FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Il bromuro di aclidinio è un agente antimuscarinico a lunga durata d’azione,che viene spesso definito anticolinergico. Ha un’affinità simile ai sottotipi dei recettori muscarinici da M1 a M5. Nelle vie aeree, mostra effetti farmacologici attraverso l’inibizione del recettore M3 sul muscolo liscio che conduce alla broncodilatazione. La natura competitiva e reversibile dell’antagonismo eramostrato con recettori di origine umana e animale e organo isolato preparations.In gli studi preclinici in vitro e in vivo hanno dimostrato che la prevenzione degli effetti broncocostrittori indotti dall’acetilcolina era dose-dipendente e durava più di 24 ore.La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. La broncodilatazione seguentel’inalazione di bromuro di aclidinio è prevalentemente un effetto sito-specifico.
Farmacodinamica
Effetti cardiovascolari
In uno studio approfondito sul QT, 200 mcg e 800 mcg TUDORZAPRESSAIR sono stati somministrati a volontari sani una volta al giorno per 3 giorni; non sono stati osservati effetti sul prolungamento dell’intervallo QT utilizzando metodi di correzione del tasso cardiaco QTcF.
Inoltre, l’effetto di TUDORZA PRESSAIR sul ritmo cardiaco è stato valutato in 336 pazienti con BPCO, 164 pazienti hanno ricevuto aclidiniumbromide 400 mcg due volte al giorno e 172 pazienti hanno ricevuto placebo, utilizzando il monitoraggio 24-hrHolter. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sul ritmo cardiaco.
Farmacocinetica
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta del bromuro di aclidinio è approssimativamente del 6% nei volontari sani. Dopo inalazione orale due volte al giornoamministrazione di 400 mcg di bromuro di aclidinio in soggetti sani, i livelli plasmatici di steadystate di picco sono stati osservati entro 10 minuti dopo l’inalazione.
Distribuzione
Il bromuro di aclidinio mostra un volume di distribuzione di circa 300 L dopo somministrazione endovenosa di 400 mcg nell’uomo.
Metabolismo
Studi clinici di farmacocinetica, incluso uno studio di massbalance, indicano che la principale via di metabolismo dell’aclidiniumbromuro è l’idrolisi, che avviene sia chimicamente che enzimaticamente dalle esterasi.Il bromuro di aclidinio è idrolizzato rapidamente ed estesamente ai suoi derivati del dithienylglycolicacid e dell’alcool, nessuno di cui lega ai ricevitori muscarinici e sono attività farmacologica di devoidof.
Pertanto, a causa dei bassi livelli plasmatici raggiunti alle dosi clinicamente rilevanti, il bromuro di aclidinio e i suoi metaboliti non sono attesi per alterare la disposizione dei farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP450 umani.
Eliminazione
La clearance totale è stata di circa 170 L / h dopo dose anintravenosa di bromuro di aclidinio in giovani volontari sani con variabilità interindividuale del 36%. Il bromuro radiolabeledaclidinio somministrato per via endovenosa è stato somministrato a volontari sani ed è stato ampiamente metabolizzato con l ‘ 1% escreto come aclidinio immodificato. Circa il 54% al 65% della radioattivitàè stato escreto nelle urine e il 20% al 33% della dose è stato escreto nelle feci. I risultati combinati hanno indicato che quasi l’intera dose di bromuro di aclidinio è stata eliminata per idrolisi. Dopo l’inalazione di polvere secca, l’escrezione urinaria diaclidinio è circa lo 0,09% della dose e l’emivita effettiva stimata è di 5-8 ore.
Interazioni farmacologiche
Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica. Studi Invitro utilizzando microsomi epatici umani hanno indicato che il bromuro di aclidinio e i suoi principali metaboliti non inibiscono CYP450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6, 2E1, 3A4/5 o 4A9/11 a concentrazioni fino a 1.000 volte superiori alla concentrazione massima di plasma che ci si aspetterebbe di raggiungere alla dose terapeutica. Pertanto, è improbabile che il bromuro di aclidinio causi interazioni farmacologiche correlate al CYP450 .
popolazione
Pazienti Anziani
Il profilo farmacocinetico di aclidinium bromuro e itsmain metaboliti è stata valutata in 12 anziani pazienti con BPCO (di età compresa tra 70 anni orolder) rispetto ad un giovane gruppo di 12 pazienti con BPCO (40-59 anni) che wereadministered 400 mcg aclidinium bromuro di una volta al giorno per 3 giorni per inalazione.Clinicamente non significative differenze nell’esposizione sistemica (AUC e Cmax) wereobserved quando i due gruppi sono stati confrontati. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggioin pazienti anziani .
Compromissione renale
L ‘ impatto della malattia renale sulla farmacocinetica del bromuro di acetinio è stato studiato in 18 soggetti con compromissione renale lieve, moderata o grave. L’esposizione sistemica (AUC e Cmax) al bromuro di aclidinio e ai suoi principali metaboliti a seguito di dosi singole di 400 mcg di bromuro di aclidinio è stata simile nei pazienti con compromissione renale rispetto a 6 soggetti di controllo sani abbinati. Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose .
Insufficienza epatica
Gli effetti dell ‘insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell’ aclidinio bromuro non sono stati studiati. Tuttavia, l’insufficienza epatica non si aspetta di avere un’influenza rilevante sulla farmacocinetica del bromuro di aclidinio, poiché è prevalentemente metabolizzata dall’idrolisi chimica ed enzimatica a prodotti che non si legano ai recettori muscarinici .
Studi clinici
Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
Il programma di sviluppo clinico di TUDORZA PRESSAIR comprendeva uno studio dose-variabile (Studio A) per la selezione della dose nominale e tre studi di funzionalità polmonare confermata (Studi B, C e D). Due ulteriori studi sulla funzione polmonare (Studi E ed F) di bromuro di aclidinio da solo e come parte di un prodotto di associazione a dose fissa hanno inoltre fornito informazioni sull’effetto di Tudorza PRESSAIR sul totalscore del St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) rispetto al placebo. Uno studio a lungo termine fino a 3 anni (Trial G)ha valutato l’effetto di TUDORZA PRESSAIR sui principali eventi cardiovascolari avversi e sulle esacerbazioni della BPCO.
Studio dose-range
Lo studio A (NCT01120093) è stato uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco,controllato con placebo, controllato con attivi, con periodi di trattamento di 7 giorni separati da periodi di washout di 5 giorni. Lo studio A ha arruolato 79 pazienti che avevano una diagnosi clinica di BPCO di età pari o superiore a 40 anni, avevano una storia di fumo di almeno 10 anni, avevano un volume espiratorio forzato in un secondo(FEV1) di almeno il 30% e meno dell ‘ 80% del valore normale previsto e un rapporto tra FEV1 e capacità vitale forzata (FEV1/FVC) inferiore a 0,7. Trial Aincluded TUDORZA PRESSAIR dosi di 400 mcg, 200 mcg, e 100 mcg due volte al giorno, formoterolo controllo attivo, e placebo. Lo studio A ha dimostrato che l’effetto su FEV1 e FEV1 seriale nei pazienti trattati con TUDORZA PRESSAIR 100mcg due volte al giorno e 200 mcg due volte al giorno era inferiore rispetto ai pazienti trattati con TUDORZA PRESSAIR 400 mcg due volte al giorno (Figura 1).
Figura 1: Cambiamento dal basale del FEV1 nel Tempo(prima e dopo la somministrazione del farmaco in studio) a Settimana 1 in Prova Una
Conferma Prove
Prove B (NCT00891462), C (NCT01045161), e D (NCT01001494)erano tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo in pazienti withCOPD. Gli studi B e C hanno avuto una durata di 3 mesi e lo studio D di 6 mesi di indurimento. Questi studi hanno arruolato 1.276 pazienti che avevano una diagnosi clinica diCOPD, tra cui bronchite cronica ed enfisema, avevano 40 anni di età o età avanzata, avevano una storia di fumo di almeno 10 pack-anni, avevano un FEV1 di almeno il 30% e meno dell ‘ 80% del valore normale previsto, e un rapporto di FEV1/FVC di meno di 0,7; 59% erano maschi e 93% erano caucasici.
Questi studi clinici hanno valutato TUDORZA PRESSAIR 400 mcg due volte al giorno (636 pazienti) e placebo (640 pazienti). TUDORZA PRESSAIR 400 mcgrisultato in broncodilatazione statisticamente significativamente maggiore come misurato dal cambiamento dal basale nel FEV1 pre-dose mattutina a 12 settimane (il punto primario di efficienza) rispetto al placebo in tutti e tre gli studi (Tabella 2).
Tabella 2: Variazione rispetto al basale del FEV1 (L) di valle alla settimana 12
Le valutazioni spirometriche seriali sono state eseguite durante tutto il giorno in un sottoinsieme di pazienti nei tre studi. I valori FEV1 seriali su 12 ore per una delle prove di 3 mesi (Trial B) vengono visualizzati inFigure 2. I risultati per gli altri due studi clinici controllati con placebo sono risultati simili a quelli per lo studio B.
Il miglioramento della funzionalità polmonare è stato mantenuto per 12 ore dopo una singola dose ed è risultato costante nel periodo di trattamento di 3 o 6 mesi.
Figura 2: Media del FEV1 nel Tempo (prima e afteradministration del farmaco in studio) al Giorno 1 e 12 settimane nel Sottoinsieme di PatientsParticipating nella 12 ore di Serie Spirometria Sottostudio per la Prova B (3 monthPlacebo Studio Controllato)
Media di picco miglioramenti del FEV1, per TUDORZA PRESSAIRrelative al basale sono stati valutati in tutti i pazienti in sperimentazione B, C, e D, dopo la prima dose al Giorno 1 ed erano simili alla Settimana 12. Negli studi B e D, ma non nello studio C, i pazienti trattati con TUDORZA PRESSAIR hanno usato meno albuterol di salvataggio giornaliero durante lo studio rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Gli studi E (NCT01437397) e F (NCT01462942) sono stati due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati al posto di un prodotto di combinazione a dose fissa contenente aclidiniumbromide e dei suoi componenti confrontati con placebo in pazienti con BPCO, tra cui bronchite cronica ed enfisema.Gli studi E ed F hanno avuto una durata di 6 mesi. Questi studi hanno arruolato 3421 pazienti che avevano una diagnosi clinica di BPCO, avevano 40 anni o più, avevano una storia di fumo di almeno 10 anni, avevano un FEV1 di almeno il 30% e meno dell ‘ 80% e un rapporto FEV1/FVC inferiore a 0,7; il 60,5% era di sesso maschile, il 94,1% era caucasico.
Studio di sicurezza ed efficacia a lungo termine fino a 3 anni
Lo studio G (NCT01966107) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco,controllato con placebo, della durata massima di 36 mesi, che ha valutato l’effetto di Tudorza PRESSAIR su eventi cardiovascolari avversi maggiori e esacerbazioni della BPCO in pazienti con BPCO da moderato a molto grave con e senza anamnesi di esacerbazioni della BPCO.
Lo studio ha arruolato 3630 pazienti con BPCO, tra cui bronchite cronica ed enfisema, di età compresa tra 40 e 91 anni, il 58,7% erano maschi e il 90,7% erano caucasici, con un FEV1 postbroncodilatatore medio del 47,9% del valore predetto. Tutti i pazienti avevano una storia di malattie cardiovascolari o cerebrovascolarimalattia e / o fattori di rischio cardiovascolare significativi. Tutti i pazienti avevanomoderato a BPCO molto grave. il 60,1% dei pazienti ha avuto almeno una precedente riacutizzazione moderata o grave della BPCO negli ultimi 12 mesi dalla visita di screening, e il 39,9% non aveva anamnesi di riacutizzazione moderata o grave della BPCO negli ultimi 12 mesi.
L’endpoint primario di sicurezza era il momento in cui si verificava per la prima volta un evento cardiovascolare avverso maggiore (MACE), definito come uno qualsiasi dei seguenti eventi aggiudicati: morte cardiovascolare, infarto non fataleinfarto (MI) o ictus ischemico non fatale. Lo studio è stato progettato per escludere un margine di rischio prespecificato di 1,8 per l’hazard ratio della MAZZA.
I risultati dello studio G, inclusi ogni evento componente dell’endpoint composito primario, sono illustrati nella tabella 3. La proporzione di pazienti con almeno una mazza era del 3,9% nel gruppo TUDORZA PRESSAIR rispetto al 4,2% nel gruppo placebo. Il tasso di incidenza di MACE è stato di 2,4 per 100 anni-paziente con TUDORZA PRESSAIR rispetto a 2,8 per 100 anni-paziente con placebo. L’hazard ratio stimato di MACE associato a TUDORZA PRESSAIR relativo a toplacebo è stato di 0,89 con un intervallo di confidenza del 95% di (0,64; 1,23). Il margine superiore di questo intervallo di confidenza, 1,23, escludeva un margine di rischio superiore a 1,8. TUDORZA PRESSAIR è risultato non inferiore al placebo per il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori.
Tabella 3: Analisi primaria degli eventi principali AdverseCardiovascular (MACE) aggiudicati
La probabilità di evento cumulativo basata su Kaplan-Meier è rappresentata in Figura 3 per il tempo alla prima occorrenza dell’endpoint MACEcomposite primario da parte del braccio di trattamento.
Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE
Exacerbations
Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. L’endpoint primario di efficacia era il tasso di esacerbazioni da moderate a gravi durante il primo anno di trattamento, definito come peggioramento dei sintomi della BPCO (dispnea, tosse, espettorato) per almeno 2 giorni consecutivi che hanno richiesto un trattamento con antibiotici e/o corticosteroidi sistemici o hanno portato al ricovero in ospedale o alla morte. In totale, il 54,3% dei pazienti inTrial G ha completato il primo anno di trattamento, con il 9,8% dei pazienti trattati in meno di 12 mesi a causa della chiusura dello studio. TUDORZA PRESSAIR ha dimostrato una riduzione astatisticamente significativa del tasso di riacutizzazioni da moderate a gravi durante il primo anno dello studio del 17% rispetto al placebo (ratio 0,83; IC 95% da 0,73 a 0,94; p=0,003). TUDORZA PRESSAIR ha anche dimostrato una riduzione statisticamente significativa del tasso di ospedalizzazione durante lo studioa causa di esacerbazione della BPCO durante il primo anno del 28% rispetto al placebo (RR0.72; IC 95% da 0,55 a 0,95; p=0,02).
Figura 4: Il tempo di primo grado moderato o severo COPDexacerbation (giorni), in-studio di analisi di Kaplan-Meier trama (Full Analysis Set)
il p-value per il confronto di Aclidinium 400 mcg contro Placebois basato sul test Log-rank stratificato di baseline BPCO gravità e smokingstatus è p = 0,004.
Le curve di Kaplan-Meier indicano che nel gruppo trattato con aclidinio 400mcg rispetto al gruppo trattato con placebo il tempo di riacutizzazione moderata o grave della BPCO nello studio firston è stato ritardato (vedere Figura 4). I pazienti nel gruppo aclidinio bromuro 400 mcg hanno avuto una riduzione relativa del 15% del rischio di anexacerbazione (HR 0,85; 95% CI , p=0,004).