Il trattamento della malattia con deposizione a catena leggera (LCDD) è indicato per i pazienti che presentano coinvolgimento sistemico, disfunzione renale e presenza associata di mieloma multiplo. L’obiettivo del trattamento in questi pazienti è sopprimere la produzione di catene leggere e danni ad altri organi. Se necessario, deve essere fornita una terapia medica appropriata per la disfunzione d ‘organo, come l’ uso di inibitori dell ‘enzima di conversione dell’ angiotensina (ACE) o la dialisi.

A differenza del mieloma multiplo, il carico plasmacellulare è piuttosto basso (< 5%) e le anomalie genetiche associate alla prognosi avversa nel mieloma multiplo sono assenti. Nei pazienti con LCDD associata a mieloma multiplo, la prognosi è piuttosto scarsa e devono essere trattati secondo le linee guida sul mieloma multiplo. In questi pazienti, non ci sono prove a sostegno della terapia di mantenimento, ad eccezione di un rapporto aneddotico in 1 paziente che ha ricevuto talidomide di mantenimento dopo chemioterapia. LCDD è una malattia rara, quindi non ci sono linee guida stabilite e la gestione rimane controversa.

le opzioni di Trattamento sono i seguenti :

• trapianto di cellule staminali Autologhe (ASCT)
• Bortezomib
• farmaci Immunomodulatori
• trapianto di Rene

trapianto di cellule staminali Autologhe

il trapianto di cellule Staminali in grado di produrre risposte durature in pazienti con LCDD. Le cellule staminali vengono mobilizzate utilizzando il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e viene somministrata una chemioterapia ad alte dosi con melfalan. La dose di melfalan è aggiustata alla funzione renale per diminuire la morbilità.

Un’analisi a lungo termine di 6 pazienti con LCDD sottoposti a ASCT ha dimostrato che questa è una terapia efficace per i pazienti con disfunzione renale dovuta a LCDD. La proteinuria è stata ridotta del 92% e la velocità di filtrazione glomerulare è migliorata del 95% in questi pazienti. Gli autori suggeriscono anche se la disfunzione renale persiste dopo l’ASCT, una risposta ematologica può consentire un trapianto di rene di successo con una migliore vitalità dell’innesto e una diminuzione del rischio di recidiva. Un altro studio su pazienti con LCDD trattati con alte dosi di melfalan seguiti da ASCT ha anche dimostrato che i pazienti con disfunzione renale hanno un miglioramento della funzionalità renale dopo ASCT. Dei 5 pazienti valutabili con risposta ematologica, uno aveva risposta completa e quattro con risposta parziale.

L’uso di chemioterapia ad alte dosi seguita da ASCT è associato a tossicità come mucosite, sepsi, batteriemia e diarrea. In generale, i pazienti con LCDD sono più giovani; pertanto, l’ASCT deve essere considerato in questi pazienti. Tuttavia, le comorbidità associate, la presenza di coinvolgimento cardiaco, la presenza concomitante di mieloma multiplo e il numero di organi colpiti possono prevedere un esito peggiore. Pertanto, l ‘età e le comorbidità devono essere considerate prima dell’ ASCT. In pazienti con malattia extrarenale è stata riportata insufficienza multiorgano a seguito di ASCT.

Bortezomib

Nella LCDD, le catene leggere monoclonali interagiscono con i recettori delle cellule mesangiali e attivano molte vie tra cui la via kB del fattore nucleare (NF). Ciò si traduce in un aumento della produzione di citochine che porta alla proliferazione cellulare e all’attivazione dei geni responsabili della produzione di collagene e tenascina. Questi cambiamenti portano a cambiamenti nella matrice mesangiale, causando glomerulosclerosi. Bortezomib inibisce la via NFkB, diminuisce la produzione di citochine e diminuisce la produzione di collagene. La cascata a valle viene interrotta da bortezomib prevenendo la rapida progressione della glomerulosclerosi e della proteinuria e migliorando la funzionalità renale.

Bortezomib è stato utilizzato in piccole serie di pazienti con LCDD, anche come terapia di induzione. In una serie, 3 pazienti sono stati trattati con bortezomib come terapia di induzione. Ciò ha portato a una rapida risposta ematologica dopo una media di 2 cicli in base alla diminuzione dei livelli sierici di catena leggera libera. Un’altra serie ha riportato l’uso di bortezomib con desametasone come terapia di induzione prima del trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) in 4 pazienti, che portano a una risposta rapida con il 50% dei pazienti con risposta ematologica completa. Un gruppo canadese ha riportato l’uso di bortezomib e desametasone come terapia di induzione in 2 pazienti prima dell’ASCT, ed entrambi hanno raggiunto una risposta parziale dopo 3 cicli e una risposta d’organo 6 mesi dopo l’ASCT.

Il gruppo canadese ha anche riportato l’unico studio randomizzato su 6 pazienti con LCDD. I pazienti sono stati randomizzati a desametasone da solo o bortezomib con desametasone prima della chemioterapia ad alte dosi con melfalan seguita da ASCT. Dopo il completamento della terapia di induzione, 4 pazienti su 6 hanno ottenuto una risposta parziale basata sulla diminuzione del rapporto catena leggera sierica libera e 2 pazienti su 6 hanno ottenuto una malattia stabile ed entrambi erano nel gruppo trattato con desametasone da solo.

Al giorno 100, il tasso di risposta globale post-ASCT è stato del 100%; 4 pazienti hanno raggiunto una risposta ematologica completa, 1 ha mostrato una risposta quasi completa e 1 ha raggiunto una risposta parziale. Tutti i pazienti hanno derivato benefici clinici, compresi quelli che hanno ottenuto una risposta inferiore alla risposta completa. A 6 mesi dopo l’ASCT, tutti e 6 i pazienti hanno mostrato una risposta d’organo manifestata principalmente da una diminuzione della proteinuria superiore al 50%. I pazienti trattati con bortezomib e desametasone hanno mostrato un tempo mediano di risposta renale di 3 mesi rispetto a 6 mesi per il gruppo trattato con desametasone. Tutti e 6 i pazienti sono vivi dopo un follow-up mediano di 2 anni e sono rimasti liberi da dialisi.

Sulla base dei limitati dati disponibili, l’induzione con bortezomib aiuta a migliorare la funzionalità renale. Questo può eventualmente portare a più chemioterapia ad alte dosi seguita da ASCT, consentendo un risultato migliore. Con la terapia a base di bortezomib, le risposte ematologiche sono rapide e sono normalmente accompagnate da una rapida e significativa riduzione della proteinuria e da un miglioramento della funzionalità renale. La misurazione delle catene leggere libere dal siero è stata utile nel follow-up dei pazienti con LCDD e la riduzione delle catene leggere coinvolte è stata associata a un miglioramento significativo della proteinuria. La chemioterapia ad alte dosi seguita con ASCT è un trattamento sicuro e ben tollerato per LCDD, mostrando un buon tasso di risposta globale.

Agenti immunomodulatori

La talidomide è un farmaco immunomodulatore che è stato ampiamente studiato nell’amiloidosi a catena leggera amiloide (AL) e nel mieloma multiplo. L’uso in LCDD è stato limitato. Un rapporto in un giovane paziente in cui la chemioterapia convenzionale ha fallito ha dimostrato che talidomide con desametasone era in grado di fornire una risposta ematologica completa dopo 8 mesi. Il paziente ha avuto una risposta ematologica sostenuta con miglioramento della funzionalità renale che è durato 31 mesi.

È stato riportato un altro caso in un paziente con coinvolgimento epatico a cui è stata somministrata lenalidomide con melfalan e prednisone. Tuttavia, la lenalidomide è stata interrotta poiché il paziente ha purtroppo sviluppato colangite ischemica intraepatica.

In un altro caso, la terapia con melfalan e prednisolone è stata iniziata dopo la diagnosi e proseguita per 10 anni con valutazioni seriali dell’istologia renale che hanno rivelato la risoluzione delle lesioni nodulari e i glomeruli sono diventati quasi normali. Gli agenti immunomodulatori sono promettenti, ma il loro ruolo deve essere ulteriormente esplorato in studi prospettici.

Trapianto renale

Alcuni pazienti con LCDD con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) sono stati sottoposti a trapianto renale. Sono stati osservati benefici a lungo termine, ma la sopravvivenza allotrapianto è significativamente ridotta in questa popolazione di pazienti. I pazienti con LCDD che hanno catene leggere rilevabili nelle urine o nel siero hanno esiti peggiori, con recidive precoci nonostante il trattamento pre-trapianto. Pertanto, il trapianto dovrebbe essere riservato a pazienti selezionati con un decorso relativamente lento in cui la produzione a catena leggera può essere controllata mediante terapia diretta.

Nonostante tutta l’attenta considerazione, le recidive si sviluppano e talvolta possono essere confuse con il rigetto acuto. Un caso clinico suggerisce che bortezomib può invertire con successo la recidiva precoce della LCDD nell’allotrapianto. Rituximab potrebbe anche essere preso in considerazione per ritardare la recidiva precoce della LCDD in pazienti nei quali il trattamento del disturbo del midollo osseo sottostante non è riuscito o è controindicato, ma la terapia di mantenimento è apparentemente necessaria per consolidare questa risposta. La possibilità di mantenimento con bortezomib, talidomide o rituximab deve essere ulteriormente esplorata.