Astratto e Introduzione
Abstract
il papillomavirus Umano (HPV) è necessario per lo sviluppo del carcinoma cervicale, e l’incorporazione di test molecolari per l’HPV nello screening e la gestione dei pazienti è stato proposto. Esistono prove scientifiche sufficienti per raccomandare il test del DNA HPV nel triage di donne con citologia equivoca e nel follow-up dopo il trattamento delle lesioni precursori. Tuttavia, a causa di una bassa specificità clinica e di un valore predittivo positivo, il test del DNA HPV non è stato finora raccomandato come screening primario in Europa. In generale, i test diagnostici HPV devono dimostrare accuratezza, riproducibilità e utilità clinica prima di poter essere utilizzati nella gestione del paziente e implementati nei programmi di screening del cancro cervicale. In questo articolo diamo una panoramica della diagnostica HPV basata sull’RNA e il ruolo del rilevamento dell’mRNA E6/E7 come marker predittivo per lo sviluppo del carcinoma cervicale. Il test dell’mRNA HPV E6/E7 per i tipi ad alto rischio sembra correlare meglio con la gravità della lesione rispetto al test del DNA HPV ed è un potenziale marker per l’identificazione di donne a rischio di sviluppare carcinoma cervicale. Sono ora disponibili saggi commerciali per la genotipizzazione simultanea e la rilevazione dell’mRNA E6/E7 dei cinque tipi più comuni di HPV ad alto rischio e richiedono un’ulteriore valutazione per lo screening primario, il triage e il follow-up dopo il trattamento.
Introduzione
Il cancro cervicale è il secondo tumore più comune tra le donne in tutto il mondo con circa 493.000 nuovi casi e 274.000 decessi nel 2002. La maggior parte dei casi appare tra i 30 ei 50 anni quando le donne sono attivamente coinvolte nella loro carriera e nella cura delle loro famiglie. Di conseguenza, il totale degli anni di vita persi è molto più alto rispetto ad altri tumori femminili, che hanno un’età di insorgenza più avanzata. Alcuni tipi di papillomavirus umano (HPV) sono stati stabiliti come causa centrale del carcinoma cervicale. Entrambe le lesioni epiteliali premaligne e maligne della cervice sono associate all’HPV (Figura 1).
L’infezione da papillomavirus umano persistente ad alto rischio può, nel corso degli anni, portare a lesioni precancerose e carcinoma cervicale invasivo. La maggior parte delle lesioni precancerose cervicali e dei carcinomi cervicali si presentano all’interno della zona di trasformazione (come mostrato nella foto in alto a sinistra). HPV è pensato per accedere alle cellule basali attraverso la microabrasione dell’epitelio squamoso. CIN: Neoplasia intraepiteliale cervicale; HPV: papillomavirus umano.
L’HPV è l’infezione sessualmente trasmessa più comune tra uomini e donne, ed è stato stimato che il 70% delle donne sessualmente attive acquisirà un’infezione da HPV ad un certo punto durante la loro vita. Più di 100 diversi genotipi sono stati isolati e almeno 40 infettano il rivestimento epiteliale del tratto anogenitale e aerodigestivo. Sulla base di studi epidemiologici, i virus HPV sono classificati come tipi ad alto rischio, probabilmente ad alto rischio e a basso rischio ( Tabella 1 ). L’infezione persistente con uno dei tipi ad alto rischio è il primo passo nella carcinogenesi. La stragrande maggioranza delle infezioni da HPV sono asintomatiche e transitorie, specialmente nella popolazione giovane, e oltre il 90% delle nuove infezioni si risolverà entro 2 anni. Non è chiaro, tuttavia, perché le infezioni da HPV si risolvono in alcuni individui, ma provocano neoplasie cervicali di alto grado in altri. Diversi fattori virali e ospiti sono pensati per svolgere un ruolo nella carcinogenesi cervicale. I cofattori stabiliti sono il fumo, l’uso di contraccettivi orali a lungo termine, la co-infezione da HIV e l’alta parità, mentre HSV-2, Chlamydia trachomatis, immunosoppressione, dieta e nutrizione sono probabili cofattori. In tutto il mondo, i dati raccolti dagli studi caso-controllo indicano che il DNA HPV può essere rilevato nel 99,7% delle donne con carcinoma a cellule squamose confermato istologicamente e nel 13,4% delle donne di controllo con citologia normale.
Gli HPV sono piccoli virus a DNA non avvolti, di circa 55 nm di diametro, che infettano le cellule basali e si replicano nel nucleo delle cellule epiteliali squamose. L’organizzazione genomica di ciascuno dei papillomavirus è notevolmente simile e può essere divisa in tre regioni funzionali (Figura 2). Dopo l’infezione, i primi geni HPV (E6, E7, E1, E2, E4 ed E5) sono espressi e il DNA virale si replica dalla forma episomale del virus. Nello strato superiore dell’epitelio il genoma virale viene replicato ulteriormente e vengono espressi i geni tardivi (L1 e L2) ed E4 (Figura 3). Il virus capannone può quindi avviare nuove infezioni. Le lesioni intraepiteliali di basso grado supportano la replicazione virale produttiva. La progressione a lesioni intraepiteliali di alto grado e carcinomi invasivi è associata a un’infezione da HPV persistente ad alto rischio e all’integrazione del genoma dell’HPV nei cromosomi ospiti, alla perdita o all’interruzione di E2 e alla successiva sovraregolazione dell’espressione di E6 ed E7 (Figura 3). E6 ed E7 sono gli oncogeni del virus e l’espressione di questi geni è necessaria per la trasformazione maligna. Tra gli altri, E6 ed E7 mediano la degradazione dei soppressori tumorali p53 e RB, rispettivamente, e interferiscono con la regolazione del ciclo cellulare. Le proteine E6 ed E7 dei tipi a basso rischio sono meno competenti nell’interferire con le funzioni p53 e pRb rispetto alle proteine E6/E7 dei tipi ad alto rischio. Pertanto, le infezioni da HPV a basso rischio sono associate a proliferazioni benigne, come verruche genitali e lesioni intraepiteliali di basso grado inclini a regredire.
Organizzazione del genoma del papillomavirus. HPV16 dal gruppo α9 di papillomavirus. HPV: papillomavirus umano; LCR: Regione di controllo lunga. Riprodotto con il permesso di Thomas Iftner.
Cambiamenti nell’espressione genica virale che accompagnano la progressione dalla neoplasia intraepiteliale cervicale al carcinoma a cellule squamose. L’espressione di oncogeni E6/E7 aumenta con la gravità della lesione. Nel carcinoma cervicale il virus è integrato nei cromosomi delle cellule ospiti, questo porta ad un’ulteriore deregolamentazione dell’espressione E6 / E7. CIN: Neoplasia intraepiteliale cervicale. Riprodotto con il permesso di Portland Press Limited.