Abstract

I neuropeptidi guidano un’ampia diversità di azioni biologiche e mediano molteplici funzioni regolatorie che coinvolgono tutti i sistemi di organi. Modulano la segnalazione intercellulare nei sistemi nervosi centrali e periferici, nonché il cross talk tra i sistemi nervoso ed endocrino. In effetti, i neuropeptidi possono funzionare come ormoni peptidici che regolano l’omeostasi fisiologica (ad es., cognizione, pressione sanguigna, comportamento alimentare, bilancio idrico, metabolismo del glucosio, dolore e risposta allo stress), neuroprotezione e immunomodulazione. Miriamo qui a descrivere i recenti progressi sul ruolo esercitato dai neuropeptidi nel controllo dell’autofagia e dei suoi meccanismi molecolari poiché prove crescenti indicano che la disregolazione del processo autofagico è correlata a diverse condizioni patologiche, tra cui neurodegenerazione, disturbi metabolici e cancro.

1. Neuropeptidi

I peptidi secretori sono brevi catene di amminoacidi collegati tra loro tramite legami peptidici che funzionano principalmente come molecole di segnalazione negli animali. Nel 1970 è stato trovato un peptide endogeno nelle cellule nervose e il termine neuropeptidi è stato quindi introdotto . Dopo molti anni di intensa ricerca, c’è un accordo generale che i neuropeptidi sono ampiamente distribuiti in tutto il sistema nervoso centrale e periferico; agiscono comunemente come segnali complementari ai neurotrasmettitori “classici” per mettere a punto la neurotrasmissione, controllando così l’equilibrio tra eccitazione e inibizione . I neuropeptidi possono essere costorati o, in alternativa, possono coesistere con altre molecole messaggere, come, ad esempio, con uno o anche due piccoli neurotrasmettitori classici, in diversi compartimenti cellulari. È una regola generale che quando un peptide e un trasmettitore classico coesistono, il primo media le risposte durature e gli ultimi eventi sinaptici a breve termine nelle cellule bersaglio. Poiché i neuropeptidi sono presenti principalmente nei neuroni e nelle cellule gliali, ma sono anche ampiamente espressi in cellule non neuronali e tessuti/organi, cioè sistemi endocrini e immunitari, le loro funzioni vanno dai neuromodulatori, neurormoni/ormoni e immunomodulatori ai fattori di crescita . In questo scenario, i neuropeptidi possono agire nel cross talk tra i sistemi nervoso, endocrino e immunitario attraverso le maniere neurocrine, paracrine, autocrine ed endocrine influenzando così le cellule postsinaptiche e le grandi aree target; di interesse gli stessi peptidi possono partecipare alle comunicazioni cellulari attraverso diverse modalità. Chimicamente, i neuropeptidi hanno una struttura tridimensionale meno complessa e sono più piccoli (3-100 residui di amminoacidi lunghi) delle normali proteine, ma sono più grandi dei neurotrasmettitori classici. Più di 100 diversi neuropeptidi sono attualmente descritti nella segnalazione cellulare (http://www.neuropeptides.nl).

Quasi tutti i recettori peptidergici appartengono alla superfamiglia dei recettori eterotrimerici accoppiati alle proteine G (GPCR) che sono caratterizzati dalla presenza di 7 domini transmembrana; ma ci sono alcune eccezioni, come il recettore ionotropico per la FMRFamide e due recettori neurotensinici . Di interesse, recenti prove contestano il principio centrale secondo cui l’attività GPCR indotta dai neuropeptidi ha origine esclusivamente a livello di membrana cellulare . Comunemente ci sono parecchi sottotipi del ricevitore per un ligando dato del peptide e molti peptidi naturali esibiscono un alto grado di promiscuità attraverso GPCRs .

2. Autofagia, a Brief View

L’autofagia è un processo di membrana evolutivamente conservato coinvolto nella sostituzione di componenti cellulari in condizioni sia costitutive che cataboliche attraverso le quali svolge ruoli importanti nelle funzioni cellulari tra cui sviluppo, infiammazione, metabolismo e invecchiamento. Il processo autofagico agisce in modo fisiologico per degradare i costituenti citoplasmatici, le proteine, gli aggregati proteici e gli organelli interi, che sono inghiottiti negli autofagosomi che poi si fondono con i lisosomi per formare l’autolisosoma per la degradazione . Tuttavia, il ruolo dell’autofagia si estende oltre la rimozione/riciclaggio generale degli elementi danneggiati a molti specifici processi omeostatici e patologici .

La forma più diffusa di autofagia è la macroautofagia, solitamente chiamata semplicemente autofagia, che è caratterizzata da membrane che gradualmente crescono di dimensioni per generare strutture a doppia membrana (cioè autofagosomi). Ciò comporta tre fasi principali: iniziazione, nucleazione ed espansione . Gli autofagosomi riconoscono e sequestrano il carico cellulare, cioè gli organelli, una piccola porzione di citosol o aggregati proteici, che è stata contrassegnata da adattatori autofagici . Il carico viene quindi degradato dalle idrolasi lisosomiali. Il riconoscimento cellulare del carico può dipendere dall’ubiquitinazione, sebbene il carico nonubiquitinato sia eliminato anche dall’autofagia . La via di segnalazione molecolare che porta all’autofagia è molto complessa e regolata da geni correlati all’autofagia (Atgs), molti dei quali sono stati identificati per la prima volta dal lievito, che sono collegati alla formazione di autofagosomi. I complessi Atg sono anche controllati da diversi percorsi di segnalazione che mettono a punto l’autofagia per regolare il ritmo della formazione dell’autofagosoma. Diverse revisioni recenti hanno ampiamente riportato la descrizione dettagliata del processo autofagico e la sua regolamentazione .

Per un’interpretazione adeguata dei dati l’autofagia sarebbe misurata da più saggi e monitorata dinamicamente nel tempo al fine di valutare se i substrati autofagici hanno raggiunto il lisosoma/vacuolo e se sono stati degradati o meno . Ad esempio, il clustering della proteina 1 light chain 3 (LC3) associata ai microtubuli, un omologo della proteina del lievito Atg8, e la sua associazione con le membrane degli autofagosomi sono stati stabiliti come segno utile per monitorare l’autofagia, poiché LC3 presente nella membrana dell’autofagosoma riconosce i recettori/adattatori autofagici dei carichi . Durante l’autofagia, la forma citoplasmatica di LC3-I (18 kDa) viene reclutata nei fagofori dove LC3-II (16 kDa) viene generata dalla proteolisi e dalla lipidazione al C-terminale. Pertanto la formazione di LC3-II è correlata positivamente al numero di autofagosomi . Tuttavia, la lipidazione e il clustering di LC3 possono essere il risultato sia dell’induzione che della soppressione della maturazione autolisosomiale. A questo proposito, un punto chiave negli studi sull’autofagia è che esiste una differenza tra il monitoraggio degli elementi autofagici (numero o volume di autofagosomi/autolisosomi) e la misurazione del flusso autofagico durante il processo autofagico, come, ad esempio, la quantità e il tasso di carico sequestrato e degradato .

All’inizio l’autofagia era considerata un meccanismo di degradazione non selettivo, ma ora è chiaro che si verificano forme selettive di autofagia . A seconda del tipo di cellula, l’induzione o la soppressione dell’autofagia possono esercitare effetti protettivi e l’autofagia alterata è correlata a diverse patologie tra cui cancro, malattie del sistema nervoso, malattie neurodegenerative, malattie infettive e malattie metaboliche o endocrine . Di avviso, l’autofagia è essenziale per la sopravvivenza delle cellule neurali poiché l’autofagia basale può impedire l’accumulo di proteine anormali che possono interrompere la funzione neurale portando alla neurodegenerazione . L’autofagia è anche importante per accogliere la complicata architettura dei neuroni e il loro stato non divisivo ; all’interno del sistema endocrino l’autofagia svolge un ruolo critico nel controllo dei livelli ormonali intracellulari, mirando sia ai granuli secretori che agli organelli produttori di ormoni .

3. Sistemi neuropeptidergici nell’autofagia

Abbiamo evidenziato qui recenti scoperte che forniscono informazioni sulle azioni neuropeptidiche nella regolazione dell’autofagia (Tabella 1), con un’enfasi sulle loro caratteristiche di segnalazione e sul ruolo fisiopatologico. Poiché i neuropeptidi sono presenti principalmente nel sistema nervoso centrale ma sono anche ampiamente espressi e attivi nelle cellule non neuronali e nei tessuti/organi periferici, le loro azioni sono state riportate in un ampio spettro di bersagli. Ciò può anche rappresentare un fattore di confusione poiché i neuropeptidi spesso mancano di specificità a livelli cellulari poiché i loro segnali hanno molteplici funzioni.

3.1. Ipofisi adenilato ciclasi-attivazione Polipeptide

Neuroni ipotalamici sono noti per sintetizzare diversi neuropeptidi con una varietà di funzioni centrali e periferiche . Tra questi, il polipeptide attivante l’adenilato ciclasi ipofisario (PACAP) è un membro della famiglia di peptidi peptidici intestinali vasoattivi/secretina/glucagone. Nel sistema nervoso PACAP agisce come un peptide multifunzionale che regola la neurotrasmissione, la secrezione ormonale, la sopravvivenza neuronale, la neuroprotezione e le risposte neuroimmune . Il peptide è anche una potente sostanza antiapoptotica, antinfiammatoria e vasodilatatrice.

È stato osservato che PACAP ha effetti protettivi in modelli animali di malattia di Parkinson (PD) , un disturbo cronico e progressivo che è caratterizzato principalmente dalla perdita selettiva di neuroni dopaminergici nella substantia nigra pars compacta che porta ad un deficit di dopamina nello striato. Prove crescenti suggeriscono che la disregolazione dell’autofagia provoca l’accumulo di proteine anormali e/o organelli danneggiati che è comunemente osservato nelle malattie neurodegenerative, inclusa la PD, sebbene non sia chiaro se tale disregolazione dell’autofagia sia la causa o la conseguenza della patologia della PD . I livelli di LC3-II sono risultati elevati nella substantia nigra pars compacta e nell’amigdala di campioni cerebrali di PD; inoltre le proteine lisosomiali sono state ridotte suggerendo così un legame tra un difetto nell’autofagia e nella PD . Numerosi studi in modelli animali sia in vitro che in vivo hanno riportato che l’applicazione di attivatori di autofagia diminuisce la neurodegenerazione dopaminergica, supportando i potenziali effetti terapeutici dei modulatori di autofagia nella PD, sebbene altre ricerche riportino anche il possibile ruolo dannoso dell’autofagia . Di interesse, l’inattivazione dell’autofagia eliminando il gene dell’autofagia Atg7 predispone gli animali alla patologia simile al PD . Al contrario, è stato recentemente dimostrato che l’upregulation di Atg7 aumenta l’autofagia ed è deleterio per la sopravvivenza dei neuroni dopaminergici . I prodotti di Atg7 sono essenziali per l’attivazione (lipidazione) del LC3 . In modelli sperimentali in vitro e in vivo di PD e PACAP hanno mostrato non solo proprietà antiapoptotiche ma anche antiautofagiche poiché hanno ridotto la formazione di vacuolo autofagico e livelli di LC3 lipidati e l’espressione della proteina di carico autofagosomiale p62, che funge da collegamento tra LC3 e substrati ubiquitinati. PACAP ha anche sostenuto la corretta funzione mitocondriale nei neuroni che sono impegnati a morire, suggerendo così il suo ruolo protettivo durante la mitofagia aberrante indotta dalla PD.

3.2. Sostanza P

La sostanza P (SP) appartiene alla famiglia delle tachichinine, che comprende neuropeptidi espressi in cellule neuronali e non neuronali, nonché in tessuti non innervati . Tra i suoi molteplici ruoli, SP è stato recentemente associato ad un aumento dell’autofagia nei modelli murini di condizione di stress psicologico cronico . In particolare, SP ha aumentato i livelli cutanei di LC3-II e beclin-1, l’ortologo mammifero del lievito Atg6 coinvolto nella formazione e maturazione dell’autofagosoma . Di avviso, SP è stato anche dimostrato di attivare la segnalazione afferente della vescica iperattiva mediante autofagia mediata da LC3-II . Tuttavia, questi risultati rimangono controversi poiché il turnover dell’autofagosoma non è stato studiato.

3.3. Peptidi correlati ad Agouti e peptidi proopiomelanocortina

Le singole popolazioni neuronali ipotalamiche possono controllare l’omeostasi del corpo, le uscite neuroendocrine e il comportamento alimentare . In particolare, i neuroni del nucleo arcuato dell’ipotalamo rilasciano neuropeptidi specifici che regolano l’alimentazione. Alcuni di loro aumentano l’assunzione di cibo, come il peptide relativo all’agouti orexigenico (AgRP); alcuni altri agiscono nella soppressione dell’alimentazione, come la proopiomelanocortina anoressigena (POMC) sintetizzata dai neuroni POMC.

Diverse linee di evidenza suggeriscono un ruolo dell’autofagia nella regolazione neuropeptidergica dell’assunzione di cibo e del bilancio energetico e che la regolazione dell’autofagia ipotalamica potrebbe diventare un intervento efficace in condizioni come l’obesità e la sindrome metabolica. La perdita di Atg7 nei neuroni AgRP ha ridotto i livelli di AgRP, l’assunzione di cibo (in particolare la risposta al digiuno) e l’adiposità . Al contrario, la cancellazione di Atg7 nei neuroni POMC ha aumentato l’assunzione di cibo e il peso corporeo . Risultati simili sono stati ottenuti in assenza di Atg12 ma non di Atg5 . Inoltre, la perdita selettiva di autofagia (cioè la perdita di Atg7) nei neuroni POMC ha ridotto i livelli ormonali stimolanti α-melanociti (un derivato attivo di POMC), aumentato il peso corporeo e aumentato l’adiposità e l’intolleranza al glucosio che probabilmente controllano l’equilibrio energetico . Questi disturbi metabolici sono stati associati ad un accumulo di aggregati p62-positivi nell’ipotalamo e ad un’interruzione della maturazione delle proiezioni assonali contenenti POMC . È stato recentemente dimostrato che, nelle linee cellulari ipotalamiche sottoposte a bassa disponibilità di glucosio, l’autofagia è stata indotta tramite l’attivazione della protein chinasi AMPK, che regola il bersaglio mammifero della via rapamicina (mTOR), uno dei più importanti inibitori a monte del processo autofagico , seguito da una diminuzione dell’espressione di POMC . Di interesse l’abbattimento dell’AMPK nel nucleo arcuato dell’ipotalamo del topo alimentato con una dieta ricca di grassi diminuiva l’attività autofagica e aumentava l’espressione di POMC, portando ad una riduzione dell’assunzione di cibo e del peso corporeo . Di conseguenza, la compromissione della produzione derivata da POMC dell’ormone adrenocorticotropina è stata correlata con l’induzione dello stress del reticolo endoplasmatico e dell’autofagia nelle ghiandole pituitarie dei ratti trattati con dieta ricca di saccarosio; degno di nota questi effetti sono invertiti da un esercizio moderato che ha un ruolo benefico nell’insulino-resistenza . Insieme, questi dati forniscono prove che l’autofagia nei neuroni POMC/AgRP è necessaria per la normale regolazione metabolica, lo sviluppo neurale e il controllo dell’alimentazione.

3.4. Neuropeptide Y

La privazione dei nutrienti (o restrizione calorica) può stimolare l’autofagia e il peptide orexigenico neuropeptide Y (NPY) nei neuroni ipotalamici e corticali . NPY è uno dei neuropeptidi più abbondanti all’interno del cervello ed esercita (attraverso i suoi recettori, denominati Y1 a 6) un ruolo importante in molte funzioni fisiologiche come l’assunzione di cibo, l’omeostasi energetica, il ritmo circadiano, la cognizione, la risposta allo stress, la neurogenesi e la neuroprotezione .

Nella linea cellulare neuronale ipotalamica del topo e nelle cellule neurali ipotalamiche differenziate del ratto, NPY ha aumentato il flusso autofagico neuronale come dimostrato dall’analisi del turnover LC3-II, dalla diminuzione di p62 e dall’aumento del numero di autofagosomi e autolisosomi . Questo effetto è esercitato dall’attivazione dei recettori Y1 o Y5. La via di segnalazione associata all’induzione dell’autofagia da parte di NPY ha comportato l’attivazione di diverse protein chinasi, tra cui PI3K, ERK1/2-MAPK e PKA. La stimolazione del flusso autofagico indotta da NPY è stata confermata nell’ipotalamo dei topi mediante sovraespressione in vivo di NPY nel nucleo arcuato . Inoltre, nei neuroni corticali del ratto NPY stimola l’autofagia (cioè l’aumento di LC3-II e la diminuzione dell’espressione di p62) probabilmente attraverso l’inibizione dell’attività di mTOR . Nei topi alimentati con dieta ricca di grassi, la cancellazione dell’attività AMPK nel nucleo arcuato dell’ipotalamo ha ridotto l’autofagia e l’espressione NPY riducendo così l’assunzione di cibo e il peso corporeo . Di conseguenza, nelle linee cellulari ipotalamiche, l’autofagia è stata indotta tramite l’attivazione della protein chinasi AMPK, modulando la segnalazione mTOR e aumentando i livelli di NPY .

Poiché sia l’autofagia che il livello di NPY diminuiscono con l’età, sono state suggerite strategie per promuovere l’autofagia e aumentare l’NPY, inclusa la restrizione calorica, per produrre effetti protettivi ritardando le menomazioni associate alla longevità . La modulazione dell’autofagia ipotalamica potrebbe avere anche implicazioni per prevenire l’obesità e la sindrome metabolica dell’invecchiamento . Infine, NPY ha esercitato un effetto neuroprotettivo nello striato e nel cervelletto di due modelli murini di atassia spinocerebellare di tipo 3 , una malattia caratterizzata da difetti autofagici. Gli autori hanno quindi suggerito che questa azione potrebbe essere correlata ad un’attivazione di meccanismi di clearance delle proteine come l’autofagia, anche se sono obbligatori dati aggiuntivi a supporto di questa ipotesi . Nel complesso, il potenziale di NPY di ritardare la neurodegenerazione attraverso la stimolazione autofagia come strategia per eliminare le proteine anormali e mal ripiegate che causano malattie neurodegenerative merita di essere studiato in dettaglio.

3.5. Grelina e leptina

La grelina è un peptide prodotto principalmente nello stomaco e secreto nella circolazione sistemica. Presenta varie azioni biologiche come la regolazione dell’assunzione di cibo, la motilità gastrointestinale e l’omeostasi energetica . La leptina adipochina, l ‘”ormone della sazietà”, è un peptide prodotto dalle cellule adipose che aiuta a regolare l’equilibrio energetico . La grelina, l ‘” ormone della fame ” e le azioni di leptina sono opposte. Entrambi gli ormoni funzionano come neuropeptidi nell’ipotalamo che regola l’alimentazione.

Prove recenti suggeriscono che la grelina ha ridotto la fibrosi epatica del topo e questo evento è correlato con la diminuzione di LC3-II e un aumento dell’espressione di p62 nei tessuti epatici fibrotici . Inoltre, la grelina ha promosso la sopravvivenza dei cardiomiociti e il mantenimento delle dimensioni durante la disfunzione cardiaca sopprimendo l’eccessiva autofagia, come dimostrato dalla diminuzione dei livelli di LC3-II e dei vacuoli autofagici. Questo effetto è parallelo alla sovraregolazione del percorso mTOR che probabilmente agisce in modo AMPK-soppresso e p38-MAPK-attivato. Al contrario, la grelina ha stimolato i livelli di insulina nei muscoli scheletrici dei topi diabetici, ripristinando così l’autofagia soppressa mTOR-dipendente . Di conseguenza, nelle cellule di carcinoma epiteliale ovarico umano, la grelina ha inibito mTOR, migliorato i livelli di LC3-II e, di conseguenza, ha indotto l’apoptosi . Allo stesso modo, sotto restrizione calorica grelina e NPY sinergizzano nei neuroni corticali del ratto, stimolando il flusso autofagico mediante inibizione di mTOR . Poiché l’interruzione dell’autofagia si verifica nell’invecchiamento e nelle malattie neurodegenerative legate all’età, gli effetti di NPY e grelina sull’attivazione dell’autofagia indicano un potenziale terapeutico per ritardare il processo di invecchiamento. In risposta alla restrizione calorica, l’ormone della crescita (GH) e il fegato LC3-II sono aumentati al fine di mantenere il livello di glucosio nel sangue; la grelina promuove la secrezione di GH suggerendo un meccanismo per il ruolo antiipoglicemico del peptide nei topi digiunati e impoveriti di grassi .

Un ruolo cruciale dell’autofagia è stato recentemente riportato nella proliferazione indotta da leptina di cellule tumorali epatiche e mammarie utilizzando sia modelli in vitro che xenotrapianto . In particolare, la leptina ha causato l’attivazione dell’autofagia e la formazione dell’autofagosoma attraverso la sovraregolazione dell’asse p53 / FoxO3 favorendo così la crescita tumorale e, probabilmente, l’invasione tumorale. Inoltre, la condizione epatica dei topi obesi con carenza di leptina è stata associata a un blocco dell’autofagia, sebbene i dati siano controversi e manchi una misurazione del flusso autofagico/formazione di autofagosomi . Di interesse, il fatto che la leptina induce l’autofagia e agisce nella patogenesi dell’obesità aumenta la possibilità di un ruolo che collega l’obesità e lo sviluppo del cancro causato dalla produzione di leptina.

3.6. Somatostatina, orexina A e peptide di rilascio della gastrina

Altri neuropeptidi sono suggeriti per essere coinvolti nell’iniziazione e nella progressione del cancro attraverso la modulazione dell’autofagia. Somatostatina o somatotropina rilascio fattore inibitore (SRIF) è un piccolo peptide che è classicamente considerato l’inibitore endogeno chiave di GH dall’ipotalamo . SRIF è presente in molte regioni del sistema nervoso centrale e periferico, ma anche nei tessuti non neuronali periferici, come il tratto gastrointestinale, gli organi endocrini e le cellule del sistema immunitario . Funzionalmente, SRIF agisce come neurotrasmettitore / neuromodulatore e svolge azioni inibitorie sulla secrezione di molte sostanze biologicamente attive . Gli analoghi della somatostatina sono l’attuale trattamento cardine per l’acromegalia e i tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici . È stato recentemente suggerito che il trattamento preoperatorio con agonisti SRIF di pazienti con acromegalia aumentasse l’autofagia e diminuisse la proliferazione cellulare in campioni ex vivo di adenomi secernenti GH . In particolare, il trattamento SRIF ha determinato una significativa diminuzione dell’immunopositività di beclin-1 e un aumento della colorazione Atg-5, che è un fattore che induce la formazione di LC3-II e autofagosoma .

Le orexine (o ipocretine) sono neuropeptidi ipotalamici che regolano l’eccitazione, la veglia e l’appetito . È stato dimostrato che l’orexina A induce la formazione di vacuoli autofagici, la lipidazione di LC3-II e l’aumento dell’espressione di beclin-1 nelle cellule tumorali del colon umano . Gli effetti indotti da orexina A si sono verificati attraverso l’upregulation della via ERK. Inoltre, il neuropeptide intestinale chiamato peptide di rilascio della gastrina e il suo recettore sono espressi nelle cellule del neuroblastoma e hanno promosso l’angiogenesi, la tumorigenesi e il potenziale metastatico. Degno di nota, l’autofagia mTOR-dipendente potenziata ha bloccato l’angiogenesi attraverso la degradazione del peptide di rilascio della gastrina .

3.7. Angiotensina II

Il processo angiogenico e lo stato endoteliale vascolare implicano il ruolo dell’angiotensina II (Ang-II), un ormone periferico che aumenta la pressione sanguigna attraverso la vasocostrizione. Ang-II agisce anche come un neuropeptide nel sistema nervoso centrale ed è coinvolto nella disfunzione neuronale .

Diversi studi hanno suggerito che l’autofagia ha un effetto protettivo sul danno vascolare dovuto all’Ang-II poiché è in grado di rimuovere i mitocondri danneggiati e altri organelli cellulari. Ad esempio, nelle cellule endoteliali vascolari ombelicali umane, Ang-II ha indotto la senescenza cellulare e l’apoptosi e ha aumentato il numero di autofagosomi, LC3-II e beclin-1 espressione . Inoltre, Ang-II ha aumentato il flusso autofagico nelle cellule muscolari lisce vascolari attraverso la produzione di specie reattive dell’ossigeno mitocondriale . Nel rene, Ang-II ha aumentato il numero di autofagosomi dei podociti e l’espressione di geni autofagici come LC3-II e beclin-1, attraverso la generazione di specie reattive dell’ossigeno . L’autofagia può quindi avere un ruolo anche nel prevenire la progressione della proteinuria. Nei cardiomiociti ventricolari del ratto neonatale in coltura è stato riportato che l’ipertrofia dei cardiomiociti stimolata da Ang-II ha sovraregolato l’espressione di LC3-II, nonché il numero di vacuoli autofagici e l’inibizione degli effetti indotti da Ang-II sull’autofagia è stata suggerita per proteggere dall’ipertrofia miocardica patologica . A questo proposito, va notato che un doppio ruolo di Ang-II è stato riportato nell’insufficienza cardiaca associata alla modulazione dell’autofagia poiché alcuni autori hanno suggerito che l’attivazione dell’autofagia attenuava l’ipertrofia indotta da Ang-II e viceversa .

3.8. Intermedin, Urocortin 1 e peptide natriuretico del cervello

Intermedin (o adrenomedullin 2) è un neuropeptide POMC-derivato prodotto dall’ipotalamo, dall’ipofisi e da parecchie cellule periferiche del tessuto con molte funzioni fisiologiche . Un ruolo di intermedin nell’attenuazione dell’infarto miocardico implica l’aumento di LC3-II in un modello di ratto di insufficienza cardiaca ischemica sebbene la dinamica autofagica rimanga poco chiara . Allo stesso modo, intermedin ha aumentato i numeri lipidati di LC3 e autofagosoma nei cuori ipertrofici di topi e cellule coltivate attraverso l’attivazione di entrambi i percorsi cAMP/PKA e ERK1/2-MAPK, portando alla diminuzione delle dimensioni dei cardiomiociti e dell’apoptosi .

L’urocortina 1, un peptide di 40 aminoacidi appartenente alla famiglia dei fattori di rilascio della corticotropina, è un altro neuropeptide rilasciato in molte aree del cervello ma anche in periferia, incluso il tessuto cardiaco . In particolare, l’urocortina 1 è sovraregolata nel cuore malsano e ha un ruolo cardioprotettivo . Di avviso, ha diminuito l’autofagia e la morte cellulare nei cardiomiociti esposti a lesioni da ischemia / riperfusione riducendo l’espressione di beclin-1 . Questo effetto ha comportato l’attivazione della via di segnalazione PI3K/Akt e non ha richiesto ERK1/2-MAPK.

Il peptide natriuretico cerebrale (o peptide natriuretico ventricolare) è un polipeptide a 32 aminoacidi principalmente secreto dai ventricoli del cuore in risposta all’eccessivo stiramento dei cardiomiociti, ma è presente anche nel sistema nervoso centrale dove rappresenta un importante sistema neuromodulatore . Uno studio case report in un uomo di 75 anni senza insufficienza cardiaca palese ha mostrato livelli plasmatici aumentati di peptide natriuretico cerebrale che può essere responsabile della presenza di vacuoli autofagici cospicui nei cardiomiociti .

4. Conclusione

L’attuale consenso è che il ruolo dell’autofagia per quanto riguarda la morte cellulare è principalmente protettivo . Infatti, nella maggior parte delle cellule, l’autofagia si verifica a livelli basali ma è spesso aumentata in condizioni avverse per conferire resistenza allo stress e promuovere la sopravvivenza cellulare, come un importante meccanismo citoprotettivo. D’altra parte livelli elevati o eccessivi di autofagia possono indurre “morte cellulare autofagia” , un termine usato per descrivere la morte cellulare che viene soppressa da downregulating la macchina autofagia . Come esaminato qui, recenti osservazioni, sebbene preliminari, indicano un ruolo per i neuropeptidi endogeni nella regolazione dell’autofagia che merita di essere ulteriormente studiato. Ciò può fornire una migliore conoscenza dei meccanismi molecolari e delle dinamiche funzionali del processo autofagico e della sua fisiopatologia.

Il potenziale clinico dei neuropeptidi è ben noto e, inutile dire, la molteplicità dei recettori peptidergici e le caratteristiche della trasmissione peptidergica offrono aperture uniche e importanti per lo sviluppo di nuovi farmaci specifici . Lo studio dei neuropeptidi nella biologia dell’autofagia ha il potenziale per facilitare lo sviluppo di interventi terapeutici basati sull’autofagia, mirando, ad esempio, alla neurodegenerazione, ai disordini metabolici, al cancro e all’infezione da diversi agenti patogeni. Ad esempio, urocortine e altri neuropeptidi endogeni come il peptide intestinale vasoattivo, l’adrenomedullina, l’ormone di rilascio della corticotropina, la grelina e l’ormone stimolante i melanociti hanno dimostrato di esibire proprietà antimicrobiche contro il Tripanosoma brucei promuovendo un fallimento del metabolismo energetico che innesca la morte cellulare autofagica .

L’attivazione dell’autofagia può essere di beneficio terapeutico sebbene vi siano anche circostanze in cui l’induzione autofagica consente la patogenesi . Grazie al suo duplice ruolo fisiopatologico, l’autofagia è stata oggetto di studio intensivo, al fine di acquisire una migliore conoscenza del suo meccanismo molecolare e di scoprire nuovi bersagli terapeutici. A questo proposito, per il trattamento delle malattie umane rilevanti per l’autofagia, sia gli attivatori farmacologici che gli inibitori del processo autofagico sono di interesse come potenziali nuovi candidati ai farmaci . In questo contesto, il sistema neuropeptide potrebbe essere una sfida emozionante.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.

Riconoscimenti

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni del Ministero dell’Istruzione, Università e Ricerca (MIUR, PRIN2015), a Davide Cervia.