Introduzione

a partire Dal 2005 la intravitreali di anti–fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) farmaco bevacizumab (Avastin®; Genentech, USA) e, dopo l’approvazione, gli agenti di ranibizumab (Lucentis®; Genentech, San Francisco, CA, USA) e aflibercept (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, USA) sono usati per trattare diversi tipi di disturbi vascolari della retina. Attualmente, la neovascolarizzazione coroidale (CNV) a causa della degenerazione maculare legata all’età, l’edema maculare dovuto all’occlusione venosa retinica, l’edema maculare diabetico, il CNV dovuto alla miopia patologica, il CNV secondario e la retinopatia della prematurità sono obiettivi di trattamento approvati. Gli intervalli di iniezione nelle lesioni attive sono in genere 4 settimane mentre sono in uso diversi schemi di trattamento per estendere questo intervallo (ad esempio, trattare ed estendere lo schema di iniezione).1-3 Nuovi farmaci come brolucizumab (Beovu®; Novartis, Basilea, Svizzera) e Abicipar pegol (Abicipar®, Allergan, Dublino, Irlanda) sono già stati approvati o stanno per essere approvati. Brolucizumab (Beovu®) è un frammento di anticorpo VEGF umanizzato a catena singola (scFv) a basso peso molecolare. Questo nuovo agente lega e inibisce tre isoforme principali di VEGF-A (VEGF 110, VEGF 121 e VEGF 165). Inoltre, impedisce l’interazione con le proteine del recettore VEGFR-1 e VEGFR-2, sopprimendo così la permeabilità vascolare, la proliferazione delle cellule endoteliali e la neovascolarizzazione. Brolucizumab ha un’affinità più alta di bevacizumab per VEGF-A umano e un’affinità paragonabile a ranibizumab. Deve essere somministrato ogni 8-12 settimane.4 Abicipar-Pegol ha un’affinità più elevata e un’emivita intraoculare più lunga rispetto a ranibizumab (>13 giorni vs 7,2 giorni). Ciò suggerisce che questo nuovo farmaco può anche essere usato come agente terapeutico con una durata più lunga e iniezioni meno frequenti.5,6

Il numero di pazienti che necessitano di un trattamento anti-VEGF dovrebbe aumentare drasticamente nei prossimi anni a causa di nuove indicazioni e di una popolazione che invecchia.7 Recentemente, i dati dal DRCR.net Lo studio del protocollo S ha portato all’approvazione di ranibizumab per il trattamento della retinopatia diabetica proliferativa.8 Poiché questi pazienti sono in media più giovani e richiedono cicli di trattamento ancora più lunghi rispetto ai pazienti affetti da AMD umida, il numero di iniezioni per occhio interessato continuerà ad aumentare in futuro. I rischi cumulativi derivanti da iniezioni frequenti sono il risultato.

Le tre sostanze medicinali approvate sono attualmente preparate, conservate e distribuite in quattro diversi contenitori. Ranibizumab è fornito in due possibili contenitori. Principalmente, il flaconcino monodose è stato introdotto sul mercato, che viene aspirato in una siringa poco prima dell’iniezione in sala operatoria. Dal 2013, una siringa preriempita è disponibile nell’Unione Europea, che è stata approvata anche dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nel 2016. In Europa centrale, la siringa preriempita è attualmente la siringa più comunemente utilizzata.9,10 Brolucizumab e aflibercept sono attualmente forniti come originariamente ranibizumab come flaconcino monodose, che viene aspirato in una siringa immediatamente prima dell’iniezione. Una siringa preriempita, utilizzata per ranibizumab, sarà utilizzata per brolucizumab in Europa. Entro agosto 2019 Regeneron ha annunciato una siringa preriempita che dovrebbe essere disponibile entro la fine dell’anno 2019 negli Stati Uniti.11 Bevacizumab non è stato ancora approvato come farmaco intravitreale. Il costruttore non è tenuto a chiedere l’approvazione. Bevacizumab è quindi preso da flaconcini più grandi, utilizzati e approvati per la chemioterapia sistemica, componendo le farmacie e quindi riempiti in diverse siringhe. Queste siringhe devono essere conservate in frigorifero a ca. 2°C a 8°C prima dell’uso12 (Figura 1). Teoricamente, una qualsiasi di queste fasi di lavorazione (compounding, ricarica, congelamento involontario e disgelo) comporta un aumento del rischio per la generazione di aggregati e particelle.

Figura 1-Esempi di tre diverse iniezione intravitreal siringhe. A sinistra: filtro cannula e fiala di aflibercept con Braun siringa con plugin 30G ago, mezzo: ranibizumab siringa con luer lock 30G ago design, a destra: a bassa perdita di volume compound pharmacy 30G staked-on ago siringa.

A causa dell’elevato costo dei farmaci anti-VEGF intravitreali, le farmacie di tutto il mondo separano tutti questi farmaci per poter utilizzare l’intera quantità di principi attivi delle fiale o delle siringhe. I farmaci approvati vengono quindi prelevati dai loro contenitori di trasporto o iniezione con la minima perdita possibile al fine di renderli disponibili ai chirurghi in siringhe con perdita ancora inferiore. Nei paesi del terzo mondo, bevacizumab viene talvolta riconfezionato direttamente dai chirurghi oftalmici, il che comporta ulteriori rischi a causa della mancanza di standardizzazione e condizioni non ottimali.

Attualmente non esistono standard mondiali nella preparazione delle siringhe. Le contaminazioni possono facilmente verificarsi e questo dipende da molti fattori. Anche il volume di un’iniezione anti-VEGF può variare fino al 25% a causa dei diversi sistemi di siringhe come mostrato da Loewenstein et al.13

Questa recensione riassume precedenti studi sui fattori di rischio e gli effetti collaterali delle iniezioni anti-VEGF e le loro possibili soluzioni.

Possibili effetti collaterali da iniezioni intravitreali

Elevata pressione intraoculare

Dopo iniezione intravitreale, si verifica spesso un aumento a breve termine della IOP, che può essere spiegato dall’iniezione del volume del fluido nel corpo vitreo.14,15 Gli aumenti della PIO a lungo termine descritti sono stati chiaramente dimostrati in vari studi di grandi dimensioni e relazioni di casi e serie di casi, ma il meccanismo non è stato ancora chiarito definitivamente. Per la prima volta, Bakri et al16 hanno riportato un aumento della PIO a lungo termine dopo iniezioni di ranibizumab, che ha richiesto un trattamento medico in una piccola serie di quattro pazienti, e Kahook et al hanno riportato risultati simili in sei pazienti.Nel corso degli anni, sono stati pubblicati diversi altri studi con un numero variabile di pazienti che hanno riportato la prevalenza di un aumento della PIO a lungo termine dopo il trattamento con iniezioni di bevacizumab, ranibizumab o aflibercept.17-30

Uno degli studi con il maggior numero di pazienti (analisi retrospettiva dei dati dello studio VIEW 1 e 2 su un totale di 2457 pazienti) ha mostrato un aumento significativamente più elevato della IOP negli occhi dopo il trattamento con ranibizumab rispetto ai pazienti dopo il trattamento con aflibercept.31

Nel 2016 Zhou et al hanno condotto una meta-analisi di 5 studi randomizzati controllati (RCT) in 1428 pazienti e 8358 pazienti da 17 non-RCT.32 Il rischio di un aumento prolungato della IOP dopo non aver escluso i pazienti con glaucoma esistenti era superiore al rischio dopo aver escluso i pazienti con glaucoma esistenti. Nei non-RCT, la prevalenza aggregata di IOP elevata è stata del 4,7% indipendentemente dai criteri diagnostici. Zhou et al hanno trovato una prevalenza aggregata di IOP elevata nell ‘ 8,3% con criteri di IOP superiori a 22 mmHg e 5 mmHg sopra il basale su 2 visite durante il follow-up. Inoltre, potrebbero mostrare che il numero di iniezioni intravitreali anti-VEGF è associato ad un aumentato rischio di aumento prolungato della PIO (in questo studio più di 29 iniezioni). In conclusione, Zhou ha calcolato un rischio di 2 volte di sviluppare una IOP elevata dopo ripetute iniezioni intravitreali di agenti anti-VEGF.

Sfortunatamente, tutti gli studi pubblicati che hanno valutato gli aumenti della PIO dopo iniezioni anti-VEGF sono stati valutati retrospettivamente e hanno quindi un valore limitato.

Al fine di spiegare l’aumento clinicamente significativo della IOP dopo il trattamento anti-VEGF, sono state avanzate diverse ipotesi. Questi includono la teoria del trauma meccanico della rete trabecolare a causa di picchi ricorrenti di IOP causati dalle iniezioni e una diminuzione del deflusso dell’umore acqueo a causa del blocco di VEGF, probabilmente causato dall’inibizione della sintesi di ossido nitrico o dall’infiammazione o ostruzione da microdroplets siliconici o aggregati proteici ad alto peso molecolare.33-35 È stato anche postulato un possibile effetto tossico dei farmaci anti-VEGF sulla rete trabecolare, ma anche a dosi molto più elevate rispetto a quelle utilizzate clinicamente, non vi è alcun effetto tossico nei test di laboratorio.36

Le diverse dimensioni molecolari (bevacizumab ha un peso molecolare di 149 kDa, aflibercept di 115 kDa e ranibizumab di 48 kDa) sono state anche considerate la causa degli aumenti della pressione intraoculare. In questa teoria, si presume che le sostanze si accumulino nella rete trabecolare principalmente dopo somministrazione ripetuta a lungo termine, portando ad una riduzione delle possibilità di deflusso tramite ostruzione diretta o indiretta. Un’ostruzione diretta potrebbe anche essere causata dall’accumulo di goccioline di olio siliconico o aggregati proteici dalle punte degli aghi e dalle siringhe utilizzate.12,35,37 In un’analisi di laboratorio di bevacizumab riconfezionato da tre diverse farmacie di compounding negli Stati Uniti, Kahook et al sono stati in grado di rilevare aggregati proteici e particelle ≥1 µm.12

Wen et al hanno eseguito due analisi per valutare se l’esposizione prolungata alla terapia anti-VEGF sia un fattore di rischio per una riduzione della funzione di deflusso e se i pazienti con ipertensione oculare avessero maggiori probabilità di sperimentare una sostanziale riduzione della funzione di deflusso dal trattamento anti-VEGF.I risultati dello studio su 40 pazienti esaminati hanno mostrato una moderata riduzione della facilità di deflusso negli occhi con un numero elevato di iniezioni (≥20) rispetto ai loro colleghi occhi non iniettati. Questi risultati suggeriscono che un numero crescente di iniezioni anti-VEGF è associato a un modesto calo della struttura di deflusso in media. Nei pazienti con ipertensione oculare al basale, l’occhio iniettato ha costantemente dimostrato una riduzione di quasi 2 volte della facilità di deflusso rispetto all’occhio non iniettato. Da questi dati, Wen et al hanno concluso che l’ipertensione oculare è un ulteriore fattore di rischio per la riduzione della struttura in risposta alla terapia anti-VEGF. L’esatto meccanismo di riduzione del deflusso rimane sconosciuto.

Infiammazione intraoculare e endoftalmite

Poiché la somministrazione intravitreale avviene in condizioni chirurgiche sterili nella maggior parte dei paesi, il rischio di complicanze chirurgiche è stato notevolmente ridotto, con l’endoftalmite batterica che è di gran lunga la più devastante.

Diverse piccole serie di infiammazione intraoculare dopo iniezioni intravitreali di anti-VEGF che si presentano come uveite sono state descritte in letteratura.39 Vitrite non infettiva è stata riportata da Williams et al nello 0,10% dopo 66.356 iniezioni di bevacizumab, nello 0,02% dopo 26.161 iniezioni di ranibizumab e nello 0,16% dopo 8071 iniezioni di aflibercept.40 Una vera reazione immunitaria al farmaco anti-VEGF potrebbe essere la spiegazione per i casi sporadici in cui un rechallenge provoca un evento di uveite ricorrente. I casi raggruppati descritti in letteratura, tuttavia, probabilmente sono il risultato di un problema nel processo di preparazione o consegna.

Negli ultimi anni sono stati pubblicati due grandi studi basati sulla popolazione che analizzano il tasso di endoftalmite dopo l’iniezione intravitreale.41,42

Baudin et al hanno valutato l’incidenza di endoftalmite acuta dopo iniezione intravitreale di corticosteroidi o agenti anti-VEGF in uno studio nazionale in Francia. Prendendo in considerazione solo le iniezioni anti-VEGF, 1,67 milioni di iniezioni sono state valutate dal database medico-amministrativo francese. L’incidenza totale di endoftalmite è stata dello 0,020%, mentre l’incidenza di endoftalmite delle siringhe preriempite di ranibizumab è stata solo dello 0,013%. La siringa preriempita di ranibizumab aveva quindi ridotto il tasso di endoftalmite del 40% rispetto a ranibizumab in un flaconcino e del 46% per aflibercept in un flaconcino.41

Storey et al hanno analizzato 243 754 iniezioni di ranibizumab in 10 centri negli Stati Uniti (dal 2016 al 2017) e in Giappone (dal 2009 al 2017).42 Il tasso sospetto di endoftalmite con un’iniezione di ranibizumab in una fiala era dello 0,026%, il tasso di endoftalmite positiva alla coltura era dello 0,013%. Il tasso di endoftalmite sospetta delle siringhe preriempite contenenti ranibizumab è stato dello 0,015% e dello 0,0026% per l’endoftalmite positiva alla coltura.

Tutti gli studi basati sulla popolazione hanno numerose limitazioni che limitano l’interpretazione dei risultati, non da ultimo a causa della progettazione dello studio e del metodo di raccolta dei dati. Tuttavia, questi sono i dati più completi mai pubblicati su questo argomento. Entrambi gli studi suggeriscono che il tasso di endoftalmite può essere significativamente ridotto dalle siringhe preriempite.41,42

La ragione principale per la diminuzione del rischio di endoftalmite durante l’utilizzo di siringhe preriempite è dovuta alla mancanza di necessità di trasferimento del farmaco in un’altra siringa, riducendo così le manipolazioni. Ciò si traduce in una maggiore sicurezza. Questo motivo è coerente con la serie di endoftalmiti pubblicata associata a bevacizumab riconfezionato.43,44

Bande et al hanno condotto una meta-analisi per indagare se la somministrazione profilattica di antibiotici riduce significativamente il tasso di endoftalmite. Questo non può essere confermato dall’analisi; al contrario, il gruppo con somministrazione di antibiotici ha mostrato un tasso più elevato di endoftalmite (1,7 volte). Inoltre, la posizione dell’operazione (sala operatoria o ambulatorio) non ha avuto un ruolo nel tasso di endoftalmite. Secondo la situazione attuale dello studio, la somministrazione peri-o postoperatoria di antibiotici può quindi essere abbandonata. Entrambi i risultati hanno implicazioni per il comfort del paziente, nonché per il costo e l’efficienza della somministrazione intravitreale di farmaci.45

Goccioline di olio siliconico e aggregati proteici

Oltre al principio attivo, altre particelle indesiderate vengono iniettate nell’occhio. Questi includono gocce di olio di silicone che si staccano dal rivestimento interno delle pareti della siringa (Figura 2). Il processo di produzione della maggior parte delle siringhe disponibili in commercio si basa sulla siliconizzazione della superficie interna del cilindro della siringa, che facilita la riduzione della forza per avviare il movimento dello stantuffo e il suo successivo scorrimento.46 Inoltre, il trasporto e lo stoccaggio possono portare all’aggregazione di particelle proteiche nelle siringhe.

Figura 2 Prepapillary silicone goccia di olio dopo 30 iniezioni intravitreali di anti-VEGF agente in pazienti con AMD bagnato.

l’American Academy of Ophthalmology annuale indagine presentata al 2018 Chicago Riunione Annuale, 1019 oculisti (US Americana e internazionale) è stato chiesto se avessero visto silicone goccioline di olio dopo iniezioni intravitreali di bevacizumab nell’ultimo anno. A 60.4% degli Stati Uniti americani e 27% dei partecipanti internazionali hanno risposto sì a questa domanda, ma senza che le goccioline di olio di silicone fossero sintomatiche per i pazienti. Un 5,2% degli Stati Uniti americani e 1.il 4% degli oftalmologi internazionali, tuttavia, ha già dovuto eseguire vitrectomie a causa di vescicole sintomatiche di olio di silicone e l ‘ 1,8% (USA) e lo 0,7% (internazionale) degli oftalmologi intervistati ha risposto che alcuni pazienti hanno cercato un’azione legale.

È noto da tempo che se l’olio di silicone rimane nell’occhio per più di 12-18 mesi, può essere intrappolato dalla rete trabecolare e dalle cellule di Müller della retina; si ritiene anche che ciò causi un aumento della pressione intraoculare.47

Come già accennato, Kahook et al hanno già riportato in un’analisi di laboratorio di particelle ≥1 µm e aggregati proteici in bevacizumab riconfezionato da tre diverse farmacie di compounding negli Stati Uniti.12 Khurana et al hanno stimato l’incidenza di presunte goccioline di olio di silicone intraoculare dopo iniezione intravitreale di bevacizumab nella loro popolazione di studio negli Stati Uniti con siringhe da insulina tra lo 0,03% (3230 iniezioni) e l ‘ 1,7% (3402 iniezioni) in periodi di tempo diversi.48 Bakri et al sono stati in grado di rilevare goccioline di olio di silicone in 15 iniezioni su 1529 nella loro popolazione di pazienti negli Stati Uniti (0,1%).35

D’altra parte, Melo et al sono stati in grado di rilevare una percentuale molto elevata di 68-76% con gocce di olio di silicone nel corpo vitreo dopo iniezioni intravitreali in Brasile. Maggiore è il numero di iniezioni, maggiore è la probabilità di trovare olio di silicone. L’attenzione è già attirata qui sulle chiare differenze nei sistemi di siringhe utilizzati in Brasile.49

Diversi studi hanno dimostrato che il flicking o l’agitazione delle siringhe provoca un’elevata quantità di goccioline di olio siliconico all’interno delle siringhe.37,50

Gli autori hanno effettuato ulteriori indagini sul conteggio delle particelle in due siringhe bevacizumab riempite da diverse farmacie di compounding (universitarie ed esterne), così come il flaconcino di aflibercept e la siringa pronta per l’uso ranibizumab disponibile in Germania. Anche la rotta di trasporto è stata presa in considerazione.51

I risultati hanno mostrato che la qualità del bevacizumab riconfezionato dalla farmacia universitaria, del flaconcino di aflibercept e della siringa di vetro ranibizumab siliconata erano molto simili. Nel bevacizumab riconfezionato dalla farmacia di compounding esterna è stato riscontrato un carico di particelle molto più elevato (come visto in esame mediante oscuramento della luce). Una ragione per il conteggio delle particelle più alto potrebbe essere l’ago puntato, che è stato utilizzato solo per i farmaci riconfezionati.

Il contenuto della siringa preriempita di ranibizumab ha mostrato il più basso numero di particelle submicroniche a base proteica nella maggior parte dei metodi analitici, sebbene si debba notare che la concentrazione di proteine nella soluzione di ranibizumab dovrebbe essere la più bassa.

Ranibizumab mostra la più alta qualità in termini di particelle submicroniche a base proteica nella maggior parte dei metodi analitici utilizzati. Tuttavia, si dovrebbe tenere presente che la concentrazione proteica in ranibizumab è la più bassa. In studi futuri che confrontano la siringa preriempita di ranibizumab con i flaconcini di aflibercept, almeno la correlazione tra il numero di particelle assunto nelle analisi dello studio di VISTA 1 e VISTA 2 non può più essere presa come base. I risultati hanno mostrato che il riconfezionamento non porta automaticamente a una qualità peggiore in termini di carico di particelle rispetto ai prodotti “originali”. Tuttavia, è stato riscontrato che differenze significative erano già state osservate in due prodotti bevacizumab riconfezionati da diverse farmacie composte.

Opzioni per ridurre la contaminazione e gli effetti collaterali

Quasi nessun sistema di siringhe è approvato per iniezioni intravitreali tranne la siringa preriempita di ranibizumab e aflibercept. Per il momento, non ci sarà un sistema di siringhe approvato per la somministrazione di bevacizumab senza la corrispondente approvazione del farmaco.

Moisseiev et al sono stati in grado di dimostrare che diversi tipi di siringhe, pur avendo la stessa etichettatura, erogano volumi diversi e quindi si discostano significativamente dai valori che il chirurgo vorrebbe somministrare durante l’iniezione.52 I tre modelli di siringa testati in questo studio hanno iniettato un volume significativamente più elevato rispetto ai 50 µL previsti. Nello studio descritto, il design della siringa con spazio morto basso ha mostrato la massima riproducibilità del volume erogato. Sampat et al hanno anche riscontrato deviazioni significative tra il 3,8% e il 6% dal volume di iniezione previsto di 0,05 mL durante l’esame di sette diversi sistemi di siringhe.Ciò dimostra che è quasi impossibile iniettare la stessa identica quantità di anti-VEGF nell’occhio. Poiché diverse siringhe hanno lunghezze di corsa diverse, è necessario selezionare la lunghezza di corsa più breve possibile per ridurre al minimo l’abrasione del silicone sulle pareti interne della siringa.

Rispetto al design della siringa puntata, le siringhe con design a cono luer hanno una frequenza significativamente inferiore di insorgenza di goccioline di olio siliconico intravitreale come dimostrato nello studio “Standard Care versus COrticosteroid in REtinal Vein Occlusion” (SCORE). Gli autori attribuiscono questo all’aumento dello spazio residuo nel mozzo dell’ago con il design del cono luer.47

Le siringhe Luer Lock conservano un volume residuo di circa 50 µL all’interno della siringa. Ciò impedisce che il volume residuo, che probabilmente contiene la maggior quantità di goccioline di olio di silicone dalle pareti della siringa rivestita, venga iniettato nell’occhio. Al contrario, il design della siringa puntata non ha tale spazio residuo, quindi l’olio di silicone” seccatoio ” viene iniettato nell’occhio se lo stantuffo viene spinto fino in fondo alla canna della siringa.47

Pertanto, le siringhe senza aghi devono essere utilizzate per ridurre al massimo le particelle di olio di silicone anche se queste siringhe non sono le più riproducibili in natura del volume esatto.

Nello studio di laboratorio condotto da Liu et al, sono state testate sia siringhe di bevacizumab riconfezionate da farmacie compounding sia campioni diretti di flaconcini di bevacizumab e ranibizumab per il contenuto di particelle sub-visibili e aggregati proteici.Sono stati studiati diversi interessanti effetti meccanici, termici e temporali sulle singole siringhe di bevacizumab. Simulando gli urti di 20 volte gettando una scatola fredda con siringhe oltre 1,2 m a terra, il numero di particelle nell’imaging a microflusso è aumentato di 4,5 volte. (particelle di olio di silicone e aggregati proteici non sono stati differenziati). Il congelamento ripetuto, come può verificarsi con un posizionamento stretto su un impacco freddo, ha portato anche ad un forte aumento del numero di particelle; al ciclo di congelamento/scongelamento di 5 volte il numero di particelle è stato aumentato di 7,5 volte. L’esposizione alla luce per 8 settimane ha aumentato il numero di particelle di 2,5 volte. La conservazione per 12 settimane in condizioni ottimali non ha mostrato variazioni significative nel numero di particelle.

La luce, gli shock meccanici così come il congelamento e lo scongelamento ripetuti aumentano la proporzione di particelle nelle siringhe di bevacizumab, a volte considerevolmente. Le siringhe devono pertanto essere trasportate al riparo dalla luce. Le lunghe vie di trasporto aumentano inevitabilmente il rischio di ripetuti shock meccanici e dovrebbero quindi essere evitate, soprattutto se il servizio di trasporto non è specializzato nel trasporto di beni medici sensibili. Quando si imballano scatole di trasporto, si deve prestare scrupolosa attenzione per assicurarsi che le siringhe non possano entrare in contatto diretto con confezioni fredde congelate e che siano imballate il più possibile a prova di shock.

Khurana et al hanno descritto un aumento dell’incidenza di goccioline di olio di silicone intravitreale su un periodo di 7 mesi osservato nella loro pratica in 2016.48 Altri medici statunitensi hanno riportato risultati simili. La farmacia di composizione ha negato qualsiasi cambiamento nella preparazione o nella manipolazione di bevacizumab durante il periodo in questione, un cambiamento nelle siringhe da insulina usate può spiegare un aumento delle gocce di olio di silicone, ma non sono state fornite informazioni dal produttore.

I chirurghi non possono monitorare e controllare l’intero processo di produzione. Pertanto, è importante avere una farmacia affidabile a portata di mano, che informa il chirurgo in caso di cambiamenti nel processo di produzione, in modo che il chirurgo possa rilevare immediatamente possibili anomalie.

La siringa pronta all’uso per ranibizumab introdotta da Novartis nel 2013 presenta già una serie di vantaggi che la distinguono dalle semplici siringhe da insulina. Questi includono un vetro borosilicato non reattivo per una stabilità di conservazione ottimizzata, uno stantuffo non retrattile e un cosiddetto vetro “backed siliconization process” che riduce la quantità di silicone all’interno della siringa e quindi anche il trasferimento di gocce di olio di silicone nella soluzione di iniezione. Ciò consente un periodo di conservazione fino a 3 anni.

Rispetto ai flaconcini con siringhe e cannule filtranti fornite separatamente, le siringhe preriempite presentano molti vantaggi. Questi includono precisione, convenienza, maggiore praticità, sicurezza e sterilità. Ma i benefici sono ancora più ampi: l’uso di siringhe preriempite riduce il rischio di lesioni da ago che possono verificarsi durante l’assunzione di farmaci da fiale, migliora l’accuratezza del dosaggio e riduce gli errori di dosaggio. Economicamente parlando, il ridotto riempimento eccessivo della siringa ha anche senso perché la minimizzazione dei rifiuti di droga significa che i costi possono essere ridotti. Ulteriori vantaggi della siringa pronta all’uso sono il notevole risparmio di tempo nella preparazione delle siringhe, ma anche la più rapida eliminazione delle bolle d’aria dalle sostanze da iniettare. La siringa pronta all’uso semplifica notevolmente l’iniezione, in modo che in alcuni paesi le iniezioni da parte di non oftalmologi possano essere eseguite anche più facilmente, rapidamente e in sicurezza.54,55

Tuttavia, le siringhe di vetro come la siringa preriempita ranibizumab approvata sono soggette a rottura e hanno un peso relativamente elevato rispetto alle siringhe di plastica.

Lode et al ha recentemente pubblicato un metodo per la ricarica di farmaci anti-VEGF in siringhe di plastica senza olio di silicone in Norvegia.56 Nel test eseguito, una stabilità dei farmaci anti-VEGF oltre 1 settimana potrebbe essere dimostrata. Sono necessari ulteriori studi per rendere disponibile ad altri paesi questo desiderabile metodo di riempimento.

Conclusione

Gli studi descritti mostrano quanto sia importante che gli oftalmologi che trattano pazienti con iniezioni intravitreali debbano essere consapevoli dei possibili cambiamenti e dei risultati descritti. Si raccomanda vivamente il monitoraggio di pazienti con pressione intraoculare nota elevata, come ipertensione oculare o pazienti con glaucoma noto. Sono necessari studi prospettici più ampi per comprendere meglio le conseguenze esatte della terapia a lungo termine con farmaci anti-VEGF. Inoltre, la presenza di goccioline di olio di silicone nel corpo vitreo dopo iniezioni multiple anti-VEGF deve essere attentamente osservata. I pazienti devono anche essere informati, oltre agli altri rischi noti, che un accumulo di goccioline di olio di silicone può causare compromissione della vista. La manipolazione delle siringhe anti-VEGF contribuisce in modo significativo al numero di particelle iniettate e deve pertanto essere maneggiata con cautela. La scelta delle siringhe utilizzate deve essere discussa e modificata con la farmacia di composizione in conformità con le proprietà descritte in questo articolo. In futuro, sarebbero desiderabili siringhe di plastica preriempite prive di silicone con erogazione del volume esatto per un trattamento ottimale del paziente.