TESTO

Un segno numerico (#) è usato con questa voce perché almeno una forma di aplasia bilaterale congenita del dotto deferente (CBAVD) è causata da mutazione eterozigote omozigote o composta nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR; 602421) sul cromosoma 7q31. Le mutazioni nello stesso gene causano la fibrosi cistica (219700).

L’assenza bilaterale congenita del dotto deferente si riscontra in più del 25% degli uomini con azoospermia ostruttiva, che comporta un difetto completo o parziale dei derivati del dotto wolffiano. Nell ‘ 80% degli uomini con CBAVD, le mutazioni sono identificate nel gene CFTR (sintesi di Patat et al., 2016).

Eterogeneità genetica dell’aplasia bilaterale congenita del dotto deferente

Vedi anche CBAVDX (300985), causata dalla mutazione nel gene ADGRG2 (300572).

L’aplasia bilaterale congenita del dotto deferente (CBAVD), che porta all’infertilità maschile, può verificarsi in isolamento o come manifestazione di fibrosi cistica. Kaplan et al. (1968) ha scoperto che i maschi con fibrosi cistica sono infertili a causa del fallimento del normale sviluppo del dotto deferente. Oppenheimer e Esterly (1969) hanno concluso che i cambiamenti nei dotti di trasporto del sistema genitale maschile sono responsabili dell’infertilità e non sono un’anomalia dello sviluppo ma un cambiamento degenerativo dovuto all’ostruzione simile a quella che si verifica nel pancreas e nelle ghiandole salivari nella fibrosi cistica.

Augarten et al. (1994) ha suggerito che i pazienti con CBAVD con malformazioni renali probabilmente non hanno fibrosi cistica. Hanno studiato 47 pazienti con CBAVD mediante ecografia e hanno scoperto che 10 (21%) avevano malformazioni renali e 37 (79%) no. Nel primo gruppo, non sono state trovate mutazioni della fibrosi cistica e le concentrazioni di cloruro di sudore erano normali. In quest’ultimo gruppo, 18 pazienti (49%) portavano almeno 1 mutazione della fibrosi cistica e il cloruro del sudore era alto in 17 dei 26 testati (65%).

Dumur et al. (1996) ha concluso con altri che, a differenza delle forme di CBAVD accompagnate da malviluppo renale, la maggior parte dei casi di CBAVD senza agenesia renale sono correlati alla CF. Hanno scoperto che il test del sudore è utile per dimostrare la connessione, specialmente quando l’analisi genetica non ha caratterizzato mutazioni su entrambi gli alleli del gene CF.

Schellen e van Straaten (1980) descrissero 4 fratelli, di età compresa tra 31 e 42 anni, con aplasia della vasa deferentia. Nessuna consanguineità parentale potrebbe essere dimostrata da una traccia genealogica ‘fin dal 1750.”Non sono state riscontrate anomalie associate. Non c’era evidenza di fibrosi cistica in questa famiglia.

In uno studio su famiglie di maschi con azoospermia e oligozoospermia estrema, Budde et al. (1984) ha trovato 2 fratelli con aplasia congenita della vasa deferentia. Czeizel (1985) ha riportato 2 coppie sib maschili non correlate con aplasia congenita bilaterale della vasa deferentia. Kleczkowska et al. (1989) e Gilgenkrantz et al. (1990) ha riferito famiglie colpite.

Silber et al. (1990) ha usato lo sperma aspirato dall’epididimo di pazienti con assenza congenita dei dotti deferenti per fertilizzare ovociti umani in vitro.

Rigot et al. (1991) ha indicato l’addetto al rischio sulla possibilità che questi maschi siano portatori di una forma lieve di fibrosi cistica. Avevano esaminato 19 uomini azoospermici con aplasia dell’epididimo e del dotto deferente e hanno scoperto che 8 erano eterozigoti per la delezione delF508 (602421.0001), la mutazione più comune che causa la fibrosi cistica. Tutti tranne 1 avevano sinusite cronica e 2 avevano livelli di cloruro di sudore vicini a 100 mmol per litro. Anguiano et al. (1992) ha riportato risultati simili. Hanno studiato 25 uomini azoospermici non selezionati e non correlati con CBAVD, la maggior parte di loro di ascendenza nord europea, che si erano presentati a una clinica per l’infertilità maschile di un ospedale didattico. In 16 (64%), è stata trovata almeno 1 mutazione CF rilevabile. Tre di questi 16 uomini hanno dimostrato di essere eterozigoti composti, uno dei quali aveva una mutazione precedentemente non descritta. Questo, hanno suggerito, rappresenta un fenotipo principalmente genitale di CF.

Martin et al. (1992) ha riportato 2 fratelli con assenza congenita del dotto deferente scoperto durante l’infanzia durante la riparazione dell’ernia inguinale. Il vas era assente unilateralmente in uno e bilateralmente nell’altro. Martin et al. (1992) ha suggerito che l’ereditarietà limitata maschile recessiva o autosomica dominante legata all’X è più probabile. Tutti i padri dei maschi affetti devono essere esaminati per la presenza di CBAVD unilaterale. Teoricamente, le femmine che trasportano un gene CBAVD autosomico dominante dovrebbero mancare del resto normale della regressione del dotto di wolffian (condotto di Gartner), mentre questi resti dovrebbero essere presenti nelle femmine che trasportano un gene recessivo X-linked. Il dotto di Gartner è clinicamente non rilevabile, tuttavia.

Vedere 602421 (ad esempio, 602421.0060) per le mutazioni del gene CFTR responsabile dell’assenza bilaterale isolata del dotto deferente.

Goshen et al. (1992) ha descritto il caso di un ragazzo di 2,5 anni che è stato trovato per avere una sostituzione fibrosa del dotto deferente quando è stato eseguito un intervento chirurgico per il testicolo undescended e la riparazione di un’ernia inguinale indiretta. Un anno dopo il paziente ha sviluppato diarrea con steatorrea e i test del sudore hanno rivelato un aumento del cloruro. Studi sul DNA hanno dimostrato eterozigosità composta per la mutazione delF508 e la mutazione trp1282-to-ter (602421.0022).

Per testare l’ipotesi di comunanza di CBAVD e CF, Rave-Harel et al. (1995) ha motivato che 2 fratelli con CBAVD potrebbero portare gli stessi 2 alleli CFTR, mentre i loro fratelli fertili dovrebbero portare almeno un allele diverso. Sono state studiate undici famiglie, di cui 2 famiglie, con mutazioni CFTR non identificate, non hanno supportato questa ipotesi. In queste famiglie, 2 fratelli con CBAVD hanno ereditato diversi alleli CFTR. I loro fratelli fertili hanno ereditato gli stessi alleli CFTR dei loro fratelli con CBAVD. I risultati hanno suggerito che sebbene in alcune famiglie CBAVD sia associato a 2 mutazioni CFTR, in altre famiglie è causato da altri meccanismi, come mutazioni ad altri loci o omozigosità o eterozigosità per mutazioni CFTR parzialmente penetranti.

Mercier et al. (1995) ha analizzato l’intera sequenza codificante del gene CFTR in una coorte di 67 uomini con aplasia bilaterale congenita dei dotti deferenti che erano altrimenti sani. Hanno identificato 4 nuove mutazioni missense: A800G, G149R, R258G e E193K. Hanno dimostrato che il 42% di questi soggetti erano portatori di 1 allele CFTR e che il 24% erano eterozigoti composti per gli alleli CFTR. Pertanto, non sono stati in grado di identificare la presenza di 2 mutazioni CFTR nel 76% di questi pazienti. Inoltre, hanno descritto la segregazione degli aplotipi CFTR nella famiglia di 1 maschio CBAVD; in questa famiglia, 2 fratelli maschi con loci CFTR identici hanno mostrato fenotipi diversi, uno dei quali è fertile e l’altro sterile. Ciò ha suggerito che uno o più geni supplementari sono implicati nell’eziologia di CBAVD.

Chillon et al. (1995) ha caratterizzato le mutazioni nel gene CFTR in 102 pazienti con CBAVD. Hanno anche analizzato una variante del DNA (l’allele 5T) in una regione non codificante di CFTR che causa livelli ridotti della normale proteina CFTR. (Gli studi dell’mRNA di CFTR in tessuti dalle persone normali hanno identificato le varie molecole del mRNA che mancano dell’esone 4, 9, o 12. Il fatto che l’mRNA CFTR contenga o meno l’esone 9 dipende dalla lunghezza variabile di un tratto di residui di timina nell’introne 8 di CFTR. Questa sequenza, nota come sequenza polyT, contiene 5, 7 o 9 timine (rispettivamente gli alleli 5T, 7T e 9T). Poiché l’allele 5T causa livelli ridotti di mRNA CFTR normale, questa variante sembrerebbe probabilmente coinvolta nella patogenesi del CBAVD.) In 19 dei 102 pazienti, sono state trovate mutazioni in entrambe le copie del gene CFTR, e nessuno di questi aveva l’allele 5T. Una mutazione è stata trovata in 1 copia di CFTR in 54 pazienti e 34 di loro (63%) avevano l’allele 5T nell’altro gene CFTR. Non sono state trovate mutazioni CFTR in 29 pazienti, ma 7 di loro (24%) avevano l’allele 5T. La frequenza di questo allele nella popolazione generale è di circa il 5%.

Chillon et al. (1995) ha concluso che la combinazione dell’allele 5T in 1 copia del gene CFTR con una mutazione della fibrosi cistica nell’altra copia è la causa più comune di CBAVD. La mutazione dell’allele 5T ha una vasta gamma di presentazioni cliniche, che si verificano in pazienti con CBAVD o forme moderate di fibrosi cistica e in uomini fertili.

Grangeia et al. (2007) campioni di DNA selezionati da 45 pazienti con assenza congenita del dotto deferente con diversi approcci molecolari, incluso lo screening per le 31 mutazioni CF più frequenti. Questo approccio ha identificato 8 mutazioni comuni sono state identificate in 40 pazienti. L’elettroforesi su gel a gradiente denaturante, la cromatografia liquida ad alte prestazioni denaturante e il sequenziamento del DNA hanno identificato 17 mutazioni aggiuntive, 3 delle quali nuove. La PCR multiplex fluorescente semiquantitativa ha rilevato una delezione di 21 kb (602421.0123) in 1 individuo e ha confermato la vera omozigosità di 2 individui. Complessivamente, 42 pazienti (93,3%) avevano 2 mutazioni e 3 pazienti (6,7%) avevano 1 mutazione rilevata.

Sun et al. (2006) ha analizzato la ripetizione polimorfica TG dinucleotide adiacente alla variante 5T in intron 8 e il codone 470 in esone 10 per determinare l’aplotipo della variante 5T in trans. Gli autori hanno valutato 12 maschi affetti da assenza bilaterale congenita di dotto deferente e positivi per la variante 5T e hanno scoperto che 10 su 12 avevano l’aplotipo 12TG-5T-470V.

Cai et al. (2019) ha identificato 23 studi pubblicati riguardanti l’assenza unilaterale del dotto deferente e ha studiato la frequenza delle varianti di CFTR e delle anomalie renali in questi pazienti. Tra i 141 pazienti con assenza unilaterale congenita del dotto deferente (CUAVD), 60 (42,6%; dimensione dell’effetto aggregato 0,46) avevano almeno 1 variante di CFTR, con 43 (30,5%; dimensione dell’effetto aggregato 0,27) con 1 variante e 17 (12%; dimensione dell’effetto aggregato 0,05) con 2 varianti. La dimensione dell’effetto in pool CUAVD era 0.04 per F508del e 0.09 per l’allele 5T. Il rapporto di probabilità di sintesi per il rischio 5T in CUAVD era 5.79 rispetto ai controlli normali e 2.82 rispetto ai maschi infertili non CAVD. L’incidenza complessiva di anomalie renali è stata del 22% nella CUAVD. L’odds ratio aggregato per il rischio di anomalie renali tra i pazienti con CUAVD è stato di 4,85 rispetto ai pazienti con CBAVD. Cai et al. (2019) ha concluso che le varianti CFTR sono comuni in CUAVD e l’allele 5T può essere associato ad un aumento del rischio CUAVD. I pazienti con CUAVD presentano un alto rischio di anomalie renali rispetto ai pazienti con CBAVD, ma questo non è associato a varianti di CFTR.