Emigrò in America nel 1531 per esplorare nuove terre, e dopo aver servito il suo ordine con zelo in Perù e Guatemala, de Niza fu scelto per esplorare il paese a nord di Sonora, la cui ricchezza era raffigurata nei conti dilvar Núñez Cabeza de Vaca. Nel 1537 arrivò a Città del Messico su richiesta del viceré Antonio de Mendoza. Preceduto da Estevanico, il compagno magrebino-berbero di Cabeza de Vaca nei suoi vagabondaggi e dal messicano nero delle tradizioni Zuni, lasciò Culiacán nel marzo 1539, attraversò l’Arizona sud-orientale vicino all’attuale Lochiel, penetrò negli Zuni o nelle sette città di Cibola e in settembre tornò a Culiacán. Vide Cibola solo da lontano, e la sua descrizione di esso come uguale in termini di dimensioni a Città del Messico era probabilmente esatto; ma ha incarnato molto semplice sentito dire nel suo rapporto, Descubrimiento de las siete ciudades, che ha portato Francisco Vázquez de Coronado a fare la sua famosa spedizione l’anno prossimo a Zuni Pueblo, nell’attuale Nuovo Messico, di cui Fray Marcos era la guida; e la realtà si è rivelata una grande delusione.
Fray Marcos fu nominato superiore provinciale del suo ordine per il Messico prima del secondo viaggio a Zuni, e tornò nel 1541 a Città del Messico nella vergogna, dove per un certo periodo poté esercitare la più alta carica dei francescani, nella provincia.