Introduzione

I tumori neuroendocrini (NETs) sono neoplasie eterogenee a crescita lenta, che sono generalmente viste con una prognosi favorevole. Questo gruppo di neoplasie eterogenee definito come tumori non funzionanti spesso associati a metastasi epatiche al momento della diagnosi o tumori funzionanti che secernono ormoni peptidici. Questi ormoni potrebbero causare modelli caratteristici di sintomi, come vampate di calore, diarrea e palpitazioni. Le reti sono relativamente non comuni, con un’incidenza compresa tra 2,5 e 5,3 per 100.000 (1). Principalmente, le RETI derivano dal tratto neuroendocrino gastro-entero-pancreatico. I tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici (GEP-NETs) possono essere tumori carcinoidi, che derivano dalle cellule endocrine del tratto gastrointestinale, o tumori neuroendocrini pancreatici (2).

Nel 2010, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del Tumore e Metastasi linfonodali (TNM) sistema di stadiazione della European Neuroendocrine Tumor society (ENETS) e American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha riconosciuto un nuovo sistema di classificazione che individua tre classi di tumori (G1, G2, G3) come definito dall’indice proliferativo (valutato da un indice mitotico e/o Ki 67). Mentre la maggior parte delle reti sono riconosciute come tumori ben differenziati (G1, G2), i carcinomi neuroendocrini appartengono alla categoria G3 (3).

Dopo i linfonodi, il fegato è il sito predominante per le metastasi delle reti. Metastasi epatiche sincrone presenti nel 75-80% dei pazienti, che è un fattore prognostico avverso chiave. Quando è fattibile, la gestione chirurgica aggressiva sia del tumore primario che delle metastasi epatiche migliora ampiamente i tassi di sopravvivenza globale (4-6). I tumori neuroendocrini epatici primari sono estremamente rari e vengono diagnosticati con l’esclusione di altri tumori primari. Come per le metastasi, il trattamento principale delle reti epatiche primarie è la resezione chirurgica (7,8).

Attualmente, ci sono molte opzioni terapeutiche per le reti metastatiche. Questo include la chirurgia (ad es., resezione aperta, resezione laparoscopica, trapianto di fegato), terapia medica (ad esempio, chemioterapia, bioterapia con analoghi della somatostatina e interferone, tecniche ablative termiche (ad esempio, ablazione a radiofrequenza (RFA), ablazione a microonde, crioterapia) ed embolizzazione mediante embolizzazione transcatetere, chemioembolizzazione o radioembolizzazione.

RFA è un’opzione palliativa che mira a debulking e controllo dei sintomi ormonali. Di conseguenza, la RFA laparoscopica è stata suggerita quando altre modalità di trattamento tra cui chemioterapia, analoghi della somatostatina, chemioembolizzazione e resezione non sono riuscite. Akyildiz et al. ha riportato una delle maggiori esperienze prospettiche con ablazione con radiofrequenza di metastasi epatiche neuroendocrine. Akyildiz raccomanda criteri di selezione per questo studio includono dimensione massima del tumore di 10 cm, numero massimo di tumori di quindici, e meno del 20% coinvolgimento del fegato. Il sollievo dai sintomi è stato raggiunto nel 97% di tutti i pazienti trattati con RFA laparoscopica (9). Inoltre, Berber et Siperstein ha dimostrato che non vi è stato alcun aumento significativo della morbilità con casi di ablazione ripetuta. Ciò supporta il concetto che la RFA laparoscopica può essere eseguita in modo ripetuto in caso di recidiva (10).

Oltre all’analisi istopatologica e alla valutazione clinica, il profilo biochimico svolge un ruolo importante nella diagnosi delle reti. Siero acido 5-idrossiindoleattico (5-HIAA) un prodotto di degradazione della serotonina può essere misurato in un campione di urina ottenuto in 24 ore, è altamente specifico per le reti. Tuttavia, l’insensibilità dei livelli di 5-HIAA richiede la misura di altri ormoni peptidici circolanti come la cromogranina A, la cromogranina A è un marcatore specifico e altamente sensibile al 100% per le reti (11-13). D’altra parte, i tumori specifici sono caratterizzati da ormoni specifici come l’insulinoma pancreatico, che è associato a livelli elevati di insulina e c-peptide; questo è vero anche in caso di gastrinoma e Gastrina. Altri marcatori sono comuni a tutte le reti, come la sinaptofisina, l’enolasi neurone-specifica (NSE) e la calcitonina (4,14,15).

Le tecniche di imaging hanno un ruolo significativo nella diagnosi e nella gestione di pazienti con metastasi epatiche, tra cui la scintigrafia del recettore della somatostatina, la scansione TC e l’imaging RM. Queste tecniche aiutano a rilevare la presenza di metastasi epatiche stimando le caratteristiche di massa, la distribuzione e la posizione dei vasi principali. Sfortunatamente, tutte queste tecniche non hanno avuto successo nell’identificare metastasi epatiche sottodimensionate (cioè tumori <0,5 cm di diametro).

Questa discussione si concentra sui trattamenti chirurgici delle metastasi epatiche delle reti ed esamina tutte le forme di resezione chirurgica, così come il trapianto di fegato.

Resezione chirurgica aperta

In generale, i pazienti con metastasi epatiche presenti in uno dei due modi: (I) malattia epatica considerevole con sindrome carcinoide che necessita di debulking o (II) malattia limitata potenzialmente curabile con resezione curativa aggressiva. Numerosi studi hanno confermato che la resezione epatica completa per le metastasi epatiche ha migliorato significativamente la sopravvivenza a lungo termine rispetto ad altri trattamenti conservativi (5,6,16-18).

La resezione chirurgica aggressiva aumenta la sopravvivenza a 5 anni delle RETI con metastasi epatiche solitarie al 100%. Dove le RETI metastatiche disseminate subiscono un tasso di sopravvivenza del 51% a 5 anni dopo la resezione chirurgica (19). Fattori multipli tra cui il sito tumorale primario, il grado istologico e i siti metastatici diversi dal fegato svolgono un ruolo importante nella sopravvivenza globale (20,21). L’approccio chirurgico utilizzato dipende dalla distribuzione delle metastasi. Nelle metastasi unilobari, la resezione del tumore primario e delle metastasi epatiche può essere completata in modo sincrono, mentre la metastasi bilobare richiede spesso la resezione incompleta del lobo sinistro e la legatura della vena porta destra, seguita dalla resezione del lobo destro in un approccio in due fasi (22).

La resezione del tumore primario e dei linfonodi mesenterici adiacenti conferiscono significativi aumenti del tasso di sopravvivenza. La preoccupazione principale per la chirurgia aggressiva è la sicurezza del paziente, l’epatectomia in combinazione con resezioni addominali può essere associata a una significativa morbilità e mortalità, in particolare la pancreatectomia sincrona (23). Miglioramento della sopravvivenza è stato riportato da Hill et al. quando la resezione epatica è accoppiata con la resezione delle reti pancreatiche. Tuttavia questo studio è stato criticato per un significativo bias di selezione (24).

Riduzioni significative dei biomarcatori sono associate al sollievo dei sintomi e al controllo della malattia. Tuttavia, in caso di metastasi epatiche multiple non resecabili, nessuno studio clinico sostiene la chirurgia rispetto ad altre modalità. Inoltre, è stata riportata recidiva della malattia dopo resezione di metastasi epatiche (25).

La gestione operativa con SSAs è indicata per evitare crisi carcinoidi intra e postoperatorie. Ciò è particolarmente critico nel caso di tumori funzionanti metastatici spesso caratterizzati da sindrome carcinoide (26).

La colecistectomia profilattica durante l’esplorazione addominale è indicata nei pazienti NETs con metastasi epatiche. Questa strategia è indicata per evitare i calcoli biliari associati al trattamento a lungo termine della somatostatina e prevenire la necrosi della cistifellea dovuta all’embolizzazione dell’arteria epatica per le metastasi epatiche (27).

Chirurgia laparoscopica minimamente invasiva

L’obesità e il fegato grasso sono spesso considerati i principali ostacoli nella resezione chirurgica delle reti epatiche metastatiche. Le lesioni metastatiche sono spesso numerose ed estremamente vascolari, oltre il 90% delle lesioni metastatiche epatiche sono fornite dall’arteria epatica, rendendo la resezione più tecnicamente impegnativa. Ciò potrebbe spiegare la tendenza verso approcci meno invasivi ai tumori NETTI metastatici del fegato come l’embolizzazione arteriosa (28,29).

La resezione epatica laparoscopica è diventata l’approccio chirurgico preferito per molti chirurghi a causa di tempi operativi più brevi, diminuzione della perdita di sangue e minore trasfusione di sangue, inoltre, anche la degenza ospedaliera complessiva è stata drasticamente ridotta, dimostrando un miglioramento precoce e la ripresa delle funzioni fisiologiche (30-32). Questo è più notevole nei pazienti obesi. In secondo luogo, l’epatectomia laparoscopica ha dimostrato di essere oncologicamente valida con equivalenza alla chirurgia aperta (32).

Nella resezione epatica laparoscopica i chirurghi devono mantenere posizioni sui lati opposti del paziente. Nel caso dei tumori del lato sinistro, il chirurgo primario si trova sul lato destro del paziente. Questa posizione consente al chirurgo primario di posizionare la mano destra sotto il segmento laterale sinistro, che consente una retrazione inferiore del fegato per l’incisione e la divisione degli attaccamenti coronarici. Il dispositivo di assistenza manuale è inserito nel quadrante midabdominale destro adiacente alla porta della linea mediana (Figura 1). Durante le resezioni epatiche di destra, il posizionamento della porta hand-assist è in una posizione più superiore e laterale, e il chirurgo è posizionato sul lato sinistro del paziente e inserisce la mano sinistra (Figura 2). L’isolamento vascolare selettivo si ottiene attraverso l’epatectomia della cucitrice. Durante la resezione, la capsula epatica viene incisa e lo spessore del parenchima ridotto con un dissettore ultrasonico o un dispositivo tissuelink (Figura 3). Una volta incisi i 2 cm iniziali del parenchima, la resezione rimanente viene completata con una pinzatrice endovascolare. L’omeostasi viene successivamente raggiunta con un fascio di argon e completata con l’uso di colle biologiche.

Figura 1 Porta di collocamento e chirurgo di posizionamento per resezione epatica laparoscopica (a sinistra-retro resezione)

Figura 2 Porta di collocamento e chirurgo di posizionamento durante la resezione epatica laparoscopica (lato destro resezione)

Figura 3 L’utilizzo di un dissettore ad ultrasuoni per incidere Glisson capsule prima dei principali epatica transezione è essenziale prima del collocamento di endovascolare cucitrici

Recentemente, abbiamo pubblicato la nostra esperienza a confronto laparoscopica per aprire la resezione epatica per la gestione delle metastasi epatiche NETTE. La resezione epatica laparoscopica ha un tasso di recidiva inferiore, 27% a intervalli medi di 14 mesi rispetto al 47% a intervalli medi di 15,9 mesi nella resezione aperta. La resezione laparoscopica ha tempi operativi più brevi e degenze ospedaliere. La sopravvivenza complessiva a 3 anni e il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni per il gruppo laparoscopico 100% e 73,3%, rispettivamente. Le complicanze erano inferiori nel gruppo laparoscopico rispetto al gruppo di chirurgia aperta. Inoltre, la chirurgia laparoscopica è considerata sicura e fattibile in caso di epatectomia maggiore, minore, atipica e persino rifatta. Tuttavia, le metastasi non dovrebbero essere più di quattro e non richiedono un’epatectomia estesa per ottenere margini negativi (33).

Trapianto di fegato

Il trapianto di fegato deve essere considerato un’altra opzione chirurgica quando sia il trattamento chirurgico che quello medico non riescono a eradicare la malattia (34,35). Sfortunatamente, la mortalità dopo trapianti di fegato da malattia epatica ricorrente rimane una delle principali preoccupazioni. I tassi quinquennali senza recidiva variano dal 25 al 50% (36). Il trapianto di fegato è un’opzione fattibile per i pazienti giovani (<50 anni) con tumore non resecabile, basso indice ki-67 e nessuna malattia extra-epatica (15,37). Le lesioni extra-epatiche sospette devono essere valutate utilizzando laparoscopia esplorativa o laparotomia prima di procedere al trapianto di fegato.

Il tumore primario e i linfonodi devono essere resecati prima del trapianto di fegato. Ciò contribuirà ad eludere gli alti rischi perioperatori legati all’accoppiamento di resezioni pancreatiche o intestinali con l’operazione di trapianto (36,38). Inoltre, la precedente resezione tumorale primaria aiuta a determinare le caratteristiche istopatologiche della RETE compreso l’indice Ki-67 e il grado di differenziazione, che sono significativi per la selezione del paziente per il trapianto. I criteri di selezione dei pazienti includono pazienti con tumore di basso grado, G1, dieci percento o meno indice Ki-67 e 2 o meno mitosi per campo ad alta potenza (39).

La sindrome carcinoide intrattabile e i sintomi di insufficienza epatica sono tutte indicazioni per il trapianto di fegato. Tuttavia, i criteri di selezione per il trapianto dovrebbero assicurare un miglioramento clinico. Di conseguenza, il miglioramento della qualità di vita del paziente deve superare i notevoli rischi sia del trapianto di fegato che dell’immunosoppressione (36,40,41).

Anche se chemioterapici, embolizzazione arteriosa e chirurgia aggressiva per tumore ricorrente possono migliorare i tassi di sopravvivenza (42), data la domanda di organi donatori e la necessità di criteri di selezione equi, il trapianto di fegato è controverso (41).

Conclusioni

Sono disponibili numerose opzioni chirurgiche per il trattamento delle metastasi epatiche NETs. La scelta del trattamento dipende dai sintomi, dalla distribuzione delle metastasi e dalle caratteristiche istologiche del tumore. Tuttavia, non ci sono dati basati sull’evidenza che confrontano la chirurgia rispetto ad altre opzioni di trattamento dirette al fegato come tecniche di ablazione termica, embolizzazione e analoghi della somatostatina nella gestione di pazienti con RETI metastatiche. Il futuro appare più incoraggiante con opzioni di trattamento variabili. Sebbene la resezione chirurgica aggressiva rimanga il gold standard per la gestione, l’opzione laparoscopica da parte di chirurghi epatici laparoscopici esperti può essere sicura, fattibile e fornisce un recupero precoce e meno complicazioni. Tuttavia, i pazienti devono essere gestiti sotto la supervisione di un team multidisciplinare per garantire che tutte le opzioni di trattamento siano esplorate sia alla diagnosi che al follow-up.

Ringraziamenti

la Divulgazione: (I) il supporto finanziario e materiale per questo lavoro di ricerca è stato pienamente supportato dall’Università di Tulane e Tulane University Hospital; (II) Gli autori non hanno interessi finanziari in società o altri enti che hanno interesse a che le informazioni incluse nel contributo; (III) Inoltre, non ci sono altri conflitti di interesse per i report.

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