INTRODUZIONE
Le malattie proliferative delle cellule B sono solitamente associate alla produzione e alla secrezione nel sangue di un’immunoglobulina monoclonale, o di un frammento di essa, che può essere depositata negli organi in una forma organizzata come cristalli, fibrille o microtubuli, o in una forma non organizzata (granulare). Questa immunoglobulina si depositerà principalmente nel rene, non solo perché si tratta di un organo altamente vascolarizzato, ma anche perché il tubulo renale ha un ruolo predominante nel metabolismo delle immunoglobuline.1 La diagnosi di coinvolgimento renale dovuto alla deposizione di immunoglobuline viene ampliata con lo sviluppo e l’implementazione di routine di diverse procedure di laboratorio (colorazione con anticorpi specifici per catene leggere kappa e lambda, studio di microscopia elettronica, sviluppo di procedure con una sensibilità crescente per rilevare la componente monoclonale nel sangue o nelle urine).2 La malattia da deposizione a catena leggera (LCDD) è caratterizzata dalla deposizione generalizzata di un singolo tipo di catena leggera lungo la membrana basale renale. LCDD è di solito segnalato per verificarsi durante discrasia plasmacellulare o un altro disturbo linfoproliferativo, ma può verificarsi anche in assenza di qualsiasi disturbo ematologico, nel qual caso è
chiamato LCDD idiopatica. Grave insufficienza renale si verifica nella maggior parte dei pazienti nonostante il trattamento.3,4 La lesione renale più tipica è la glomerulosclerosi nodulare, in cui i noduli mesangiali e la deposizione di un singolo tipo di catena si verificano lungo la membrana basale glomerulare. Tuttavia, la diagnosi si baserà sulla deposizione della catena leggera lungo la membrana basale tubolare. Lo scopo di questo studio era quello di rivedere la nostra esperienza con questa malattia non comune.
MATERIALI E METODI
Sono stati analizzati i casi di LCDD diagnosticati presso il nostro ospedale tra tutte le biopsie per adulti eseguite nel periodo 1978-2005. I dati clinici e patologici e il decorso del paziente sono stati studiati sulla base delle cartelle cliniche e delle informazioni fornite dai medici con i quali il paziente era in contatto diretto al momento della chiusura dello studio. Tutte le biopsie renali prese durante il periodo sopra menzionato sono state lette dallo stesso patologo. Tutti i campioni diagnosticati come LCDD sono stati elaborati per lo studio con microscopia ottica (LM) e immunofluorescenza (IF).
Campioni di cinque pazienti sono stati analizzati anche utilizzando la microscopia elettronica (EM). La diagnosi di LCDD è stata fatta da uno studio IF, in cui vengono utilizzati sieri contro catene leggere kappa e lambda. Questa procedura è stata regolarmente eseguita presso il nostro ospedale dal 2002. Vengono analizzati la presenza di glomerulosclerosi nodulare, la distribuzione del deposito a catena, l’ispessimento delle membrane basali, l’estensione del coinvolgimento tubulointerstiziale e la presenza di coinvolgimento renale associato dal rene del mieloma. Insufficienza renale acuta (ARF) o insufficienza renale rapidamente progressiva (RPRI) è stata definita come la presenza di insufficienza renale al momento della biopsia renale con una normale funzionalità renale precedente o un raddoppio della creatinina basale in un breve periodo di tempo (meno di 30 giorni). Ai pazienti che avevano conosciuto un danno renale per un periodo superiore a 30 giorni con dati di funzionalità renale simili a quelli riscontrati al momento della diagnosi e ai pazienti con reni ultrasonograficamente piccoli e scarsamente differenziati è stata diagnosticata insufficienza renale cronica (CRF). Lo screening per la discrasia plasmacellulare è stato basato su criteri precedentemente stabiliti
.5 La cellularità del midollo osseo è stata studiata in cinque pazienti e la citometria a flusso è stata eseguita anche in due di questi pazienti. L’elettroforesi del sangue è stata eseguita in tutti i pazienti e le catene leggere sono state studiate nelle urine di cinque di loro usando la nefelometria. Immunofissazione nel sangue o nelle urine non era disponibile in ogni caso. Si è ritenuto che i pazienti con dati clinici che suggerivano il coinvolgimento di altri organi avessero un coinvolgimento extrarenale dovuto alla deposizione a catena leggera.
RISULTATI
Sei casi di LCDD, tutti diagnosticati nel periodo 1999-2005, sono stati identificati in quattro pazienti di sesso femminile e due di sesso maschile con un’età media di 57 anni (intervallo, 37-74). Tutti i pazienti presentavano insufficienza renale avanzata e proteinuria alla diagnosi, con livelli medi di creatinina plasmatica di 4,3 ± 1,59 mg / dL e proteinuria di 4,3 ± 1,7 g / 24 h. Quattro pazienti (66%) hanno mostrato danno renale acuto o rapidamente progressivo e due pazienti hanno avuto insufficienza renale cronica. L’elettroforesi del sangue non ha rilevato picchi monoclonali in ogni caso. Ipogammaglobulinemia è stata riscontrata in 5 pazienti (83,3%). In un paziente, lo studio della catena leggera nelle urine ha mostrato un innalzamento selettivo della catena leggera kappa che suggerisce un picco monoclonale (a questo paziente è stato successivamente diagnosticato un mieloma).
Il midollo osseo è stato studiato in 5 pazienti. Di questi, tre pazienti sono stati diagnosticati di mieloma, due sulla base dello studio del midollo osseo e uno sulle immagini litiche viste. Tutti gli aspirati del midollo osseo hanno mostrato una percentuale di plasmacellule inferiore al 10% e il mieloma è stato diagnosticato sulla base di uno studio citometrico nei due pazienti in cui è stato eseguito questo. LCDD è stato il primo segno della malattia in tutti e 3 i pazienti con mieloma. Non sono state riscontrate evidenze di mieloma o di altre discrasie plasmacellulari in 3 pazienti.
La tabella I mostra le caratteristiche delle biopsie renali. Tutti hanno mostrato ispessimento e depositi a catena kappa nella membrana basale tubolare. Un modello nodulare (fig. 1) con deposizione a catena kappa in GBM, capsula di Bowman e mesangium (fig. 2), è stato osservato in 5 pazienti (83,3%). Un paziente ha mostrato coinvolgimento tubulointerstiziale con infiltrato linfoplasmocitico nell’interstizio e calchi con reazione cellulare periferica e deposizione a catena kappa in calchi e TBM.
L ‘ emodialisi doveva essere iniziata in 5 pazienti (4 con ARF o RPRI e uno con IRC). Due di questi pazienti avevano mieloma. Il tempo medio dalla diagnosi all’inizio della dialisi è stato di 46 giorni (intervallo 0-180). Nei pazienti con diagnosi di mieloma e LCDD idiopatica, i tempi di inizio della dialisi sono stati rispettivamente di 96 giorni (intervallo 13-180) e 7 giorni (intervallo 0-13). Apatient aveva insufficienza cardiaca e episodi di fibrillazione atriale parossistica con evidenza ecocardiografica (ipertrofia ventricolare sinistra) ed elettrocardiografica (relativa microvolt) che suggeriva un coinvolgimento cardiaco dal deposito di immunoglobuline.
A tre pazienti è stato somministrato un trattamento immunosoppressivo. Due pazienti con diagnosi di mieloma hanno ricevuto cicli VAD (vincristina, adriamicina, desametasone) e un paziente con LCDD idiopatica è stato trattato con corticosteroidi. Il terzo paziente diagnosticato di mieloma è morto 15 giorni dopo l’ammissione da una complicazione infettiva e non ha ricevuto la chemioterapia. La paziente con LCDD idiopatica è stata trattata per soli quattro mesi perché ha sviluppato batteriemia indotta da catetere che ha richiesto l’interruzione del corticosteroide. È morta a due anni di follow-up.
Il tempo di follow-up dalla diagnosi alla morte o alla chiusura dello studio è stato altamente variabile (15 giorni-59 mesi), con una media di 27 mesi. Il tempo medio di follow-up è stato di 15 mesi nei pazienti con mieloma (15 giorni – 40 mesi) e di 38 mesi (26-54 mesi) nella LCDD idiopatica. Dei 4 pazienti deceduti (66,6%), 2 avevano mieloma. La sopravvivenza media dei pazienti con mieloma è stata di 13 settimane (uno è morto a 15 giorni e l’altro a sei mesi), rispetto a una sopravvivenza media di 110 settimane nei pazienti con LCDD idiopatica (uno è morto a 26 mesi e l’altro a 29 mesi).
Due dei 6 pazienti studiati, uno con diagnosi di LCDD idiopatica e l’altro di mieloma, erano ancora vivi alla chiusura dello studio. Il paziente con diagnosi di LCDD idiopatica continua in dialisi dopo quasi 5 anni di follow-up, non ha sperimentato il coinvolgimento di altri organi o una malattia ematologica maligna ed è in lista d’attesa per ricevere un trapianto di rene, sebbene l’indicazione di questo trattamento sia dubbia secondo alcuni autori.6,7 Il paziente con mieloma ha una funzione renale stabile dopo chemioterapia, senza necessità di terapia sostitutiva dopo 40 mesi di follow-up.
DISCUSSIONE
Gli studi di necroscopia in pazienti con mieloma hanno rilevato un coinvolgimento renale da LCDD nel 5% dei casi. Tuttavia, la frequenza con cui viene diagnosticata la malattia è molto più bassa.8 Tutti i nostri casi sono stati diagnosticati dal 1999 al 2005 tra le 640 biopsie renali totali eseguite durante questo periodo, rappresentando un tasso di LCDD dell ‘ 1%, superiore a quello riportato in altre serie.8,9 Nella nostra analisi, LCDD era più frequente nelle donne e si è verificato nelle persone di mezza età, anche se non può essere escluso nei giovani.
A differenza dei risultati di altre serie, non è stato possibile rilevare un picco monoclonale nel sangue o nelle urine di alcun paziente, il che potrebbe essere correlato alla sensibilità delle procedure diagnostiche utilizzate. Quindi, l’immunofissazione del sangue e delle urine deve essere richiesta, di routine o se esiste un forte sospetto clinico, anche se l’elettroforesi è normale. Tuttavia, anche le procedure sensibili come l’immunofissazione non sono in grado di rilevare un picco monoclonale fino al 30% dei casi. La biopsia renale svolge quindi un ruolo essenziale nella diagnosi di LCDD e della sua disproteinemia associata, come evidenziato da questo e da altri studi.10 La maggior parte dei nostri pazienti aveva ipogammaglobulinemia e albuminuria, e questi risultati dovrebbero quindi portare a sospettare una qualche forma di malattia da deposizione di immunoglobuline, come suggerito da altri studi.11,12 Clinicamente, la LCDD è iniziata nella maggior parte dei nostri pazienti come ARF/RPRI associata a proteinuria nefrosica. Poiché nessun picco monoclonale è stato rilevato nel sangue e nelle urine da nessuno dei nostri pazienti, la LCDD dovrebbe essere sospettata anche in caso di insufficienza renale e proteinuria di origine sconosciuta. La biopsia renale è necessaria per la diagnosi.
In tutti i nostri pazienti, la catena depositata nel rene era del tipo kappa. Questa è la catena depositata principalmente in LCDD secondo tutte le serie, a differenza dell’amiloidosi, dove viene depositata la catena lambda.13,14 Il modello classico di glomerulosclerosi nodulare è stato trovato nella maggior parte delle nostre biopsie (83%) e il coinvolgimento tubulointerstiziale da solo, con infiltrazione linfoplasmocitica, si è verificato in un paziente. Lo studio del midollo osseo non è sempre diagnostico e pertanto sarebbe necessaria una colorazione di routine con sieri anti-kappa e anti-lambda per evitare che la malattia non venga diagnosticata.
La diagnosi di mieloma può essere fatta con uno studio di citometria a flusso,5 ma poiché questa analisi non viene eseguita in molti ospedali, la cellularità midollare continua ad essere un criterio diagnostico insieme al picco monoclonale nel sangue o nelle urine e al coinvolgimento di altri organi. La percentuale di plasmacellule nel midollo osseo non era superiore al 10% in nessuno dei nostri pazienti, quindi se questo criterio viene applicato, la diagnosi di mieloma può essere ritardata. Pertanto, quando la discrasia plasmacellulare come LCDD è fortemente sospettata, il fenotipo plasmacellulare dovrebbe essere determinato per escludere una patologia tumorale ematologica. Questo è successo con uno dei nostri pazienti, che ha subito due aspirazioni di midollo osseo con un intervallo di un mese. La cellularità era simile in entrambi i campioni (5%), ma la citometria a flusso eseguita nel secondo aspirato ha fornito una diagnosi di mieloma.
I requisiti di dialisi erano elevati (83%) per l’intero gruppo, ma in particolare per i pazienti con LCDD idiopatica, tutti i quali richiedevano la dialisi e in un momento precedente rispetto al gruppo con mieloma.
La chemioterapia, che è indiscutibile nei pazienti con mieloma, è controversa quando non esiste una malattia maligna. Tuttavia, la pratica generale è consistita nel trattamento con corticosteroidi più melfalan, indipendentemente dalla malattia ematologica associata, sebbene i pazienti con mieloma ricevano più frequentemente cicli di VAD, che sembrano avere un effetto protettivo sulla sopravvivenza del paziente.15-18 Studi recenti hanno mostrato la scomparsa di depositi a catena leggera nel rene dopo trattamento con chemioterapia e trapianto di midollo osseo,17,19 che sosterrebbe la terapia intensiva nei pazienti con LCDD. Due dei nostri pazienti con mieloma hanno ricevuto cicli di VAD e in uno di essi è stato raggiunto un miglioramento della funzionalità renale.
La mortalità era alta nei nostri pazienti. Lo stesso numero di pazienti è deceduto nei gruppi con mieloma e LCDD idiopatica, ma il tempo medio di follow-up dalla diagnosi alla morte è stato più lungo nei pazienti con LCDD idiopatica (110 vs 13 settimane). Questo, combinato con il tempo di follow-up più lungo nei pazienti con LCDD idiopatica (38 vs 15 mesi), suggerisce che la presenza di mieloma nel contesto di LCDD accorcia la sopravvivenza del paziente, come visto in altre serie (20), anche se ci sono rapporti che non supportano questi dati (4,6).
Per riassumere, il numero di pazienti con una diagnosi di LCDD rilevata nella nostra serie era superiore al previsto secondo la letteratura. Sarebbero necessari studi più ampi per confermare questi risultati. La LCDD è stata associata a un mieloma nella metà dei nostri pazienti e la sua prima manifestazione è stata il coinvolgimento renale. Il segno clinico predominante era la compromissione acuta della funzionalità renale con proteinuria nefrosica che richiedeva dialisi. La lesione strutturale più comunemente associata è la glomerulosclerosi nodulare. La sopravvivenza renale e del paziente era scarsa.