VI Antimetaboliti
L’uso di profarmaci degli antimetaboliti citosina arabinoside (Ara C), 5-fluoruracile (5-FU) e metotrexato (MTX) consegnati in portatori di liposomi è stato esplorato durante l’ultimo decennio da diversi ricercatori. L’approccio generale era quello di accoppiare chimicamente gli agenti a una molecola di fosfolipidi e di utilizzare il complesso come componente liposomico, o di attaccare attraverso un legame estere una catena di acidi grassi che può fungere da ancoraggio chimico alla membrana del liposoma. Una volta all’interno della cellula o in circolazione, i liposomi vengono distrutti e le esterasi aspecifiche possono fendere il legame estere e il farmaco attivo viene lentamente rilasciato. Questo approccio funziona meglio per gli antimetaboliti poiché sono specifici della fase S e, quindi, più efficaci quando le cellule sono continuamente esposte a loro. Abbiamo utilizzato questo approccio per le antracicicline29 e i composti del platino, che sono agenti non specifici della fase S. Nonostante i risultati promettenti, nessuna delle formulazioni descritte di seguito è stata sviluppata per la valutazione clinica.
Rubas et al.36 hanno riportato la formulazione del liposoma e l’attività antitumorale di N4 e 5 ‘ oleyl e palmitoyl derivatized Ara-C. L’efficienza di incorporazione era molto alta (85-97%) anche a basso rapporto lipidico : farmaco (4:1). Le formulazioni del profarmaco del liposoma erano 5-10 volte più potenti di Ara-C libero contro la leucemia L1210. Alle dosi ottimali, i profarmaci erano anche più efficaci dell’Ara C libera in questo modello tumorale, ma altrettanto efficaci contro il melanoma B16. Gli autori hanno ipotizzato che l’incorporazione dei profarmaci Ara-C nei liposomi fornisca protezione contro la degradazione rapida e la clearance sistemica che può spiegare la potenza aumentata e l’attività antitumorale migliorata. È tuttavia molto probabile che i vantaggi osservati possano essere solo il risultato della lenta scissione del legame e dell’esposizione prolungata delle cellule tumorali all’agente antitumorale.
Kinsky et al.37 ha riportato la formulazione e l’attività antitumorale in vitro del metotrexato-γ-DMPE in cellule sensibili e resistenti al MTX a causa di un deficit di trasporto o di amplificazione della diidrofolato reduttasi. Il profarmaco MTX era ugualmente citotossico per le cellule parentali e le cellule resistenti a causa di un difetto di trasporto ed era in grado di superare parzialmente la resistenza nelle cellule resistenti a causa dell’amplificazione enzimatica. Non sono stati riportati studi in vivo con tali composti.
Più recentemente, Borssum Waalkes et al.38 hanno riportato studi di formulazione e citotossicità in vitro con formulazioni liposomiali di derivati diacilati della 5-fluoro-2′ – deossiuridina (FUdR). I prodotti lipofili sono stati preparati esterificando i gruppi idrossilici liberi nella frazione zuccherina con acidi grassi di diversa lunghezza della catena. FUdR-diplamitato e dioctanoato sono stati sintetizzati e incorporati nei liposomi. Il fudr-dipalmitato è stato incorporato in modo molto efficiente in diversi tipi di liposomi e non è stato osservato alcuno scambio del profarmaco con componenti plasmatici o idrolisi quando i liposomi sono stati incubati con plasma. Il contrario è stato osservato con diottanoato di FUdR. La citotossicità in vitro delle formulazioni liposomiali del profarmaco è stata valutata rispetto alle cellule di adenocarcinoma del colon C26 che sono altamente sensibili alla FUdR. Il dipalmitato di FUdR era parecchie volte meno potente del dioctanoato di FUdR e del FUdR. Gli autori hanno concluso che le differenze nell’attività antitumorale tra i diversi profarmaci e formulazioni sono probabilmente dovute alle differenze nel tasso di idrolisi dei profarmaci a FUdR per attività esterasica nel siero o nelle cellule tumorali.
Infine, Jorge et al.39 ha riportato la formulazione del liposoma, la farmacocinetica, la tossicità in vivo e l’attività antitumorale in vivo di un profarmaco di L-asparaginasi, palmitoil-L-asparaginasi. La formulazione liposomiale del profarmaco è stata confrontata con il profarmaco libero. Il profarmaco incorporato nei liposomi mostrava un’emivita ematica notevolmente prolungata, non era immunogenico e aveva un’attività antitumorale simile in vivo.