancro per TCDD si basa solo sui maschi. Abbiamo calcolato i rischi di vita in eccesso per le donne assumendo che maschi e femmine abbiano gli stessi rischi relativi. Tuttavia, vi sono alcune prove sugli animali di effetti specifici per il sesso per la TCDD (1), quindi l’estrapolazione del rischio dai maschi alle femmine per tutti i tumori può essere discutibile; le prove epidemiologiche per le femmine sono troppo scarse per fornire una guida. Sono stati utilizzati i risultati di due dei modelli più adatti. Si è ipotizzato che l’esposizione di fondo si verifichi dalla nascita. Ci siamo adeguati per cause concorrenti (12). Il rischio in eccesso è stato stimato per una dose di due livelli di fondo, che abbiamo ipotizzato essere un’assunzione di 0,5 pg/kg di peso corporeo al giorno, che, allo stato stazionario, porta ad un livello di circa 5 ppt TCDD nei lipidi del sangue. Per la stima del rischio di TEQs, abbiamo assunto un apporto di base di 10 pg / kg al giorno, portando a circa 50 ppt TEQs nei lipidi del sangue. Contesto I tassi di mortalità per tutti i tumori e per tutte le cause sono stati presi dai dati delle statistiche vitali degli Stati Uniti per gli anni 1995-1997 (13).
RISULTATI
La tabella 1 fornisce alcune statistiche descrittive per la coorte. Sebbene la maggior parte dei lavoratori sia stata esposta a TCDD solo per pochi anni (media, 2.7), la percentuale di 10 è stata esposta per più di 8 anni. Questa coorte è stata fortemente esposta, come evidenziato dai loro alti livelli sierici alla fine dell’esposizione. I livelli sierici stimati per l’intera coorte erano in linea con i livelli sierici per i 170 soggetti per i quali avevamo dati sierici effettivi. L’impianto in cui lavoravano questi 170 soggetti (impianto 1) era nel mezzo della distribuzione dell’esposizione per impianto (2).
Statistiche descrittive per la coorte di lavoratori chimici maschi esposti a TCDD,* Stati Uniti
| Statistica . | Valore . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina; SD, deviazione standard.
I livelli sierici stimati erano basati su 3.444 lavoratori inclusi nei gruppi di rischio nelle analisi esposizione-risposta; 94 lavoratori non sono stati inclusi in alcun gruppo di rischio nelle analisi esposizione-risposta perché il loro follow-up si è concluso ad un’età precedente a quella in cui è morto il primo caso di cancro. Tutti i livelli sierici indicati in questa tabella includono un livello di base di 6,1 ppt di TCDD.
L’anno medio in cui si è concluso il follow-up è stato il 1989, 24 anni dopo la fine dell’esposizione.
The mean year of last exposure was 1965.
Descriptive statistics for the cohort of male chemical workers exposed to TCDD,* United States
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina; SD, deviazione standard.
I livelli sierici stimati erano basati su 3.444 lavoratori inclusi nei gruppi di rischio nelle analisi esposizione-risposta; 94 lavoratori non sono stati inclusi in alcun gruppo di rischio nelle analisi esposizione-risposta perché il loro follow-up si è concluso ad un’età precedente a quella in cui è morto il primo caso di cancro. Tutti i livelli sierici indicati in questa tabella includono un livello di base di 6,1 ppt di TCDD.
L’anno medio in cui si è concluso il follow-up è stato il 1989, 24 anni dopo la fine dell’esposizione.
L’anno medio dell’ultima esposizione è stato il 1965.
La figura 2 mostra i livelli sierici osservati e previsti di TCDD sulla base della regressione lineare dei livelli sierici misurati sui punteggi di esposizione stimati. Il coefficiente di correlazione di Spearman tra il livello sierico retroestrapolato osservato al momento dell’ultima esposizione e il livello sierico previsto era 0,65 per questi 170 lavoratori (p = 0,0001). L’applicazione del coefficiente di regressione relativo al livello sierico al punteggio di esposizione all’intera coorte ha portato a livelli sierici stimati per ciascun lavoratore nel tempo. Per l’intera coorte, il coefficiente di correlazione di Spearman tra il punteggio di esposizione cumulativa alla fine dell’esposizione e il livello sierico stimato alla fine dell’esposizione è stato di 0,90.
Livello sierico previsto di 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD) (ppt) nei lavoratori chimici maschi alla fine dell’esposizione rispetto al livello TCDD retroestrapolato stimato, Stati Uniti.
Livello sierico previsto di 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD) (ppt) nei lavoratori chimici maschi alla fine dell’esposizione vs. il livello TCDD retro-estrapolato stimato, Stati Uniti.
Nelle analisi esposizione-risposta in cui il livello sierico cumulativo è stato utilizzato come predittore di tutta la mortalità per cancro nelle analisi di regressione di Cox, il modello più adatto ha utilizzato il log del livello sierico cumulativo (l’area sotto la curva) con un ritardo di 15 anni. Il coefficiente per questo modello era 0,097 (errore standard, 0,032; p = 0,003; statistica del modello chi-quadrato = 11,3, 4 df). Il modello con un ritardo di 15 anni per il registro dell’esposizione cumulativa si adatta meglio del modello analogo senza ritardo (modello chi-quadrato statistica = 7.5, 4 df). Abbiamo anche analizzato i dati assumendo un’emivita di 7,1 anni (una stima precedente in letteratura (8)). Il coefficiente di esposizione-risposta risultante per il livello di TCDD sierico cumulativo log (in ritardo di 15 anni) non è cambiato molto (era inferiore del 4%).
Il modello spline cubico, che non impone una forma particolare sulla risposta alla dose, non ha fornito una migliore vestibilità rispetto al modello in cui il registro del siero cumulativo è rimasto in ritardo di 15 anni (differenza in -2 probabilità di log, statistica chi-quadrato = 0,9, 3 df; p = 0.83) è stato utilizzato, indicando che il modello con il registro del siero cumulativo era ragionevolmente buono. Abbiamo anche condotto analisi categoriali per septile del livello sierico cumulativo. I rapporti di velocità di questa analisi sono riportati nella tabella 2. La figura 3 mostra la risposta alla dose per il modello che ha utilizzato il log del livello sierico cumulativo (ritardato di 15 anni), insieme all’analisi dei dati categoriali.
Rapporti di tasso vs. livelli sierici cumulativi di 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina per i lavoratori chimici maschi, Stati Uniti.
Rapporti di tasso vs. livelli sierici cumulativi di 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina per i lavoratori chimici maschi, Stati Uniti.
Rapporti di tasso, per settile del livello sierico cumulativo (in ritardo di 15 anni),* dalle analisi categoriali di lavoratori chimici maschi esposti a TCDD,† Stati Uniti
| Livello sierico cumulativo (ppt-anni) . | Rapporto di velocità . | 95% intervallo di confidenza . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septiles sono stati scelti in base occupazionale cumulativa dei livelli sierici (ritardati di 15 anni) di tutti i discendenti, per il quale i valori sono stati superiori a 0 (alcuni discendenti aveva i valori 0, perché erano rimasti fuori). I soggetti in ritardo sono stati inclusi nella categoria più bassa. Tutti i soggetti avevano un livello di base di 6,1 ppt all’anno aggiunto alla loro esposizione professionale, fino a 15 anni prima della fine del follow-up (ritardo di 15 anni). I numeri di morti per cancro da septile erano 64 (include lag out), 29, 22, 30, 31, 32, e 48, rispettivamente.
TCDD, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina.
Rapporti di tasso, per settile del livello sierico cumulativo (in ritardo di 15 anni),* dalle analisi categoriali di lavoratori chimici maschi esposti a TCDD,† Stati Uniti
| Livello sierico cumulativo (ppt-anni) . | Rapporto di velocità . | 95% intervallo di confidenza . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septiles sono stati scelti in base occupazionale cumulativa dei livelli sierici (ritardati di 15 anni) di tutti i discendenti, per il quale i valori sono stati superiori a 0 (alcuni discendenti aveva i valori 0, perché erano rimasti fuori). I soggetti in ritardo sono stati inclusi nella categoria più bassa. Tutti i soggetti avevano un livello di base di 6,1 ppt all’anno aggiunto alla loro esposizione professionale, fino a 15 anni prima della fine del follow-up (ritardo di 15 anni). I numeri di morti per cancro da septile erano 64 (include lag out), 29, 22, 30, 31, 32, e 48, rispettivamente.
TCDD, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina.
Mentre il registro del siero cumulativo (con ritardo di 15 anni) forniva un ragionevole adattamento ai dati, questa metrica di esposizione non si adattava abbastanza bene come il registro del punteggio di esposizione cumulativa (con ritardo di 15 anni), che abbiamo usato nelle analisi precedenti (2). Il miglioramento della probabilità di log tra il modello che ha utilizzato log cumulative serum e il modello in cui è stato utilizzato log cumulative exposure score è stato 3.99. A priori l’attuale approccio basato sul livello sierico, una dose biologica presumibilmente rilevante, dovrebbe avere prestazioni migliori nella previsione del cancro rispetto al nostro approccio precedente basato su punteggi di esposizione esterna. È possibile che le imprecisioni introdotte nella stima del punteggio di esposizione esterna abbiano portato a un adattamento peggiore. Tuttavia, entrambe le metriche hanno fornito una buona misura ai dati e l’uso della dose interna ha il vantaggio di consentire la valutazione dei rischi in termini di unità che possono essere utilizzate per la regolazione dell’esposizione ammissibile.
Sono state condotte anche analisi di risposta all’esposizione per TEQ stimati; abbiamo utilizzato il registro dei TEQ cumulativi con un ritardo di 15 anni e abbiamo assunto un livello di stato stazionario di fondo di 50 ppt. Anche in questo caso queste analisi hanno dato luogo a un trend positivo significativo. La misura non era abbastanza buono come il modello in cui è stato utilizzato TCDD (coefficiente di esposizione-risposta = 0.134; errore standard, 0.051; p = 0.008; modello chi-quadrato statistica = 9.2, 4 df).
Un modello lineare a tratti con un singolo punto di taglio a 40.000 TCDD ppt-anni si adatta quasi come il modello in cui è stato utilizzato il registro del livello sierico cumulativo (modello chi-square statistics = 12.5, 5 df e 11.3, 4 df, rispettivamente). Il modello lineare a tratti ha mostrato una pendenza crescente fino a 40.000 TCDD sierici ppt-anni, dopo di che c’è stata una risposta alla dose lineare praticamente piatta (che riflette la riduzione della risposta alla dose alle dosi più alte (tabella 2)). Circa il 10% della coorte aveva livelli di TCDD sierici cumulativi di oltre 40.000 anni ppt. L’aggiunta di un componente per un modello di soglia non ha migliorato l’adattamento del modello lineare a tratti no-lag (verosimiglianza del modello = 12.4, 6 df).
Abbiamo esaminato se la risposta positiva alla dose osservata fosse coerente tra le otto piante in studio. Un modello di interazione con termini di interazione separati per sette piante ha aumentato la probabilità del modello rispetto al modello che utilizzava il siero cumulativo di log ad un grado che si avvicinava alla significatività statistica convenzionale (statistica chi-quadrata = 13.6, 7 df; p = 0.06), indicando una certa eterogeneità, ma non estrema, tra le piante. I coefficienti (errori standard) per il siero cumulativo log attraverso le otto piante erano 0.03 (0.12), 0.08 (0.04), 0.09 (0.06), 0.09 (0.04), 0.10 (0.04), 0.11 (0.06), 0.14 (0.04), e 0,21 (0,07).
Per quanto riguarda la tendenza della curva dose-risposta a tail off a dosi molto elevate, che abbiamo osservato in analisi sia categoriali che continue, abbiamo sostenuto in precedenza (2) che le esposizioni potrebbero essere state scarsamente stimate per quei lavoratori esposti ai livelli molto più alti di TCDD. Alcuni di questi lavoratori hanno avuto esposizioni molto brevi e elevate durante la pulizia di una fuoriuscita. Questa misura errata può essere una ragione per la riduzione della curva dose-risposta a dosi molto elevate. Altre possibilità includono un effetto di saturazione, in cui esposizioni molto elevate non hanno alcun effetto maggiore sul risultato, o un esaurimento di un’ipotetica popolazione suscettibile all’aumentare dei rischi relativi, specialmente per una malattia (tutti i tumori) con un alto tasso di fondo. Tale tailing off della curva a esposizioni molto elevate è stato osservato in altre curve di esposizione-risposta per gli agenti cancerogeni professionali, tra cui cadmio (14), radon (15), diesel (16) e arsenico (17). (Lubin et al. (18) hanno sostenuto che l’errore di misurazione può spiegare questo fenomeno nei dati sull’arsenico.)
Il rischio di vita è stato stimato assumendo un’assunzione costante di 1 pg/kg al giorno di TCDD, al di sopra di uno sfondo di 0,5 pg/kg al giorno (o 10 pg/kg al giorno di TEQs, al di sopra di uno sfondo di 5 pg/kg al giorno di TEQs). Questa assunzione porterebbe, in condizioni di stato stazionario, a un livello di lipidi nel sangue di 10 ppt TCDD (o 100 ppt TEQs). Il Giappone e il Canada raccomandano livelli tollerabili di assunzione giornaliera di 10 pg/kg al giorno di TEQ, approssimativamente equivalenti a un’assunzione di 1 pg/kg al giorno di TCDD (1). L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha abbassato la sua dose giornaliera raccomandata di diossine/furani a 1-4 TEQ nel 1998 (19), equivalente a circa 0,1–0,4 pg/kg al giorno di TCDD.
I risultati per le stime del rischio in eccesso nel corso della vita sono riportati nella tabella 3. Quando abbiamo utilizzato il modello basato sul registro del livello sierico cumulativo ritardato di 15 anni, il rischio di eccesso di vita (a partire dall’età di 75 anni) per tutti i tumori era 9 per 1.000 per i maschi e 8 per 1.000 per le femmine per un’esposizione TCDD di 1.0 pg/kg al giorno, al di sopra di un rischio di morte per cancro di fondo di 11-12 per cento ad un’assunzione di fondo presunta di 0.5 pg/kg al giorno. Il modello lineare a tratti ha dato un rischio di vita inferiore: 0,5 per 1.000 per maschi e femmine. Questi risultati illustrano la sensibilità delle stime di rischio in eccesso nell’intervallo di basse dosi al modello scelto.
le Stime di durata (di età non superiore a 75 anni) eccesso di rischio di morire di cancro a causa dell’esposizione a TCDD* o TEQs* doppio livello di sfondo, Stati Uniti
| livello di Esposizione (pg/kg di peso corporeo/giorno), il sesso . | Modello† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
Basato su un modello di risposta all’esposizione di Cox regressione in cui l’esposizione è il 1) log del livello sierico cumulativo (in ppt-anni di TCDD o TEQs) con un ritardo di 15 anni o 2) livello sierico cumulativo senza ritardo e il modello è regressione a tratti, in cui vengono stimate due pendenze lineari separate. Il rischio in eccesso è definito come rischio al di sopra del rischio di fondo. Si presume che l’esposizione di fondo sia di 0,5 pg/kg al giorno di TCDD, con un livello sierico costante di 5 ppt TCDD, o di 5,0 pg/kg al giorno di TEQs, con un livello sierico costante di 50 ppt TEQs. Le TEQ sono equivalenze tossiche che rappresentano la tossicità combinata di tutte le diossine e furani in base ai fattori di equivalenza tossica; la TCDD è la diossina/furano più tossica e ha un fattore di equivalenza tossica di 1,0. Si presume che TCDD rappresenti il 10% di tutti i TEQ.
Rischio di morte per cancro entro i 75 anni di età.
le Stime di durata (di età non superiore a 75 anni) eccesso di rischio di morire di cancro a causa dell’esposizione a TCDD* o TEQs* doppio livello di sfondo, Stati Uniti
| livello di Esposizione (pg/kg di peso corporeo/giorno), il sesso . | Modello† . | Rischio di eccesso di vita sopra lo sfondo . | 95% intervallo di confidenza . | Rischio di fondo‡ . | Modello di statistica chi-quadrato . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
Basato su un modello di risposta all’esposizione di Cox regressione in cui l’esposizione è il 1) log del livello sierico cumulativo (in ppt-anni di TCDD o TEQs) con un ritardo di 15 anni o 2) livello sierico cumulativo senza ritardo e il modello è regressione a tratti, in cui vengono stimate due pendenze lineari separate. Il rischio in eccesso è definito come rischio al di sopra del rischio di fondo. Si presume che l’esposizione di fondo sia di 0,5 pg/kg al giorno di TCDD, con un livello sierico costante di 5 ppt TCDD, o di 5,0 pg/kg al giorno di TEQs, con un livello sierico costante di 50 ppt TEQs. Le TEQ sono equivalenze tossiche che rappresentano la tossicità combinata di tutte le diossine e furani in base ai fattori di equivalenza tossica; la TCDD è la diossina/furano più tossica e ha un fattore di equivalenza tossica di 1,0. Si presume che TCDD rappresenti il 10% di tutti i TEQ.
Rischio di morte per cancro entro i 75 anni di età.
La tabella 3 mostra anche i rischi in eccesso nel corso della vita per un’esposizione di 10 pg / kg al giorno di TEQ, che rappresentano un raddoppio rispetto ai livelli di fondo.
DISCUSSIONE
Abbiamo riscontrato un aumento del rischio di cancro con l’aumento del livello di TCDD cumulativa nel siero, in parallelo ai nostri precedenti risultati (2) di una relazione dose-risposta positiva tra cancro e punteggio di esposizione cumulativa (esterna). Questa scoperta non è sorprendente data la correlazione tra il livello sierico stimato e il punteggio di esposizione esterna. L’importanza del risultato è che consente la valutazione del rischio per le esposizioni ambientali in unità utili alle autorità sanitarie pubbliche: assunzione di TCDD al giorno.
Come abbiamo sostenuto nel nostro precedente articolo (2), la risposta positiva alla dose non è probabilmente dovuta ad altre ipotetiche esposizioni professionali o fattori di stile di vita. Altre esposizioni professionali non erano coerenti tra le otto piante che abbiamo studiato e non ci si aspetterebbe che fossero correlate con l’esposizione cumulativa alla TCDD in tutte le piante. Oltre alla diossina, è stato identificato un solo cancerogeno professionale noto in questa coorte, presente in una singola pianta e che colpisce un singolo cancro relativamente raro (vescica). L’esclusione del carcinoma della vescica da tutti i tumori non ha alterato la risposta positiva alla dose per i tumori rimanenti. Non ci si aspetterebbe differenze importanti in termini di fumo o di status socioeconomico tra i lavoratori con diversi livelli di esposizione cumulativa alla TCDD. I tumori non correlati al fumo hanno mostrato la stessa risposta alla dose del cancro correlato al fumo.
A nostra conoscenza, c’è stata solo una precedente valutazione del rischio basata su uno studio epidemiologico, condotto da Becher et al. in una coorte di lavoratori chimici tedeschi (20). Questi autori hanno utilizzato una metodologia per stimare i livelli sierici cumulativi che era simile alla nostra. Quando è stata ipotizzata un’assunzione di TCDD di 1.0 pg/kg al giorno e una latenza di 10 anni, i loro tre modelli più adatti hanno comportato una gamma di rischi di vita in eccesso per i maschi (fino all’età di 70 anni) di 0.0013-0.0056. La nostra stima utilizzando i nostri due modelli più adatti attraverso l’età 70 anni (non l’età 75 anni, come nella tabella 3) sono 0.007–0.0004 per i maschi per un apporto TCDD di 1.0 pg/kg al giorno, nello stesso intervallo trovato da Becher et al.
Le nostre stime del rischio di vita dipendono dal modello, come spesso accade nella valutazione dei rischi a bassi livelli in cui la forma della curva dose-risposta può avere una grande influenza. La nostra stima del rischio di vita per età 75 anni utilizzando un modello lineare a tratti piuttosto che il log della dose cumulativa è un ordine di grandezza inferiore (0.0005 vs. 0.009). Sebbene entrambi i modelli si adattino ragionevolmente bene ai dati, il modello lineare a tratti può essere preferibile al modello di dose cumulativa di log perché quest’ultimo è costretto ad avere la sua pendenza più alta a basse dosi. Questa elevata pendenza predice grandi aumenti dei tassi di cancro per piccoli aumenti della dose nella regione a bassa dose, che può essere irrealistico. I risultati basati su entrambi i modelli supportano un rischio in eccesso a vita dell’ordine di 10-3-10-2 per un’esposizione ambientale a TCDD (o TEQs) a livelli di fondo doppi. Questa stima fornisce sostegno a un recente progetto di valutazione del rischio per la diossina dell’Agenzia per la protezione dell’ambiente, che ha stime simili del rischio in eccesso nel corso della vita ad alti livelli di esposizione ambientale (Indirizzo Internet: www.epa.gov/ncea/dioxin.htm).
Ci sono una serie di limitazioni al nostro approccio, che ha introdotto l’imprecisione. Ad esempio, abbiamo utilizzato una stima costante dell’emivita per TCDD; in pratica, è probabile che l’emivita vari in base al peso corporeo, di cui avevamo dati limitati. Ancora più importante, siamo stati limitati a un campione di persone 170 in un impianto chimico per stimare la relazione tra punteggio di esposizione e livello sierico, e questi lavoratori potrebbero non essere stati rappresentativi di tutti quelli nello studio. La storia del lavoro in questa pianta non era così dettagliata come in alcune altre piante, il che ha ostacolato lo sviluppo originale dei punteggi di esposizione esterna in questa pianta. Questa limitazione a sua volta ha introdotto inesattezza nella stima della relazione tra livelli sierici e punteggi di esposizione in questa pianta, che ha poi influenzato l’accuratezza della stima dei livelli sierici dai punteggi di esposizione in tutte le altre piante. Tuttavia, i livelli sierici cumulativi si sono dimostrati un predittore ragionevolmente buono del cancro e hanno fornito una misura ragionevole ai dati. Inoltre, l’uso di livelli sierici cumulativi ci ha permesso di stimare il rischio in unità di assunzione (picogrammi per chilogrammo al giorno) che, a differenza dei punteggi di esposizione esterna, sono utili per la salute pubblica e le agenzie di regolamentazione.
I lavoratori che abbiamo studiato erano fortemente esposti a TCDD e avevano livelli di esposizione in media di tre ordini di grandezza più alti rispetto allo sfondo (1,589 ppt al momento dell’ultima esposizione rispetto a uno sfondo di 5-10 ppt). Tuttavia, la media è stata dominata da quei lavoratori nella parte superiore 10 per cento della distribuzione dell’esposizione. Il livello mediano stimato al momento dell’ultima esposizione era considerevolmente più basso, 98 ppt. Un buon numero di soggetti aveva livelli di esposizione stimati relativamente bassi. Nella nostra coorte, i percentili 5th, 10th e 25th dei livelli sierici stimati al momento dell’ultima esposizione erano 18, 21 e 37 ppt, rispettivamente. Dato che un numero significativo di soggetti aveva livelli di esposizione solo diverse volte quelli di background, l’estrapolazione dei nostri dati di esposizione-risposta per stimare il rischio a livelli di background potrebbe non essere considerata irragionevole. Tuttavia, la forma della curva dose-risposta complessiva era ancora guidata da quei lavoratori con le più alte esposizioni che avevano tassi di cancro più elevati. Questo dilemma è tipico in molte valutazioni del rischio.
I dati sugli animali, principalmente sui ratti, non forniscono prove coerenti sul fatto che la risposta cancerogena alla TCDD abbia una soglia a bassi livelli di dose (19). Nei nostri dati, i modelli con soglie (assumendo nessun aumento del rischio a basse dosi) non si adattavano così come i modelli senza di essi.
Si noti che, nei nostri dati, il rischio relativo (rapporto di tasso) di cancro a causa di un raddoppio dell’esposizione di fondo, nell’arco di una vita di 75 anni, è molto piccolo, compreso tra 1.005 e 1.07. Tuttavia, questo piccolo rischio relativo è sufficiente a provocare rischi di vita in eccesso dell’ordine di 10-2 o 10-3 di morire di cancro, perché il rischio di fondo di mortalità per cancro per età 75 anni è alto (12 per cento).
I nostri risultati di risposta all’esposizione, insieme a risultati simili di una coorte tedesca (20), forniscono supporto per la recente valutazione del rischio di diossina da parte dell’Environmental Protection Agency. L’uso di dati sull’uomo per la valutazione del rischio, quando sono disponibili stime quantitative dell’esposizione, offre vantaggi rispetto ai dati sugli animali nella stima del rischio per l’uomo evitando le incertezze legate all’estrapolazione dai roditori all’uomo (21). Nel nostro caso, siamo stati fortunati ad avere dati ragionevolmente buoni per stimare l’esposizione umana, superiori a quelli disponibili in molti studi epidemiologici; siamo stati in grado di sfruttare la lunga emivita di TCDD negli esseri umani e la disponibilità di livelli di TCDD sierici in un campione della nostra coorte.
Richieste di ristampa al Dr. Kyle Steenland, Robert A. Taft Laboratori dell’Istituto Nazionale per la Salute e Sicurezza sul lavoro, Centri per il Controllo delle Malattie e la Prevenzione, 4676 Columbia Parkway, Cincinnati, OH 45226-1998 (e-mail: [email protected]).
Gli autori riconoscono Drs. Sue Nowlin e Amy Feng, che ha fornito un prezioso aiuto nella programmazione. Il manoscritto è stato scritto da Linda Birnbaum, Dieter Flesch-Janys, Dave Dankovic, Leslie Stayner, Manolis Kogevinas e Kenny Crump.
Polychlorinated dibenzo-para-dioxins and polychlorinated dibenzofurans. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol 69. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1997.
Steenland K, Piacitelli L, Deddens J, et al. Cancer, heart disease, and diabetes in workers exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD): an update and exposure-response analysis of the NIOSH TCDD cohort.
;
:
-86.
Piacitelli L, Marlow D, Fingerhut M, et al. La matrice di esposizione retrospect job per stimare l’esposizione a 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina.
;
:
-39.
Michalek M, Pirkle J, Caudill S, et al. Farmacocinetica di TCDD nei veterani dell’operazione Ranch Hand: follow-up di 10 anni.
;
:
-20.
Piacitelli L, Sweeney M, Fingerhut M, et al. Livelli sierici di 2,3,7,8-PCDD sostituiti tra i lavoratori esposti a sostanze chimiche contaminate da 2,3,7,8-TCDD.
;
:
-4.
Flesch-Janys D, Steindorf K, Gurn P, et al. Stima dell’esposizione cumulata a policlorodibenzo-p-diossine/furani e analisi SMR della mortalità per cancro per dose in una coorte professionalmente esposta.
;
:
-62.
Tomaseth K, Salvan A. Stima dell’esposizione professionale a 2,3,7,8-TCDD utilizzando il modello tossicocinetico fisiologico minimo.
;
:
-55.
Pirkle J, Wolfe W, Patterson D, et al. Stime dell’emivita di 2,3,7,8-TCDD nei veterani del Vietnam dell’operazione Ranch Hand.
;
:
-71.
SAS Institute, Inc. Guida utente SAS: statistiche, versione 6.07 ed. Cary, NC: SAS Institute, Inc, 1991.
Harrell F, Lee K, Pollock B. Modelli di regressione negli studi clinici: determinazione delle relazioni tra predittori e risposta.
;
:
-202.
Organizzazione Mondiale della Sanità. Valutazione del rischio sanitario delle diossine: rivalutazione della dose giornaliera tollerabile (DGT). Consultazione OMS 25-29 maggio 1998. Ginevra, Svizzera: Centro Europeo per la salute ambientale dell’OMS e Programma internazionale sulla sicurezza chimica, 1988.
Gail M. Misurare i benefici di una ridotta esposizione ad agenti cancerogeni ambientali.
;
:
-47.
US Department of Health and Human Services (HHS). Salute 1999. La nostra azienda: US Department of Health and Human Services, 1999. (HHS publication 99-1232).
Stayner L, Smith R, Thun M, et al. A dose-response analysis and quantitative assessment of lung cancer risk and occupational cadmium exposure.
;
:
–94.
Hornung R, Meinhardt T. Quantitative risk assessment of lung cancer in US uranium miners.
;
:
–30.
Steenland K, Deddens J, Stayner L. Gas di scarico diesel e cancro ai polmoni nell’industria degli autotrasporti: analisi dell’esposizione-risposta e valutazione del rischio.
;
:
-8.
Hertz-Picciotto I, Smith A. Osservazioni sulla curva dose-risposta per l’esposizione all’arsenico e il cancro ai polmoni.
;
:
-26.
Lubin JH, Pottern LM, Stone BJ, et al. Cancro respiratorio in una coorte di lavoratori della fonderia di rame: risultati di oltre 50 anni di follow-up.
;
:
-65.
Sewall C, Lucier G. Eventi mediati dai recettori e valutazione dei rischi diossina EPA.
;
:
-22.
Becher H, Steindorf K, Flesch-Janys D. Quantitative cancer risk assessment for dioxins using an occupational cohort.
;
:
–70.
Hertz-Picciotto I. Epidemiology and quantitative risk assessment: bridge from science to policy.
;
:
–91.