Lattoferrina
La lattoferrina è una proteina legante il ferro strettamente correlata alla proteina di trasporto del ferro sierico, la transferrina, e fa parte della più ampia famiglia di proteine della transferrina. La lattoferrina si trova nelle secrezioni mucose (lacrime, saliva, fluidi vaginali, urina, secrezioni nasali e bronchiali, bile, fluidi gastrointestinali) e in particolare nel latte e nel colostro. Un effetto batteriostatico della lattoferrina è ben stabilito per una vasta gamma di microrganismi, tra cui aerobi gram-positivi e gram-negativi, anaerobi, virus, parassiti e funghi. Il meccanismo d’azione proposto originale per il suo effetto batteriostatico stava privando il microrganismo di ferro. Una seconda azione antibatterica che coinvolge l’azione diretta con superfici batteriche; molecole caricate negativamente leganti (acido lipoteichoic) sulla superficie dei batteri gram-positivi che neutralizzano la carica superficiale permettendo l’azione di altri fattori antibatterici come il lisozima o il legame lipidico A sui batteri gram-negativi, rilasciando il lipido, producendo danni alla membrana cellulare. Un’altra azione antibatterica sta legando le aderenze batteriche che bloccano l’interazione della cellula ospite.94 Lattoferrina può uccidere Candida albicans e C. krusei modificando la permeabilità della superficie cellulare fungina. La lattoferrina ora è considerata una proteina immunoregolatrice multifunzionale.
Il ruolo biologico della lattoferrina è stato rivisto in diversi studi.163,164,198,241 Sottolineano che la lattoferrina lega reversibilmente due ioni ferrici e che la sua affinità per il ferro è 300 volte maggiore di quella della transferrina, mantenendo il ferro fino a un pH di 3. La lattoferrina umana è fortemente basica. La lattoferrina è normalmente insatura di ferro, 35 e di solito è meno del 10% saturo di ferro nel latte umano.72.241 La terapia orale del ferro per un bambino può interferire con l’azione batteriostatica della lattoferrina, che dipende dal suo stato insaturo per una parte della sua funzione batteriostatica. Reddy et al229 hanno dimostrato che la somministrazione di ferro alla madre non interferiva con la saturazione della lattoferrina nel latte o quindi con il suo potenziale effetto batteriostatico. La malnutrizione energetica delle proteine, piuttosto che le forniture di ferro, influenza la sintesi della lattoferrina nella ghiandola mammaria. Le madri malnutrite ma non carenti di ferro sono carenti di lattoferrina.
La concentrazione di lattoferrina è elevata nel colostro—600 mg/dL—quindi diminuisce progressivamente nei prossimi 5 mesi di allattamento, livellandosi a circa 180 mg / dL. Il latte materno contiene anche piccole quantità di transferrina (da 10 a 15 mg/ml). La lattoferrina è compresa tra il 10% e il 15% del contenuto proteico totale del latte umano.163 La lattoferrina è resistente alla proteolisi, specialmente nella sua forma satura di ferro. La lattoferrina intatta è rilevabile nelle feci dei neonati, con proporzioni più elevate di lattoferrina misurabili nelle feci dei neonati prematuri.Sia la lattoferrina intatta che i frammenti sono stati rilevati nelle urine di neonati prematuri, sebbene l’assorbimento sia meno probabile nei neonati a termine.L ‘ assorbimento del ferro dal latte materno è direttamente potenziato dalla lattoferrina.164
Molti batteri richiedono ferro per una crescita normale e un effetto batteriostatico della lattoferrina è stato attribuito alla sua azione legante il ferro. Nei neutrofili, la lattoferrina all’interno dei granuli neutrofili lega strettamente il ferro, ma i neutrofili con ferro eccessivo sono inefficienti nel distruggere i batteri. La lattoferrina non limita la crescita di tutti i microrganismi; Le specie Helicobacter pylori e Neisseria, Treponema e Shigella hanno tutti recettori per la lattoferrina, legando direttamente il ferro e consentendo una crescita adeguata.
Alcune prove supportano vari altri meccanismi d’azione proposti per l’effetto antimicrobico della lattoferrina. È stato dimostrato che la lattoferrina limita la formazione di biofilm da parte di organismi specifici, inibisce l’adesione alle cellule ospiti da parte di altri organismi e si lega direttamente alle particelle virali del virus herpes simplex, dell’HIV e dell’adenovirus. Un’azione proteolitica della lattoferrina sembra inattivare i fattori di virulenza di alcuni organismi. Separatamente, la lattoferrina si lega direttamente ai glicosamino glicani (GAG) e alle integrine interrompendo il legame di vari virus (virus herpes simplex, HIV, adenovirus, CMV, virus dell’epatite B ) alle cellule ospiti. I prodotti idrolizzati di pepsina di lattoferrina (B o H) possono esercitare un effetto battericida diretto legandosi al lipopolisaccaride di organismi gram-negativi e interrompendo le membrane batteriche.263 La lattoferrina può causare un aumento del rilascio di citochine da parte delle cellule, incluse citochine antinfiammatorie come IL-10.Altri 50.157 hanno dimostrato che la lattoferrina sopprime il rilascio di IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 e TNF-α, tutte le citochine proinfiammatorie, che sarebbero più di un effetto immunomodulante.157 Altri ricercatori che hanno utilizzato una lattoferrina umana ricombinante (talattoferrina) hanno dimostrato che la lattoferrina causa un aumento della maturazione di DCs252 e talattoferrina causa il reclutamento e l’attivazione di neutrofili e macrofagi 233 come altri esempi di come la lattoferrina influisce sulla protezione immunitaria innata del bambino in crescita. Diversi altri effetti sono stati proposti per la lattoferrina, compresa l’inibizione della formazione di radicali idrossilici, diminuendo il danno cellulare locale; legame lipopolisaccaridico, che porta anche a una diminuita risposta infiammatoria; e legame del DNA, che colpisce la trascrizione e possibilmente la regolazione della produzione di prodotti cellulari.198 L’attivazione delle cellule natural killer (NK), la modulazione dell’attività del complemento e il blocco dell’adesione di E. coli enterotossigenico e Shigella flexneri98 sono altre azioni proposte di lattoferrina.
Una regione specifica di lattoferrina, vicino all’estremità N della molecola, è fortemente basica ed è segnalata per mediare una parte dell’attività antimicrobica della lattoferrina. Le “lattoferricine”, piccoli peptidi contenenti questa regione di base, prodotti dalla scissione proteolitica, si legano al lipopolisaccaride, portando alla rottura della parete cellulare batterica e della membrana citoplasmatica.In un’altra area di protezione immunitaria, la lattoferrina può limitare lo sviluppo del cancro.157 I meccanismi proposti dei suoi effetti antitumorali includono l’aumento della citotossicità delle cellule NK, l’aumento della produzione di IL-18 e l’inibizione dell’angiogenesi, l’apoptosi aumentata delle cellule tumorali e l’inizio dell’arresto del ciclo cellulare nelle cellule tumorali in crescita.
I molteplici ruoli e i meccanismi d’azione proposti della lattoferrina nei neonati allattati al seno continuano ad essere chiariti in modo più specifico.