Abstract

La sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS) è una complicanza potenzialmente fatale della malattia di Still ad esordio adulto (malattia di Still). Mentre un corpo crescente di prove supporta il blocco dell’interleuchina-1 (IL-1) come trattamento promettente per la malattia di Still, non è chiaro se sia terapeutico per le MAS associate alla malattia di Still. Riportiamo un uomo caucasico di 34 anni con una storia di un decennio di artrite sieronegativa reattiva al blocco del TNF che ha presentato un brusco inizio di febbre, sierosite, bicitopenia, splenomegalia, epatite e coagulazione intravascolare disseminata. L’iperferritinemia sorprendente è stata notata senza evidenza di infezione, malignità o emofagocitosi sulla biopsia del midollo osseo. Le cellule NK non erano rilevabili nel sangue periferico, mentre il recettore IL-2 solubile era elevato. La sua malattia multiorgano risolto in associazione con la terapia a impulsi metilprednisolone, Anakinra, e un corso affusolata di prednisone. Questo caso rafforza l’idea che la malattia di Still sia intrinsecamente pronta a manifestare MAS come uno dei fenotipi clinici facendo luce sul ruolo di IL-1 alla base sia della malattia di Still che della MAS correlata.

1. Introduzione

La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) comprende uno spettro di processi patologici caratterizzati dall’accumulo di cellule mononucleate ben differenziate con un fenotipo macrofagico che mostra attività emofagocitica. Si presenta clinicamente con una sindrome di eccessiva attivazione immunitaria che spesso culmina in una malattia multiorgano pericolosa per la vita caratterizzata da febbre, pancitopenia, splenomegalia, epatite, encefalopatia e coagulopatia. L’HLH è classificato in HLH primario (familiare) o secondario, a seconda della presenza o dell’assenza di carenza omozigote delle proteine della via citolitica . In particolare, l’HLH che si verifica in un paziente con artrite idiopatica giovanile ad esordio sistemico (sJIA), malattia di Still o altre malattie reumatiche è definita sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS). Tuttavia, flare di queste malattie reumatiche e MAS sono in gran parte indistinguibili in base ai motivi clinici e di laboratorio, ponendo una sfida diagnostica significativa per i medici. A questo proposito, oltre al rischio del 10% di sviluppare MAS palese come parte di sJIA, un altro 30-40% dei pazienti con sJIA può avere MAS subclinico durante la riacutizzazione della malattia che alla fine può culminare in MAS palese . Queste osservazioni possono consentire di ipotizzare che la sJIA e la malattia di Still siano intrinsecamente programmate per manifestare MAS in una parte sostanziale dei casi. Tuttavia, non è chiaro se l’approccio terapeutico alla malattia di Still sia applicabile alla MAS secondaria alla malattia di Still o al trattamento specifico per HLH, come il protocollo HLH-94 o HLH-2004 , a seconda della gravità della malattia. Ad esempio, mentre IL blocco IL-1 ha attirato molta attenzione come una terapia promettente per la malattia di Still, non è noto se sia anche un trattamento efficace per MAS associato alla malattia di Still poiché solo alcuni di questi casi sono stati segnalati fino ad oggi. Riportiamo qui un uomo di 34 anni che ha sviluppato MAS come parte della malattia di Still che è stata trattata con successo con Anakinra senza protocollo specifico HLH, solidificando il concetto sopra menzionato che MAS può essere uno dei fenotipi clinici intrinsecamente programmati della malattia di Still.

2. Presentazione del caso

Un uomo caucasico di 34 anni è stato ricoverato nel nostro ospedale per una storia di due settimane di malattia multisistemica caratterizzata da febbre, dolore toracico non eccessivo, dolore addominale, grave malattia epatica, trombocitopenia e coagulopatia.

Il paziente era stato nel suo solito stato di salute fino a due settimane prima del ricovero, quando ha colpito un cervo in caso di incidente in moto e ha subito fratture del seno e delle costole. Dopo l’incidente, ha sviluppato febbre peggioramento, sudorazioni notturne, malessere, mialgia diffusa, dolore toracico non exertional, e dolore addominale.

Ha sofferto di una storia decennale di artrite infiammatoria sieronegativa che colpisce le piccole e grandi articolazioni in una distribuzione simmetrica. La sua artrite era stata in remissione in associazione con etanercept 50 mg SQ settimanale prescritto da un reumatologo esterno, che è stato interrotto tre anni prima di questa presentazione come aveva sviluppato visione sfocata, disturbi dell’andatura, e parestesia negli arti inferiori distali. Questi sintomi si sono risolti con la cessazione di etanercept e quindi sono stati attribuiti a etanercept. Da allora, è stato trattato con idrossiclorochina 200 mg PO al giorno. Mentre il paziente non ricordava il maggiore flare di artrite fino alla presentazione attuale, aveva sofferto di artralgia persistente da lieve a moderata. I suoi sintomi artritici sono stati spesso accompagnati da febbre, mal di gola, pleurite e rash eritematoso evanescente. Suo nonno materno e sua zia avevano l’artrite reumatoide. Sua nonna paterna aveva la miastenia grave. Oltre al contatto con un cervo dopo l’incidente, ha negato l’esposizione agli animali o il contatto malato.

All’esame, il paziente era in moderata sofferenza. La temperatura era di 39,8°C, la pressione sanguigna era di 130/79 mm Hg, l’impulso era di 94 battiti al minuto e la saturazione di ossigeno era del 98% mentre respirava aria ambiente. Le congiuntive erano pallide e itteriche. I linfonodi superficiali non erano palpabili. I suoni respiratori sono diminuiti in 1/3 bilaterale inferiore dei polmoni. Non c’erano sfregamenti di attrito pericardico. L’addome era diffusamente tenero e la punta della milza era palpabile. Scottatura eritematosa maculare eruzione cutanea è stata notata sopra la spalla destra. Non c’era sinovite. Il resto dell’esame è stato insignificante.

Gli studi di laboratorio hanno mostrato la conta dei leucociti a 14.900 / µL (intervallo di riferimento: 4000-10.000/µL; l’intervallo di riferimento è fornito tra parentesi nei seguenti studi di laboratorio), neutrofili 12.900/µL (1800-7000/µL), emoglobina 11.4 g/dL (13,5–18 g/dL), piastrine 21.000/µL (150.000–400.000/µL) e una velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES) a 103 mm/h (0-15 mm/h). La sua emoglobina successivamente è scesa e ha raggiunto il suo nadir di 8.3 g / dL il 3 ° giorno di ospedale. La chimica ha mostrato di creatinina sierica a 0,7 mg/dL (0.5–1.2 mg/dL), lattato deidrogenasi 441 U/L (112-225 U/L), aspartato aminotransferasi 306 U/L (<38 U/L), alanina aminotransferasi 343 U/L (<41 U/L), della fosfatasi alcalina 117 U/L (40-129 U/L), albumina 2.9 g/dL (3.4–4.8 g/dL), bilirubina totale 3.8 mg/dL (0,1-1,0 mg/dL) e bilirubina diretta 2,9 mg / dL (0-0, 3 mg/dL). La ferritina è risultata marcatamente elevata a 4542 ng / mL (30-400 ng/mL). Il trigliceride era di 125 mg / dL (<200 mg/dL). Coagulazione studi hanno mostrato PT-INR a 1.61, PT 20.0 secondi (12.5–14.9 secondi), aPTT 78.5 secondi (24.6–33.4 secondi), D-dimero 13.02 µg/mL (<0.50 µg/mL) e fibrinogeno 534 mg/dL (190-450 mg/dL), che ha dato una coagulazione intravascolare disseminata (DIC) il punteggio a 6, in coerenza con palese DIC . L’analisi delle urine non ha indicato l’infezione. La TC ha mostrato versamento pleurico bilaterale, lieve splenomegalia e una piccola quantità di ascite. Il paziente è stato iniziato con piperacillina / tazobactam 3,375 grammi e. v. ogni 8 ore e vancomicina 1 grammo e. v. ogni 12 ore e idrocortisone per via endovenosa 100 mg ogni 8 ore. Data la trombocitopenia e la grave malattia del fegato nel contesto di una potenziale esposizione alle zecche, è stato perseguito un trattamento empirico con doxiciclina 100 mg per via endovenosa ogni 12 ore. Due serie di emocolture negative e un insignificante ecocardiogramma transtoracico hanno escluso l’endocardite. L’antigene dell’istoplasma delle urine non è stato rilevato. Lo striscio periferico non ha mostrato morule intracitoplasmatiche. Le sierologie per E. chaffeensis e R. rickettsii erano negative così come quelle per l’epatite B, l’epatite C e l’HIV. La biopsia del midollo osseo non ha rivelato prove di emofagocitosi o malignità ematologica. ANA è risultato positivo alla diluizione 1/1250 (pattern maculato) mentre gli anticorpi DNA, Smith, Ro, La e RNP a doppio filamento sono risultati negativi. C3 e C4 erano 73 mg / dL (90-180 mg/dL) e 7 mg/dL (10-40 mg/dL), rispettivamente. Lupus anticoagulant was detected based on hexagonal phase phospholipid dilution assay and dilute russell viper venom time, as were Cardiolipin IgG 30 GPL (0–14 GPL), Cardiolipin IgM 128 MPL (0–12 MPL), Cardiolipin IgA 133 APL (0–11 APL), Beta-2 Glycoprotein IgM > 150 SMU (<20 SMU), and Beta-2 Glycoprotein IgA 54 SAU (<20 SAU). Nonetheless, there was no evidence of thromboembolic disease on CT of chest/abdomen/pelvis, and peripheral blood smear did not show microangiopathic picture. L’anticorpo citoplasmatico antineutrofilo è risultato negativo, così come il fattore reumatoide, l’anticorpo citrullinato ciclico e la crioglobulina. Al paziente è stata diagnosticata collettivamente la malattia di Still che presenta sierosite, epatite e DIC ed è stato iniziato con metilprednisolone per via endovenosa 1 grammo al giorno per 3 giorni e Anakinra 100 mg SQ al giorno. Le sue condizioni generali sono migliorate in modo significativo ed è stato dimesso il 9 ° giorno di ospedale su Anakinra e un corso affusolato di prednisone. Dopo la sua dimissione, le cellule natural killer (NK) sono state segnalate non rilevabili nel suo sangue periferico. Il campione di sangue per il recettore IL-2 solubile è stato inviato il 5 ° giorno di ospedale, che è stato leggermente elevato a 1598 unità/mL (45-1105 unità/mL). Di conseguenza, ha incontrato 5 su 8 criteri per la linfoistiocitosi emofagocitica( HLH); febbre, splenomegalia, bicitopenia, iperferritinemia e nessuna cellula NK . Indipendentemente da ciò, la bicitopenia, la malattia epatica e la coagulopatia si sono risolte in due mesi senza una terapia specifica per HLH. L’aumento della ferritina e della VES è migliorato significativamente in 6 settimane rispettivamente a 192 ng / mL e 24 mm/h. Durante il corso della riduzione degli steroidi, il paziente ha sviluppato un flare di poliartrite. Come tale, il metotrexato è stato aggiunto e gli ha permesso di assottigliare il prednisone. Tuttavia, ha successivamente auto-interrotto Anakinra e ha iniziato a sviluppare riacutizzazione ricorrente di artrite. Poiché non desiderava riprendere l’autoiniezione di Anakinra, il metotrexato è passato al micofenolato mofetile. Da allora, il paziente è rimasto bene senza gravi flare di artrite.

3. Discussione

Quando abbiamo valutato per la prima volta questo paziente, la sepsi è la nostra preoccupazione principale e il paziente ha ricevuto antibiotici empirici di conseguenza. Infatti, sepsi e MAS sono spesso indistinguibili in base ai motivi clinici. Inoltre, la febbre, la trombocitopenia e l’epatite hanno sollevato una preoccupazione per la malattia trasmessa dalle zecche, in particolare l’ehrlichiosi, data la sua potenziale esposizione, e come tale, ha ricevuto doxiciclina empirica. Ciò nonostante, vasta malattia infettiva work-up è stato nonrevealing tra cui emocolture, ecocardiogramma, striscio di sangue periferico, e sierologie per E. chaffeensis e R. rickettsia. Inoltre, le condizioni cliniche generali del paziente sono migliorate in associazione con l’immunosoppressione, rendendo improbabile l’eziologia infettiva.

Una volta esclusa la malattia infettiva, una riacutizzazione della malattia di Still è stata la nostra principale diagnosi differenziale in considerazione della malattia preesistente caratterizzata da febbre, mal di gola, artrite sieronegativa e eruzione evanescente, nonché leucocitosi, sierosite, epatite e coagulopatia nella presentazione attuale. Successivamente è stato trovato per avere cellule NK non rilevabili e recettore IL-2 solubile elevato e quindi soddisfatto i 5 su 8 criteri per HLH: febbre, splenomegalia, bicitopenia, iperferritinemia e nessuna cellula NK . La leucocitosi probabilmente rifletteva un flare concomitante della malattia di Still e rendeva SLE meno probabile nonostante i risultati sierologici come discusso di seguito. Il nostro paziente non aveva epatomegalia o linfoadenopatia, che sono relativamente comuni , ma non necessariamente presenti in MAS, e i criteri HLH-2004 non si basano su queste caratteristiche . Allo stesso modo, l’emofagocitosi non è stata osservata nel midollo osseo; tuttavia, è importante tenere presente che l’immagine emofagocitica è stata osservata solo nel 70% dei pazienti in una recente serie di casi retrospettivi . Infatti, la diagnosi di HLH non richiede necessariamente la presenza di emofagocitosi nel midollo osseo . Una sfida importante nella diagnosi di MAS in pazienti adulti con malattia reumatica è la mancanza di criteri di classificazione definitivi in questa specifica popolazione. A questo proposito, resta da esaminare se i criteri HLH-2004 possano essere estrapolati alle MAS. Il nostro caso ha soddisfatto gli ultimi criteri di classificazione per le MAS proposti da Ravelli et al. e Kostik et al. ; tuttavia, è importante tenere presente che questi criteri sono stati sviluppati per la popolazione pediatrica, cioè sJIA, ma non per la malattia di Still ad esordio adulto .

C’erano caratteristiche sierologiche che ricordano SLE, tra cui ANA, APLA e ipocomplementemia. Tuttavia, la costellazione di caratteristiche cliniche prima della presentazione attuale, tra cui febbre, mal di gola e eruzione eritematosa evanescente, così come la leucocitosi neutrofila, preferirebbe puntare alla malattia di Still rispetto al LES . Per quanto riguarda i risultati sierologici, è importante tenere presente che gli agenti bloccanti il TNF inducono un’ampia varietà di autoanticorpi tra cui ANA e APLA . Inoltre, una serie di casi aneddotici ha riportato un’alta incidenza di APLA nella malattia di Still . Data la gravità della malattia multiorgano, la sindrome antifosfolipidica catastrofica è stata un’importante diagnosi differenziale. Tuttavia, non vi era alcuna prova di malattia tromboembolica sulla TC-torace / addome / bacino, e il suo striscio di sangue periferico non mostrava un quadro microangiopatico. Mentre è stato trovato per avere ipocomplementemia, non vi era alcuna prova di immunocomplementemia-driven patologia come glomerulonefrite, che insieme con la gravità di epatite ci ha portato a ragionare che l’ipocomplementemia probabilmente riflette ridotta produzione di complemento nel contesto della malattia del fegato.

La sua artrite era stata in remissione con etanercept e precedenti studi in aperto suggeriscono l’efficacia della terapia bloccante il TNF nella malattia di Still . Inoltre, la sua malattia multiorgano risolto con steroidi e Anakinra senza trattamento specifico HLH. Concludiamo collettivamente che le manifestazioni in piena regola della malattia di Still erano state parzialmente mascherate dalla precedente terapia di blocco del TNF e che la cessazione dell’agente bloccante del TNF e l’evento catastrofico, cioè l’incidente motociclistico, probabilmente hanno svelato un flare della malattia di Still che culmina in MAS.

Il paradigma originale dell’HLH primario rispetto a quello secondario è stato recentemente messo in discussione poiché un crescente corpo di prove indica il background genetico sovrapposto tra MAS e HLH familiare . Tuttavia, è ben accettato che ci sono alcune condizioni mediche che predispongono un paziente a HLH, tra cui l’infezione, malignità linfoide, e la malattia reumatica, in particolare sJIA e malattia di Still. È plausibile che la terapia specifica per il trigger o la terapia specifica per la malattia di base sia la componente più essenziale del trattamento e che nella maggior parte dei casi in questa categoria di HLH sia necessario un protocollo diretto all’HLH, come l’HLH-94 o l’HLH-2004. Tuttavia, tale ipotesi non è stata rigorosamente esaminata fino ad oggi, rendendo oscuro l’approccio terapeutico ottimale alla MAS. Per quanto riguarda il MAS nel contesto della malattia di Still, il successo del trattamento con immunoglobulina endovenosa, metotrexato, ciclosporina o ciclofosfamide con/senza steroidi è stato riportato in serie di casi aneddotici . Tuttavia, la maggior parte di questi farmaci sono immunosoppressivi a livello globale e i loro effetti fuori bersaglio portano a una sostanziale morbilità e mortalità in una grande porzione di pazienti. Pertanto, è stata una necessità insoddisfatta di definire con precisione i meccanismi della malattia e sviluppare terapie target-specifiche minimamente tossiche nella cura della malattia di Still e delle MAS correlate. Il siero di pazienti affetti da sJIA ha indotto la trascrizione di IL-1 in cellule mononucleate del sangue periferico . Un crescente corpo di prove mette in luce il ruolo di primo piano di IL-1 come un driver di sJIA così come la malattia di Still . Inoltre, l’applicazione di successo del blocco di segnalazione IL-1, come Anakinra, è stata sempre più segnalata in quelli con MAS secondari a sJIA . Nell’HLH, i geni associati alla via di segnalazione IL-1 sono sovraregolati . Tuttavia, il ruolo preciso di IL-1 nella patogenesi di MAS è rimasto poco chiaro . sJIA e la malattia di Still condividono molte caratteristiche cliniche, di laboratorio e immunopatologiche e si distinguono esclusivamente in base all’età di insorgenza. Tuttavia, al meglio delle nostre conoscenze, il successo del trattamento con IL blocco di IL-1 è stato riportato solo in tre casi di MAS nell’ambito della malattia di Still ad esordio adulto . Il nostro paziente ha ricevuto Anakinra in concomitanza con alte dosi di steroidi. Come tale, si può sostenere che il suo miglioramento clinico potrebbe essere stato attribuito alla combinazione dei due farmaci o steroidi. Tuttavia, vorremmo sottolineare che ha sofferto riacutizzazione ricorrente di artrite una volta che aveva auto-interrotto Anakinra. Quindi, ragioniamo che IL-1 stava probabilmente giocando un ruolo importante nella sua malattia. Infine, è plausibile che alcuni pazienti con MAS potrebbero trarre beneficio dal trattamento diretto da HLH rispetto al blocco di IL-1 anche nell’ambito della malattia di Still. Per identificare con precisione tali pazienti, dobbiamo attendere studi futuri che chiariscano i biomarcatori indicativi di una cascata di segnalazione IL-1 sovraregolata in questa popolazione e la correlazione di tali biomarcatori alla risposta clinica al blocco di IL-1.

In sintesi, il nostro caso non solo enfatizza il ruolo critico di IL-1 nella patogenesi della malattia di Still, ma aggiunge anche ulteriori prove alla nozione che MAS è un attributo intrinseco della malattia di Still dimostrando che entrambe le malattie probabilmente condividono la via infiammatoria guidata da IL-1 come meccanismo comune della malattia.

Interessi concorrenti

Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.