Mentre studi retrospettivi hanno trovato casi precedenti di quello che potrebbe essere stato lo stesso disturbo, i primi esempi chiaramente identificati di paresi tra i pazzi sono stati descritti a Parigi dopo le guerre napoleoniche. La paresi generale del folle fu descritta per la prima volta come una malattia distinta nel 1822 da Antoine Laurent Jesse Bayle. La paresi generale ha colpito più spesso le persone (uomini molto più frequentemente delle donne) tra i 20 ei 40 anni. Nel 1877, ad esempio, il sovrintendente di un asilo per uomini a New York riferì che nella sua istituzione questo disturbo rappresentava oltre il 12% dei ricoveri e oltre il 2% dei decessi.
Originariamente, si credeva che la causa fosse una debolezza intrinseca del carattere o della costituzione. Mentre Friedrich von Esmarch e lo psichiatra Peter Willers Jessen avevano affermato già nel 1857 che la sifilide causava paresi generale( paralisi progressiva), il progresso verso l’accettazione generale da parte della comunità medica di questa idea fu compiuto solo più tardi dall’eminente sifilografo del xix secolo Alfred Fournier (1832-1914). Nel 1913 tutti i dubbi sulla natura sifilitica della paresi furono finalmente eliminati quando Hideyo Noguchi e JW Moore dimostrarono le spirochete sifilitiche nel cervello dei paretici.
Nel 1917 Julius Wagner-Jauregg scoprì che la piroterapia che coinvolgeva pazienti paretici affetti da malaria poteva arrestare la progressione della paresi generale. Ha vinto un premio Nobel per questa scoperta nel 1927. Dopo la seconda guerra mondiale l’uso della penicillina per trattare la sifilide ha reso la paresi generale una rarità: anche i pazienti che manifestavano sintomi precoci di paresi generale reale erano in grado di guarire completamente con un ciclo di penicillina. Il disturbo è ora praticamente sconosciuto al di fuori dei paesi in via di sviluppo, e anche lì l’epidemiologia è sostanzialmente ridotta.
Theo Van Gogh, fratello del pittore Vincent Van Gogh, morì sei mesi dopo Vincent nel 1891 per “demenza parilitica” o quella che ora viene chiamata paresi sifilitica.
Il gangster di Chicago Al Capone morì di paresi sifilitica, avendo contratto la sifilide in un bordello prima del Proibizionismo e del Volstead Act e non essendo stato trattato in tempo per prevenire lo sviluppo della paresi sifilitica in se stesso.