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Fisiopatologia della Neovascolarizzazione Corneale
La cornea è avascolare in individui sani; tuttavia, in determinate circostanze patologiche, nuovi capillari possono crescere all’interno della cornea. Esistono tre categorie di neovascolarizzazione basate sulla gravità: neovascolarizzazione superficiale, pannus vascolare e vascolarizzazione stromale profonda. I meccanismi della neovascolarizzazione corneale sono osservati in dettaglio significativo nei modelli animali. È stato ipotizzato da questi modelli che la neovascolarizzazione corneale inizi a seguito di insulti o lesioni. È noto che un certo numero di malattie e condizioni possono portare allo sviluppo della neovascolarizzazione corneale. Le cause più comuni evidenziate sono state l’uso di lenti a contatto, infiammazione della palpebra, traumi, precedenti interventi chirurgici e herpes .
Quando la cornea è danneggiata, i difetti epiteliali sono normalmente guariti dall’epitelio corneale e limbale. Il limbus corneale si trova alla giunzione corneosclerale. L’epitelio limbare è ricco di cellule staminali con la capacità di differenziarsi dal normale epitelio corneale. Tuttavia, possono verificarsi difetti, che portano a queste cellule sottoposte ad apoptosi e riparate in modo anomalo dall’epitelio congiuntivale . Il problema sorge in quanto l’epitelio congiuntivale è ricco di cellule caliciformi e altamente vascolarizzato. Di conseguenza, il fenotipo risultante è otticamente inferiore e porta al deterioramento della vista . Inoltre, il processo porta anche a una superficie ottica irregolare, resistenza alla trazione indebolita e funzione di barriera incompetente.
La ricerca suggerisce che IL-8 può anche contribuire alla manifestazione della neovascolarizzazione corneale . Strieter et al. ha dimostrato che la relazione è dose-dipendente . Alte dosi di 400ng / cornea non hanno dato luogo alla neovascolarizzazione, mentre dosi nell’intervallo di 2-40ng/ cornea hanno portato alla neovascolarizzazione. Inoltre, lo studio ha trovato interessante regressione della vascolarizzazione dopo 14 giorni, che ha suggerito che l’angiogenesi IL-8 ha subito modulazione dinamica come è stato osservato nella normale guarigione delle ferite, suggerendo una relazione dinamica tra infiammazione e guarigione delle ferite.
Come accennato in precedenza, HSK può portare allo sviluppo della neovascolarizzazione corneale. HSK è classificato come una malattia immunomediata e a causa dell’occhio che è immune privilegiata, è stato considerato un tessuto bersaglio per HSK. Si ritiene che il VEGF abbia un ruolo significativo nello sviluppo della neovascolarizzazione corneale a seguito di HSK. È stato suggerito che la presenza di HSK porta all’inibizione della sintesi del recettore VEGF (sVEGFR-1) ad un tasso più elevato rispetto al VEGF con conseguente squilibrio del rapporto tra sVEGFR-1 e VEGF e quindi, il rilascio di VEGF viene accelerato per causare di conseguenza l’angiogenesi . Un’altra fonte di VEGF sono le cellule infette che stimolano la produzione di VEGF come risultato dell’espressione di IL-6 . Una relazione simile è stata osservata in risposta alle cellule infette che esprimono IL-7, che stimola anche le cellule vicine a rilasciare VEGF . L’eccessivo rilascio di VEGF porta allo sviluppo di vasi sanguigni fragili nella cornea.
La neovascolarizzazione corneale può avere un impatto negativo significativo sulla visione. La presenza fisica dei vasi che bloccano e diffrattano la luce è il principale meccanismo di impatto, con ulteriore influenza dalla deposizione di lipidi e proteine sulla cornea stromale e danni all’integrità strutturale della cornea.
La fisiopatologia ipotizzata viene estrapolata dagli studi sugli animali lasciando quindi qualche incertezza sul fatto che le relazioni descritte possano essere trasferite a un modello umano.
Studiare la neovascolarizzazione corneale in ambito clinico
La cornea può essere facilmente valutata in ambito clinico per l’esame. La biomicroscopia della lampada a fessura può essere utilizzata per determinare i cambiamenti alla cornea compresi quelli topografici. Gli ausili per lampade a fessura sono anche particolarmente utili per determinare lo spessore della cornea, che può anche fornire prove della funzione delle cellule endoteliali. L’illuminazione diffusa può essere utilizzata per valutare la cornea in termini di alterazioni grossolane, mentre l’illuminazione indiretta e retroluminescente possono essere utilizzate per rilevare lesioni come la neovascolarizzazione. La neovascolarizzazione può verificarsi molto rapidamente e può essere difficile da rilevare nelle fasi iniziali.
Il rischio di sviluppare neovascolarizzazione corneale può essere valutato durante gli esami oculistici di routine. È stato dimostrato che la condizione è più diffusa tra alcune popolazioni come quelle che indossano lenti a contatto. In questi casi, tali pazienti potrebbero essere classificati come ad alto rischio e sottoposti a screening a intervalli più brevi. Ciò potrebbe ridurre significativamente il numero di casi di perdita della vista associati alla neovascolarizzazione corneale.
Per le tecniche descritte finora, la neovascolarizzazione si osserva solo nei casi avanzati quando la condizione è già ben sviluppata. Al fine di studiare scientificamente la fisiopatologia della progressione della malattia, sarebbe utile ottenere campioni dal tessuto per osservare l’espressione di molecole di segnalazione cellulare (come VEGF, IL-6 e IL-7) e sviluppare e monitorare test per rilevare tali fattori precoci nella neovascolarizzazione corneale.
Gestione attuale della neovascolarizzazione corneale
Il trattamento della neovascolarizzazione corneale è attualmente problematico. Il trapianto di cornea è attualmente l’unico trattamento universale di successo per questo processo patologico. Tuttavia, ci sono varie procedure di trattamento che hanno un effetto, come trattamenti topici, iniezioni e laser/ fototerapia. Uno scopo terapeutico di questi trattamenti è quello di avviare l’antiangiogenesi e fermare la neoangiogenesi nelle fasi iniziali, mentre l’altra modalità di trattamento mira a raggiungere l’angioregressione inducendo la reversione dei vasi immaturi.
Trapianto di cornea
La meta-analisi su 24.000 innesti corneali ha rivelato che il rigetto delle cornee trapiantate è maggiore nei pazienti con neovascolarizzazione. L’analisi stima che ” la presenza di neovascolarizzazione corneale prima dell’intervento chirurgico è del 30% più probabile che il trapianto fallisca e più che raddoppia il rischio di rigetto del trapianto”, in altre parole, maggiore è la neovascolarizzazione maggiore è il rischio di rigetto . Pertanto, preparare e condizionare la cornea vascolarizzata prima del trapianto è un potenziale sviluppo terapeutico promettente.
il Trattamento della Neovascolarizzazione Corneale – Laser/ Fototerapia
Argon laser terapia per la neovascolarizzazione corneale è l’uso di un laser ad argon fascio, che passa attraverso la cornea trasparente, ma, quando ci sono molte navi presenti, l’emoglobina (nel sangue) assorbe l’argon energia permettendo corneale navi a coagulare, che provoca l’inversione della neovascolarizzazione corneale . Gli studi hanno dimostrato la sua efficacia nella regressione della neovascolarizzazione corneale . La terapia fotodinamica comporta un composto fotosensibilizzante, luce e ossigeno. Il composto viene assorbito dal tessuto neovascolare e viene attivato attraverso un trattamento laser, che provoca il rilascio di radicali liberi distruggendo così il tessuto neovascolare circostante e invertendo la neovascolarizzazione corneale . È stato dimostrato che la terapia fotodinamica è sicura e ha un’elevata efficacia all’interno degli esseri umani; tuttavia, è un metodo di trattamento molto costoso e richiede molto tempo .
Sia il laser che la fototerapia necessitano di ulteriori studi per determinare la loro efficacia rispetto ad altre strategie terapeutiche. Attualmente, i problemi di sicurezza associati alla terapia laser e il costo e il tempo della fototerapia sono stati i problemi negativi associati a questo trattamento innovativo, con conseguente assorbimento relativamente basso nella pratica clinica. Tuttavia, un recente studio di Gerten et al. ha dimostrato che la terapia combinata di bevacizumab con laser-terapia ad argon provoca una marcata diminuzione della neovascolarizzazione corneale, questo perché la coagulazione indotta da laser argon chiude i vasi sanguigni patologici maturi mentre il bevacizumab impedisce una nuova angiogenesi . Pertanto, la speranza è che queste terapie saranno introdotte in aggiunta e l’uso aumenterà.
Iniezioni
Come descritto in precedenza, il trattamento può essere somministrato in molti modi, inclusa anche la somministrazione di steroidi e agenti anti-VEGF attraverso iniezioni subcongiuntivali con efficacia simile al trattamento topico. Petsogulu C et al. effettuato uno studio di controllo randomizzato che esamina i risultati del bevacizumab subcongiuntivale in 30 occhi su 30 pazienti con neovascolarizzazione corneale . 15 occhi randomizzati a ricevere 2,5 mg/ 0.iniezioni subcongiuntivali da 1 ml e 15 occhi randomizzati allo 0,9% di soluzione salina. Una terapia standard di desametasone senza conservanti 0,1% gocce quattro volte al giorno è stata prescritta per tutti i pazienti al basale.
Gli autori hanno dimostrato una riduzione dell’area media della neovascolarizzazione corneale del 36% nei 15 occhi che hanno ricevuto bevacizumab rispetto ad un aumento del 90% negli occhi che hanno ricevuto placebo salino. Dopo l’esclusione di un outlier con una risposta esagerata, il braccio placebo trattato con desametasone topico 0,1% in 3 mesi ha mostrato solo una diminuzione del 3% nella neovascolarizzazione corneale.
Inoltre, questo metodo di trattamento consente anche l’incorporazione di strategie di terapia genica. La terapia genica comporta il trasferimento di geni terapeutici alla cornea attraverso diversi vettori. Esistono problemi di sicurezza per quanto riguarda i vettori virali (adenovirus, retrovirus o lentivirus), ma sono i più efficienti nell’infettare le cellule epiteliali corneali con tassi di infezione dell ‘ 80-100%, consentendo tassi di trasferimento genico più elevati rispetto ai vettori non virali . I problemi di sicurezza includono il potenziale di vettori virali carenti di replicazione, come adenovirus e retrovirus, per diventare di nuovo responsabili della replicazione e patogeni. Inoltre, i vettori retrovirali integrano casualmente il loro genoma nelle cellule ospiti, il che può portare alla mutagenesi inserzionale . Sono state studiate terapie geniche che influenzano fattori angiogenici come il VEGF, ad esempio Lai e colleghi hanno trasdotto le cellule epiteliali corneali con un vettore adenovirus contenente il gene VEGFR-1 in un modello di roditore e hanno scoperto che ha inibito con successo la neovascolarizzazione corneale . La terapia genica può avvenire anche attraverso iniezioni intrasomali o subcongiuntivali o tramite elettroporazione e pistola genica . Tuttavia, l’uso di vettori virali ha la più alta efficienza nella trasduzione dei geni . Inoltre, quando il vettore adenovirus contenente VEGFR-1 è stato iniettato subcongiuntivamente in un modello di ratto di neovascolarizzazione corneale c’era inibizione della neovascolarizzazione corneale . Allo stesso modo, quando un vettore virale adeno-associato contenente il gene per l’angiostatina umana (inibitore della proteina-angiogenesi) è stato iniettato subcongiuntivamente in un modello di ratto, i ratti mostrano una significativa diminuzione della neovascolarizzazione corneale . Anche se la terapia genica ha dimostrato promessa in efficacia ci sono ancora problemi tecnici e di sicurezza che devono essere superati prima .
Trattamenti topici
Gli steroidi e gli agenti anti-VEGF sono attualmente il principale trattamento iniziale per la neovascolarizzazione corneale . Steroidi topici come cortisone, desametasone e prednisolone hanno tutti dimostrato di avere un effetto antiangiogenico e quindi inibire la neovascolarizzazione corneale . Tuttavia, ci sono studi che suggeriscono che gli steroidi non inibiscono lo sviluppo della vascolarizzazione corneale . Ciò è stato tuttavia dimostrato in risposta alla lesione chimica post-neovascolarizzazione corneale, con recenti ricerche che suggeriscono risultati positivi in altri scenari . Klintworth ha dimostrato che l’uso di steroidi è più efficace nel sopprimere l’angiogenesi quando applicato direttamente dopo o prima della lesione corneale e se applicato in seguito non ha alcun effetto sullo sviluppo della vascolarizzazione corneale . Si pensa che gli steroidi funzionano inibendo chemiotassi cellulare e inibendo citochine pro-infiammatorie come interleuchina-1 e -6 . Causano anche la morte dei linfociti e inibiscono la dilatazione vascolare, che equivale al loro effetto antiangiogenico . L’uso di steroidi (come il cortisone) in combinazione con eparina e ciclodestrine provoca un maggiore effetto antiangiogenico, questo portando allo sviluppo di ‘steroidi angiostatici’, che si pensa di modulare il metabolismo del collagene che può disintegrare completamente la membrana basale dei vasi sanguigni . L’eparina modula l’espressione di fattori anti-angiogenici e pro-angiogenici . Tuttavia, gli steroidi hanno un considerevole profilo di effetto collaterale con associazioni negative come il glaucoma e una maggiore suscettibilità alle infezioni a causa del loro effetto soppressivo immunitario.
Il VEGF ha dimostrato di essere cruciale nella neovascolarizzazione corneale infiammatoria attraverso il modello sperimentale del ratto . L’occhio è un sito che ha ‘privilegio angiogenico’ significa che ha un equilibrio di fattori pro-angiogenici e anti-angiogenici. I fattori pro-angiogenici includono VEGF, FGF e PDGF . Mirare selettivamente a questi fattori di crescita angiogenici è desiderabile sopra gli steroidi dovuto il loro profilo di effetto collaterale e l’azione più selettiva. I farmaci anti-VEGF agiscono inibendo il VEGF che impedisce la formazione di nuovi vasi sanguigni attraverso la regolazione della proliferazione delle cellule endoteliali. Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega a tutte le isoforme VEGF .
Un altro studio ha dimostrato che bevacizumab ha un effetto inibitorio immediato sulla neovascolarizzazione e sull’infiammazione corneale, ma gli effetti sono di breve durata . Lin e colleghi hanno dimostrato allo stesso modo che il trattamento precoce con bevacizumab inibisce la neovascolarizzazione corneale, ma il trattamento tardivo non mostra queste caratteristiche . Ciò dimostra che la terapia anti-VEGF non è così efficace negli individui che hanno vasi sanguigni maturi in quanto non si basano su fattori pro-angiogenici . Il trattamento anti-VEGF è importante durante la crescita attiva dei vasi, caratterizzata dalla presenza di vasi sanguigni immaturi che dipendono da fattori pro-angiogenici per la proliferazione . Ciò è in linea con i risultati di Lin secondo cui il trattamento anti-VEGF (bevacizumab) è efficace se usato nel trattamento precoce di pazienti con neovascolarizzazione corneale . Il trattamento anti-VEGF può avere effetti indesiderati, tra cui la soppressione della guarigione delle ferite, la rigenerazione del nervo corneale e può causare sistemicamente ipertensione e malattie cardiovascolari . Krizova ha dimostrato che l’uso di bevacizumab è efficace e molto sicuro nel trattamento della neovascolarizzazione corneale attiva, sia applicata localmente che somministrata come iniezione subcongiuntivale . Tuttavia, mostrano anche che bevacizumab non ha lo stesso effetto sulla neovascolarizzazione corneale matura e questo trattamento non cura il disturbo.