4) QUALI SONO I TRATTAMENTI MEDICI APPROPRIATI PER PAD NELLE PERSONE CON DIABETE?

Trattamento dell’aterosclerosi sistemica associata a PAD

La maggior parte dei fattori di rischio cardiovascolare per gli individui con PAD sono simili a quelli per le persone con diabete da solo. Sebbene ci siano pochi dati prospettici che dimostrano che il trattamento di questi fattori di rischio migliorerà i risultati cardiovascolari nelle persone con PAD e diabete in particolare, il consenso supporta fortemente tali interventi, dato che sia PAD che diabete sono associati a rischi significativamente aumentati di eventi cardiovascolari.

Fumo di sigaretta.

Il fumo di sigaretta è il fattore di rischio modificabile più importante per lo sviluppo e l’esacerbazione del PAD. Nei pazienti con PAD, l’uso di tabacco è associato ad una maggiore progressione dell’aterosclerosi e ad un aumentato rischio di amputazione (20). Pertanto, la consulenza per la cessazione del tabacco e l’evitamento di tutti i prodotti del tabacco sono assolutamente essenziali.

Controllo glicemico.

L’iperglicemia può essere un fattore di rischio cardiovascolare in individui con il CUSCINETTO; tuttavia, la prova per il beneficio di controllo glicemico stretto nel CUSCINETTO di miglioramento è carente. Nel Regno Unito Prospective Diabetes Study (UKPDS), il controllo glicemico intensivo ha ridotto gli endpoint correlati al diabete e le morti correlate al diabete (21). Tuttavia, non è stato associato a una significativa riduzione del rischio di amputazione a causa di PAD. In effetti, la maggiore riduzione dei punti finali avversi è dovuta al miglioramento dei punti finali microvascolari piuttosto che macrovascolari. Un ulteriore avvertimento è che, sebbene sia probabile che molti pazienti con PAD siano stati inclusi nello studio UKPDS, la prevalenza di PAD non è stata definita, pertanto le conclusioni di questo studio potrebbero non riguardare direttamente i pazienti con diabete e PAD. Tuttavia, un buon controllo glicemico (A1C < 7.0%) dovrebbe essere un obiettivo della terapia in tutti i pazienti con PAD e diabete al fine di prevenire le complicanze microvascolari.

Ipertensione.

L’ipertensione è associata allo sviluppo di aterosclerosi e ad un rischio aumentato da due a tre volte di claudicatio (22). Negli UKPDS, gli endpoint del diabete e i rischi di ictus sono stati significativamente ridotti e il rischio di infarto miocardico è stato ridotto in modo non significativo dallo stretto controllo della pressione sanguigna (23). Il rischio di amputazione a causa di PAD non è stato ridotto. In generale, gli effetti del trattamento dell’ipertensione sulla malattia aterosclerotica o sugli eventi cardiovascolari non sono stati valutati direttamente in pazienti con PAD e diabete. Tuttavia, il consenso supporta ancora fortemente il controllo aggressivo della pressione arteriosa (< 130/80 mmHg) nei pazienti con PAD e diabete al fine di ridurre il rischio cardiovascolare.

I risultati dello studio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) hanno mostrato che ramipril, un ACE inibitore, ha ridotto significativamente il tasso di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus in un’ampia gamma di pazienti ad alto rischio senza ipertensione (24). Dei 9.297 pazienti in questo studio, 4.051 avevano PAD. I pazienti con PAD hanno avuto una riduzione simile degli endpoint cardiovascolari rispetto a quelli senza PAD, dimostrando così che ramipril è stato efficace nel ridurre il rischio di eventi ischemici fatali e non fatali tra tutti i pazienti. Tuttavia, il potenziale beneficio degli ACE-inibitori non è stato studiato in studi prospettici randomizzati in pazienti con PAD. Tali prove sono necessarie prima di fare raccomandazioni di trattamento definite per quanto riguarda l’uso di un ACE inibitore come agente farmacologico unico nel trattamento di PAD.

Dislipidemia.

Sebbene il trattamento della dislipidemia diminuisca la morbilità cardiovascolare e la mortalità in generale, nessuno studio ha studiato direttamente il trattamento dei disturbi lipidici nei pazienti con PAD. In una meta-analisi di studi randomizzati in pazienti con PAD e dislipidemia che sono stati trattati con una varietà di terapie, Leng et al. (25) ha riportato una riduzione non significativa della mortalità e nessuna variazione negli eventi cardiovascolari non fatali. Tuttavia, la gravità della claudicazione è stata ridotta dal trattamento ipolipemizzante. Allo stesso modo, in un’analisi di sottogruppo dello studio scandinavo di sopravvivenza alla Simvastatina (4S), la riduzione del livello di colesterolo da parte della simvastatina è stata associata a una riduzione del 38% del rischio di nuovi o peggioramento dei sintomi di claudicazione intermittente (26,27). Nello studio sulla protezione del cuore, gli adulti con malattia coronarica, altra malattia arteriosa occlusiva o diabete sono stati assegnati in modo casuale a ricevere simvastatina o placebo (28). Una significativa riduzione del tasso di mortalità coronarica è stata osservata nelle persone con PAD, ma la riduzione non è stata maggiore dell’effetto del farmaco su altri sottogruppi. Pertanto, sebbene non ci siano dati che mostrino benefici diretti nel trattamento della dislipidemia in individui con PAD e diabete, la dislipidemia nei pazienti diabetici deve essere trattata secondo le linee guida pubblicate, che raccomandano un livello di colesterolo LDL target <100 mg/dl. Seguendo questa linea guida, è nostra convinzione che il trattamento ipolipemizzante possa non solo ridurre le morti cardiovascolari, ma può anche rallentare la progressione del PAD nel diabete.

Terapia antipiastrinica.

La collaborazione dei Trialisti antiaggreganti piastrinici ha esaminato 145 studi randomizzati nel tentativo di valutare l’efficacia del trattamento prolungato con agenti antiaggreganti piastrinici (nella maggior parte dei casi, aspirina) (29).

Questa meta-analisi ha combinato i dati di>100.000 pazienti, inclusi patients 70.000 pazienti ad alto rischio con evidenza di malattie cardiovascolari. Una riduzione del 27% dell’odds ratio (OR) nell’endpoint primario composito (IM, ictus e morte vascolare) è stata riscontrata nei pazienti ad alto rischio rispetto ai soggetti di controllo. Tuttavia, quando è stato analizzato un sottoinsieme di >3.000 pazienti con claudicazione, gli effetti della terapia antipiastrinica non sono stati significativi. Pertanto, l’uso dell’aspirina per prevenire eventi cardiovascolari e la morte nei pazienti con PAD è considerato equivoco; tuttavia, si raccomanda la terapia con aspirina per le persone con diabete (30).

Lo studio Clopidogrel Versus Aspirin in pazienti a rischio di eventi ischemici (CAPRIE) ha valutato aspirin versus clopidogrel in> 19.000 pazienti con ictus recente, IM o PAD stabile (31). I risultati dello studio hanno mostrato che 75 mg di clopidogrel al giorno erano associati a una riduzione del rischio relativo dell ‘ 8,7% rispetto ai benefici di 325 mg di aspirina al giorno per un endpoint composito (infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare). Più sorprendente, in un’analisi di sottogruppo di>6.000 pazienti con PAD, clopidogrel è stato associato a una riduzione del rischio del 24% rispetto all’aspirina. È stato dimostrato che Clopidogrel è ben tollerato quanto l’aspirina. Sulla base di questi risultati, clopidogrel è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per la riduzione degli eventi ischemici in tutti i pazienti con PAD. Nello studio CAPRIE, circa un terzo dei pazienti nel gruppo PAD aveva il diabete. In questi pazienti, clopidogrel è risultato superiore anche alla terapia con aspirina.

In sintesi, i pazienti con diabete devono assumere un agente antipiastrinico (ad es. aspirina o clopidogrel) secondo le attuali linee guida (30). Quelli con diabete e PAD possono beneficiare di più prendendo clopidogrel.

Trattamento del PAD sintomatico

La terapia medica per la claudicazione intermittente attualmente suggerisce la riabilitazione dell’esercizio come terapia cardine, così come il potenziale uso di agenti farmacologici.

Esercizio di riabilitazione.

Dal 1966, molti studi randomizzati controllati hanno dimostrato il beneficio dell’allenamento supervisionato in individui con PAD (32,33). Questi programmi richiedono almeno 3 mesi di camminata intermittente del tapis roulant tre volte alla settimana. La terapia fisica ha una morbilità associata minima ed è probabile che migliori il profilo del fattore di rischio cardiovascolare. Da notare, tuttavia, in quasi tutti gli studi, i regimi di esercizio senza supervisione hanno dimostrato mancanza di efficacia nel migliorare la capacità funzionale.

Terapie farmacologiche.

La pentossifillina, un agente emoreologico, è stata approvata dalla FDA nel 1984 per il trattamento della claudicatio. I risultati degli studi post-approvazione, tuttavia, suggeriscono che non aumenta la distanza a piedi in misura clinicamente significativa.

Cilostazol, un inibitore orale della fosfodiesterasi di tipo III, è stato il secondo farmaco ad ottenere l’approvazione della FDA per il trattamento della claudicatio intermittente. Benefici significativi sono stati dimostrati nell’aumentare il tempo massimo di deambulazione in sei degli otto studi randomizzati controllati, oltre a migliorare lo stato funzionale e la qualità della vita correlata alla salute (34). L’uso di questo farmaco è controindicato se è presente un qualsiasi grado di insufficienza cardiaca a causa di preoccupazioni per le aritmie. In un singolo studio, la pentossifillina è risultata inferiore rispetto al trattamento con cilostazolo (35). Sulla base di quanto sopra, cilostazol è il farmaco di scelta se la terapia farmacologica è necessaria per la gestione di PAD in pazienti con diabete.

Cura preventiva del piede.

Tutti i pazienti con diabete e PAD devono ricevere una cura preventiva del piede con supervisione regolare per ridurre al minimo i rischi di sviluppare complicanze del piede e perdita degli arti (18).

Trattamento del piede ischemico

CLI manifestato da dolore a riposo, ulcerazione o cancrena nel piede di una persona con diabete fa presagire la perdita degli arti e richiede un trattamento urgente. La frequente presenza di neuropatia influenza fortemente la presentazione clinica. La presenza di neuropatia attenua la percezione del dolore, consentendo una presentazione successiva con lesioni più gravi rispetto al paziente non diabetico. In un circolo vizioso, la presenza di PAD aumenta l’ischemia nervosa, con conseguente peggioramento della neuropatia. Inoltre, tali lesioni arteriose possono progredire inosservato per lunghi intervalli a causa della distribuzione distale, rendendo la gravità del PAD sottostante spesso sottovalutato. Di conseguenza, i pazienti diabetici con PAD hanno maggiori probabilità di presentare una malattia avanzata rispetto ai pazienti non diabetici (36).

Il piede “neuroischemico”—con PAD e neuropatia—è più soggetto a ulcerazioni traumatiche, infezioni e cancrena. Ogni complicazione richiede una gestione specifica e un trattamento dell’ischemia sottostante.

In contrasto con la posizione plantare delle ulcere neuropatiche, le ulcere ischemiche sono comunemente osservate intorno ai bordi del piede, compresi gli apici delle dita dei piedi e la parte posteriore del tallone. Sono generalmente associati a un evento cardine: trauma o indossare scarpe inadatte. Aspetti importanti della gestione conservativa includono lo sbrigliamento, lo scarico dell’ulcera, le medicazioni appropriate e le tecniche di guarigione delle ferite aggiuntive (37).

Il rinvio tempestivo e tempestivo del paziente alla cura del piede appropriata e agli specialisti vascolari è fondamentale.

Debridement.

Debridement dovrebbe rimuovere tutti i detriti e materiale necrotico per rendere meno probabile l’infezione. Il metodo preferito è il frequente debridement acuto con un bisturi, normalmente intrapreso al capezzale dell’ospedale o in ambito ambulatoriale. Le indicazioni per lo sbrigliamento chirurgico includono la presenza di tessuto necrotico, fluttuazione localizzata e drenaggio di pus o crepito con gas nei tessuti molli a raggi X.

Calzature.

Con il piede neuroischemico, l’obiettivo principale è quello di proteggere il piede dalla pressione e dal taglio. Ulcere può essere impedito di guarigione se il paziente indossa scarpe strette o slip-on stili. È molto importante che la scarpa non danneggi. Una scarpa sufficientemente lunga, ampia e profonda e fissata con un laccio o una cinghia alta sul piede può essere tutto ciò che è necessario per proteggere i margini del piede e consentire la guarigione delle ulcere. Potrebbe essere necessario, tuttavia, fornire calzature speciali, come sandali o bretelle.

Medicazioni.

Le medicazioni non aderenti devono coprire sempre le ulcere del piede diabetico. Non esiste una singola medicazione ideale e non vi è alcuna prova che una medicazione sia migliore per il piede diabetico rispetto a qualsiasi altra. Tuttavia, le seguenti proprietà sono desiderabili: facilità di rimozione dal piede e capacità di accogliere le pressioni di camminare senza disintegrarsi. Le medicazioni occlusive possono ridurre il rischio di infezione.

Trattamento dell’infezione

Sebbene le ulcere si infettino spesso, i segni e i sintomi dell’infezione del piede sono diminuiti nei pazienti diabetici. I primi segni premonitori di infezione possono essere sottili a causa di una risposta neuroinfiammatoria compromessa. Inoltre, può essere difficile distinguere tra l’eritema della cellulite e il rubore dell’ischemia. Il rossore dell’ischemia, che è più marcato sulla dipendenza, scomparirà all’elevazione dell’arto, mentre quello della cellulite rimarrà indipendentemente dalla posizione del piede. Le infezioni nel piede diabetico sono spesso polimicrobiche; inizialmente sono indicati antibiotici ad ampio spettro. Le infezioni gravi richiedono una terapia antibiotica endovenosa e una valutazione urgente della necessità di drenaggio chirurgico e sbrigliamento.

Nel piede neuroischemico possono verificarsi cancrena sia umida che secca. La cancrena umida è causata da un’arterite settica, secondaria all’infezione o all’ulcerazione dei tessuti molli. Il gas nei tessuti molli è una scoperta seria che richiede un viaggio immediato in sala operatoria per il drenaggio aperto di tutti gli spazi infetti e antibiotici ad ampio spettro per via endovenosa. È importante sottolineare che il trattamento medico dell’infezione da solo con antibiotici non è sufficiente a risolvere la maggior parte delle infezioni del piede diabetico.

L’incisione e il drenaggio sono il principio di base del trattamento per quasi tutte le infezioni del piede diabetico. A volte l’amputazione di un dito del piede, delle dita dei piedi o dei raggi può essere necessaria per stabilire il drenaggio. Il salvataggio del piede diabetico è solitamente possibile ma può richiedere lo sbrigliamento aggressivo e la rivascolarizzazione. Dopo l’intervento può esserci un notevole deficit tissutale o esposizione di ossa o tendini. In tali circostanze il piede dovrebbe essere rivascularized come indicato ed i deficit del tessuto molle possono essere riparati tramite chirurgia ricostruttiva ad un ultimo stadio. Un dispositivo di chiusura della ferita assistito dal vuoto fornisce la pressione subatmosferica attuale che è più utile nelle procedure messe in scena.

La cancrena secca è secondaria a una grave riduzione della perfusione arteriosa e si verifica nell’ischemia critica cronica. La rivascolarizzazione deve essere inizialmente eseguita seguita da debridement chirurgico. Se la rivascolarizzazione non è possibile, debridement chirurgico o amputazione deve essere considerato se il dito del piede necrotico o qualsiasi altra area di necrosi è doloroso o se la circolazione non è gravemente compromessa. In caso contrario la necrosi dovrebbe essere permesso di autoamputare come una procedura chirurgica può provocare ulteriore necrosi e un più alto livello di amputazione.

Indicazioni per la rivascolarizzazione

Le indicazioni per la rivascolarizzazione degli arti sono claudicatio invalidante o CLI (rest pain or tissue loss) refrattiva alla terapia conservativa. La disabilitazione della claudicatio è un’indicazione relativa, non assoluta e richiede una significativa consultazione del paziente. Bisogna valutare i sintomi esistenti contro il rischio della procedura e il suo effetto e durata attesi. Sebbene la maggior parte degli arti ischemici possa essere rivascolarizzata, alcuni non possono. La mancanza di un vaso bersaglio, l’indisponibilità della vena autogena o la cancrena irreversibile oltre la metà del piede possono precludere la rivascolarizzazione. In tali pazienti deve essere fatta una scelta tra terapia medica prolungata e amputazione primaria.

Esistono due tecniche generali di rivascolarizzazione: procedure chirurgiche aperte e interventi endovascolari. I due approcci non si escludono a vicenda e possono essere combinati, come l’angioplastica iliaca combinata con bypass infrainguinale della vena safena. I rischi, i benefici attesi e la durata di ciascuno devono essere considerati. In entrambi gli approcci, tecnica meticolosa, flessibilità e intraprendenza di giudizio, e piani di emergenza sono importanti. La preparazione appropriata del paziente, il monitoraggio intra-procedura e la cura post-procedura minimizzeranno le complicazioni.

L’intervento endovascolare è più appropriato nei pazienti con malattia focale, in particolare stenosi di vasi più grandi più prossimali e quando la procedura viene eseguita per claudicatio. Le procedure aperte sono state eseguite con successo per tutte le lesioni e tendono ad avere una maggiore durata. Tuttavia, le procedure aperte sono associate a una piccola ma consistente morbilità e mortalità. La scelta tra le due modalità in un singolo paziente è una decisione complessa e richiede la consultazione del team.

La malattia aortoiliaca è tradizionalmente ed efficacemente trattata con bypass protesico aortofemorale, ma è sempre più suscettibile di angioplastica endovascolare e stenting. Sebbene l’angioplastica percutanea e lo stenting abbiano raggiunto i loro migliori risultati nei vasi aortoiliaci, la rivascolarizzazione aperta offre probabilmente risultati più durevoli quando è presente una malattia aortoiliaca diffusa o un’occlusione.

Le stenosi dell’arteria femorale superficiale possono essere trattate con un approccio endovascolare, ma la restenosi è comune. Risultati più durevoli sembrano ottenibili con bypass aperto all’arteria poplitea, in particolare utilizzando la vena safena. Se le nuove tecniche endovascolari, come gli stent per prevenire la restenosi, influenzeranno l’esito a lungo termine della gestione endovascolare delle occlusioni superficiali dell’arteria femorale rimane speculativo.

Il bypass ai vasi tibiali o del pedale con vena autogena ha una lunga esperienza nel salvataggio degli arti e rimane il metodo più prevedibile per migliorare il flusso sanguigno verso l’arto minacciato. La procedura è sicura, durevole ed efficace. Sotto il bypass del ginocchio rappresenta il 75% delle procedure infrainguinali nei pazienti con diabete, con l’arteria tibiale/dorsalis pedis anteriore il vaso bersaglio più comune. Infatti, il bypass chirurgico con una maggiore vena safena è diventato la procedura di scelta per i pazienti con diabete e malattia tibiale.

I progressi nella terapia endovascolare, in particolare la strumentazione più piccola e la standardizzazione della terapia trombolitica per le trombosi periprocedurali, hanno permesso un uso più aggressivo dell’angioplastica tibiale. Nonostante questo uso aumentato, tuttavia, l’efficacia dell’angioplastica tibiale rimane incerta. Tuttavia, può fornire un mezzo per “guadagnare tempo” per consentire a un paziente di guarire e riprendersi da una situazione pericolosa per gli arti.

La morbilità e la mortalità delle procedure chirurgiche vascolari nei pazienti con diabete sono migliorate significativamente con un protocollo di valutazione del rischio preoperatorio e gestione del rischio perioperatorio, specialmente con l’uso di β-bloccanti. I risultati sono ora comparabili con quelli dei pazienti vascolari non diabetici. La scelta degli innesti preoperatori di esclusione dell’arteria coronaria (CABGs) non è incoraggiata, poichè il rischio di due procedure (CABG e di esclusione della gamba) supera il rischio di esclusione della gamba da solo. La decisione per CABG deve essere basata sulle stesse indicazioni del paziente non operatorio.

Il follow-up postoperatorio regolare è obbligatorio perché la maggior parte dei fallimenti di rivascolarizzazione tardiva comportano la progressione dell’iperplasia intimale in aree di anastomosi, lesioni venose, siti valvolari o angioplastica. L’anamnesi, l’esame clinico e l’ABI sono metodi semplici ed efficaci per rilevare la restenosi maggiore, ma possono mancare lesioni silenziose che possono progredire a trombosi improvvise se non corrette. Queste lesioni sono meglio rilevate dall’ecografia duplex. Inoltre, ∼50% dei pazienti con CLI in un arto svilupperà una perdita di arto minacciata nell’arto controlaterale, sottolineando la necessità di una continua riduzione del fattore di rischio e uno stretto monitoraggio della circolazione degli arti inferiori.

L’amputazione maggiore nel piede neuroischemico è necessaria e indicata solo quando c’è un’infezione schiacciante che minaccia la vita del paziente, quando il dolore da riposo non può essere controllato o quando un’estesa necrosi secondaria a un’occlusione arteriosa maggiore ha distrutto il piede. Utilizzando questi criteri, il numero di amputazioni degli arti principali dovrebbe essere limitato.

La maggior parte delle amputazioni può essere prevenuta e gli arti recuperati attraverso un trattamento multiarmed di antibiotici, debridement, rivascolarizzazione e chiusura della ferita messa in scena. D’altra parte, l’amputazione può offrire un opportuno ritorno a una qualità di vita utile, specialmente se si prevede un ciclo prolungato di trattamento con poche probabilità di guarigione. I pazienti diabetici devono avere una riabilitazione completa e attiva dopo l’amputazione. Le decisioni dovrebbero essere prese su base individuale con questioni riabilitative e di qualità della vita considerate altamente.