BCL-2タンパク質ファミリーのメンバーは、最大四つの異なるBCL-2相同性ドメイン（bh1–4と命名）の存在によって区別される。一般に、４つのドメイン（ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−Ｘ ＬおよびＭＣＬ−１）全てを含むものは抗アポトーシスであるが、それ以下を含むものはアポトーシス促進である（図２）。 アポトーシス前群はさらに、２つの群、ｂａｘおよびＢＡＫのようなマルチドメインまたはＢ Ｈ１ ２ ３メンバー、およびとりわけＢＩＤ、ＢＩＭおよびＰＵＭＡを含むＢ Ｈ３のみのタンパク質に分 多ドメインアポトーシス前BCL-2タンパク質、BAXとBAKは、構成的に発現され、唯一の彼らは非アポトーシス細胞で不活性であることを示唆し、アポトーシス刺激7、8特定のBH3のみのタンパク質による活性化は、BAXまたはBAKがオリゴマー化し、OMM、MOMPのための重要な前提条件に安定して挿入するために必要とされる（細胞質baxとは異なり、BAKは構成的にミトコンドリアである）。; しかし、BAXのように、活性化時にのみ膜に挿入される）。 今回、Korsmeyerたちは、baxとbakの両方を欠損したマウスの細胞が、ミトコンドリア経路におけるこれらのタンパク質の重要性を強調する広範なアポトーシス誘発性の侮辱に対して耐性があることを明らかにした。9これはまた、成長因子を奪われたbax/bakダブルノックアウト細胞における最近の研究によって強調されており、MOMPが存在しないために顕著なオートファジーこれは、透過性化が阻害される場合、増殖因子または栄養再添加の場合に救助される生存の最小レベルを維持することによって細胞が応答するこ したがって、マルチドメイン、したがってMOMPが存在しない場合、デフォルトのセルラープログラムは生存率を維持することです。p>

死を誘導するためには、アポプトーシス性マルチドメインタンパク質はBH3のみのタンパク質によって活性化されなければならない（図3a）。 仮説は、最近、タンパク質のBH3のみファミリーのメンバーは、二つの異なるグループに分けることができることが浮上しています: BAXまたはBAKを直接活性化する”直接活性化剤”（図3b）、およびBCL-xLまたはMCL-1などの抗アポトーシスタンパク質を隔離し、以前に阻害された直接活性化剤の7、11の証拠は、BH3のみのタンパク質、BIDおよびBIMがBAXおよびBAKと会合することによって作用することを示唆しているが、これは洗剤の非存在下では検出されないため一過性であると思われる。 しかし、抗アポトーシスタンパク質、ＢＣＬ−２、ＭＣＬ−１およびＢＣＬ−ＸＬは、ＢＩＤおよびＢＩＭに結合することによってこの相互作用を阻害する。 Ｂ Ｈ３のみファミリーの他のメンバー（例えば、Ｎｏｘａ、ＢＭＦ、ＨＲＫ、ＢＡＤおよびＢＩＫ）は、ＢＡＸおよびＢＡＫを直接活性化することはできないが、ＢＣＬ−Ｘ Ｌ、ＢＣＬ−２および／またはＭＣＬ−１に様々な程度で結合 直接活性化剤/脱抑制モデルは、後者のタンパク質が間接的にBAXとBAKの活性化を可能にする彼らの抗アポトーシスパートナーからBIDとBIMを放出することを示唆 しかし、これらの結果の別の解釈は、BH3のみのタンパク質が、BAXまたはBAKに関与するのではなく、抗アポトーシスBCL-2ファミリーメンバーに拮抗するように機12この概念は、BH3のみのタンパク質の組み合わせは、それぞれが結合prosurvival標的における選択性を示すように細胞死を誘導するために必要とされる理 BH3だけ蛋白質の文献の大半が対応する蛋白質のbh3ペプチッドだけ使用によって得られるデータに基づいて、ない全長、生物学的に関連した蛋白質 BH3のみのタンパク質と同様に、p53はBAXを直接活性化するように機能することができ、一方で、脱抑制剤BH3のみのタンパク質と同様にBCL-xLおよびBCL-2に結合することも記載されている。重要なことに、３つの直接活性化タンパク質（ＢＩＤ、ＢＩＭおよびｐ５ ３）のみが記載されているので、他のタンパク質もまたこの機能を有し得る。

したがって、proapoptotic multidomain蛋白質の活発化が直接活性化剤BH3-only蛋白質だけでなく、antiapoptotic BCL-2ファミリーメンバーの抑制を必要とするだけでなく、細胞質ゾルに一連のチェックとバランスがあるようです付加的なbh3だけ蛋白質によって（多分またTRANSCRIPTIONAL downregulationか高められた蛋白質の低下によって）。 そう、何が、一度取られて、MOMPで起因する責任のステップを構成するか。 それはBAX/BAKの活性化またはBH3のみのタンパク質機能の誘導ですか？ BH3だけ蛋白質は家族の各メンバーのために特定の異なった刺激に応じて活動化させるようになり、それ故に調整装置は細胞圧力のための第一次”セン BIDはカスパーゼ-8、グランザイムBによって切断時に活性化され、カスパーゼ-2および-3によってより弱く活性化され、それぞれ死受容体刺激、細胞傷害性Tリンパ球の殺傷および熱ショックに応答する。16, 17, 18, 19, 20, 21 一方、BIMは、ダイニン軽鎖-1（DLC1）への結合を介して細胞内で不活性に保持され、細胞骨格からの放出時にのみマルチドメインを活性化することができる。ＢＡＤのような他のＢ Ｈ３のみのタンパク質は脱リン酸化によって活性化されるが、一方、ＰＵＭＡおよびＮｏｘａは、ｐ５ ３および他のアポトーシス促進刺激によって転写Ｂｃｌ−２タンパク質の存在下では、直接活性化剤Ｂ Ｈ３のみのタンパク質の活性化は、一般に、ＭＯＭＰを誘導するのに十分ではないと考えられ、それは、抗アポトーシス したがって、BIDまたはBIMを活性化する同じ刺激は、側副脱抑制BH3のみのタンパク質も活性化する可能性が高い。 例えば、BMFはまた、ミオシン運動複合体（DLC2）に結合し、したがって、BIMと同様の細胞骨格の変化を検出することができます。しかし、Ｂ Ｈ３のみのタンパク質の活性化は、おそらく、すべての細胞がＭＯＭＰを開始することを確実にするのに十分ではない。 これは確かにBCL-2が化学療法への抵抗を付与する過剰発現されている多くのヒト癌の場合です。26おそらく転写調節と複雑な翻訳後修飾（切断、リン酸化など）の組み合わせの努力を通じて、複数のシグナル伝達カスケードがMOMPを開始するために必要とされている可能性がある。). 複雑さとmompの不可逆性を考慮すると、我々はBAXまたはBAKの無制限の活性化は、細胞死への究極のコミットメントであることを示唆しています。

MOMP：（どのように）ミトコンドリアは本当に関与していますか？定義上、MOMPはOMMで発生しますが、これはそれがどのように発生するかの説明を私たちに与えることはできません。

定義上、MOMPはOMMで発生しますが、これ ミトコンドリアは、独自の透過性を調節することができる様々な方法があり、これらはIMMまたはOMMのいずれかに由来します。

内膜

内膜は、ミトコンドリア透過性遷移（mPT）細孔の関与を介してMOMPを引き起こすか、または制御することができる。27mPT細孔は、Vdac(voltage-dependent anion channel)、ANT、cyclophilin D(cypD)を含むいくつかの異なるタンパク質からなる複合体であり、Antが内膜上にあり、VDACが外膜上にあるIMMsとOMMsにまたがる（図4a）。 この気孔の開始はOMMおよびこうしてMOMPの破裂を引き起こすマトリックスの膨張を引き起こすmitochondrialマトリックスによりにイオンおよび他の小さい MPT細孔は、ERストレスまたはROSの状態を含む特定のシナリオでMOMPの原因であると関与していると考えられている。 ERストレス誘発アポトーシスの間に、Ca2+はERから放出され、シトクロムc放出とアポトーシスをもたらすミトコンドリアによって取り込まれることが提案されている。 ミトコンドリアからca2+誘導シトクロムcリリースは、mPT細孔の関与を示唆している（BAXとBAKはERからCa2+リリースを制御するために機能するかもしれないが）BAXとBAKの非存在下で発生するように見えた。しかし、生理学的条件下では、ＥＲから放出されるカルシウムの量は、ミトコンドリアにおいてＭＰＴを誘導するのに十分ではなく、Ｃａ２＋誘発ＭＰＴがＥＲに近位 もしそうなら、MOMPはミトコンドリアの小さなサブセットでのみこれらの設定で発生するはずであり、シトクロムc release29,30（未発表の観測）の直接観測では支持されていない予測である。

最近、多くの遺伝モデルが、mPTの一般的な誘導因子としての重要性を疑問視している。 Antを欠いているマウスはまだmPTを受けることができるようにantは不要であると思われるが、ca2+誘導またはca2+誘導壊死に欠陥があったが、apoptosisの他の形の様々な違いを示さなかった（したがって、mPTを持たない）cypDを欠いている細胞は、mPTを受けることができる。31,32,33Ppif KOマウス（cypDをコードする遺伝子）からのこれらの結果は、mPTがアポトーシス中に（少なくともほとんどの場合）必要とされず、虚血およびROS誘発壊死中に31さらに、mPTは非常に温度に敏感であるため、異なる温度でのシトクロムcの配位放出は、あらゆる種類のmPT連鎖反応に対して主張する。これらのデータをまとめると、mPT細孔は、壊死死には重要であるが、ミトコンドリアのアポトーシスの間に起こるMOMPには必要ではない可能性があることが示唆されている(図4a)。

内膜は、OXPHOS（酸化的リン酸化）を調節することによってMOMPを制御することができ、これはミトコンドリア膜貫通電位（Δ Σ M）を調節する。34Δ Σ Mの維持は、タンパク質の輸入、ATP産生および代謝産物の輸送の調節を含む様々なミトコンドリア機能に必要とされる。 MOMPの発症はしばしばΔ Β Mの損失と関連しているが、このΔ Β Mの損失はMOMPを誘発するのか、それともMOMPの結果として起こるのか？ OXPHOS中の分子酸素の不完全な還元によって引き起こされるΔ Σ Mの破壊は、MOMPをトリガーするROS生成につながるが、これはまだ未確認の細胞質センサーとROSの相互作用を介して発生する可能性がある。 実際、アポトーシスの間に生成されるROSは、しばしば、呼吸鎖の複合体Iのサブユニットのカスパーゼ依存性切断によって引き起こされ、したがって、原因となるのではなく、MOMPの副産物である可能性がある。そうでなければ、Δ Λ Ｍの喪失がＭＯＭＰを直接誘導するという説得力のある証拠はなく、カスパーゼ活性化の非存在下でΔ Λ Ｍを再生できるだけでなく、細胞もＡＴＰ産生を維持することができるので、ＯＸＰＨＯＳはＭＯＭＰ後に明らかに継続することができる。34,35,36

外膜

内膜（そして実際にはマトリックス）がMOMPに必要ではなく、MOMPがOMMのみを必要とするという説得力のある証拠は、Kuwana et al.8還元主義的アプローチを用いてMOMPの要件を解剖すると、ミトコンドリア膜に存在する脂質からなる単層小胞が活性化されたBAXの存在下でその内容物を放出することが示された。 ここで定義されたリポソームと組換えBCL-2ファミリータンパク質の使用は、膜間空間タンパク質の放出のための唯一のミトコンドリアの要件は、カルジオリピン、ミト リポソーム内容物を放出するために他のタンパク質は必要ないので、これらの観察は、活性化されたBAX（および/またはBAK）が脂質膜に孔を形成してシトクロムc しかし、この単純化されたリポソームシステムは、ネイティブOMMで発生し、特定の刺激がBAX/脂質細孔の形成を可能にするためにOMMタンパク質を必要とす 洗剤がない場合、BAXは膜（カルジオリピン含有リポソームまたはミトコンドリア）がオリゴマー化して活性化することを必要とし、証拠はBCL-xLが同様の脂質膜の存在下でのみBAXを阻害することを示唆している。しかし、このプロセスにおけるカルジオリピンの重要性も議論の余地がある。 酵母では、カルジオリピンはBAX誘発死に必要とされないようである。さらに、ＯＭＭ中のカルジオリピンの存在または正確な量は知られておらず、せいぜい非常に低いレベルで存在し得る。 免疫ゴールド染色実験は、外膜中のカルジオリピンは、BAX/BIDが結合することが提案されているIMMとOMMの間の接触点に集中していることを示唆しており、おあるいは、カルジオリピンを濃縮し、活性化されたＢＡＸおよび／またはＢＡＫのＯＭＭへの挿入がＭＯＭＰを媒介することを可能にするＯＭＭタンパク質が存在し得る。

無傷のOMMの生理学的文脈に存在する潜在的な調節の二つのさらなるレベルがあります（図4b）。 第一に、BCL-2ファミリーメンバーに加えてOMMに関連するタンパク質は、MOMPを直接調節することができ、第二に、おそらくBCL-2ファミリーメンバーに加えて、OMMに関連する追加のタンパク質は、MOMPに参加するが、プロセスを調節しない。 例えば、ＭＰＴ細孔を調節することが記載されているタンパク質の多くは、ＭＯＭＰにさらに関与するという主張も有する。 これは、MOMPの微妙な違い、そしておそらく見落とされた側面が生じる場所です。 OMMには多数のタンパク質がありますが、これらのほとんどはbaxまたはBAKがミトコンドリアを透過するために必要ではありません。 ミトコンドリアから調製された外膜小胞は、無傷のミトコンドリアと同様のtBIDで処理すると透過する;これらは、ミトコンドリア内膜成分を欠いているように、これはmPT細孔機能とは独立している必要があります。8まだ、OMMのいくつかのタンパク質は、後者のタンパク質との実証された関連のために、BAXまたはBAKを介した透過性を調節すると推測されている。 例えば、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−Ｘ Ｌ、ＢＡＫおよびＢＡＸは全てＶＤＡＣに結合することが示されているが、ＶＤＡＣはＯＭＭの中で最も豊富なタンパク質であるため、結合は生理学的ではないこと40、41、42、43より具体的には、Korsmeyerらは、VDAC2がBAKをOMM中の単量体として維持することによってBAK活性化を阻害することを示唆した（図4b）。44これが事実であり得るが、VDAC2は、このシナリオでは、VDAC2-BAK関連を破壊する細胞ストレス、最も可能性の高いBH3のみのタンパク質に対する細胞質シグ44

同様に、末梢性ベンゾジアゼピン受容体（PBR）がMOMPをブロックすることが示唆されている。45、46この一体膜タンパク質は、機能的にmPT細孔と相互作用し、MOMPの示唆された阻害剤である。 しかし、細胞死のための要件はまだ変更されていない、細胞ストレスとBH3のみのタンパク質の両方が必要であり、PBR活性の単純な薬理学的阻害または破壊は、アポプトーシスのシグナルをブロードキャストするミトコンドリアのために十分ではないとして、阻害剤の使用は確かにこれらのタンパク質の生理学的機能を反映していない可能性があります。46このようなタンパク質（例えば、VDAC1/2とPBR）は、多数のBCL-2タンパク質と関連付けることができるが、MOMPのためのシグナルは、ミトコンドリア内から発信す; 細胞は、これらの相互作用を調節するために、ミトコンドリア表面に前方（ストレス→細胞検出→細胞応答→BH3のみタンパク質の活性化→BAX/BAK活性化→MOMP）を供給するアポプトーシス前のメッセージを生成しなければならない。

このような”フィードフォワード”状況の説明は、特定の生存経路におけるシトクロムc放出の予防におけるAKTおよびヘキソキナーゼI/IIの役割を考慮 AKT活性は、グルコース取り込みのための要件をバランスさせるために必要とされ、直接OMM上のヘキソキナーゼの発現と局在を調節することにより、IMMとOMMの両方を横切って、その後の代謝産物の輸送が必要とされると思われる。47,48興味深いことに、AKT活性はミトコンドリアの表面上のヘキソキナーゼの質量を増加させ、vdacチャネル活性に劇的に影響することが実証されている。47細胞がヘキソキナーゼ–ミトコンドリア会合を破壊する薬剤で処理されたとき、加速シトクロムc放出は、追加のアポトーシス促進ストレス後にのみ起47さらに、BAX転座の減少は、ストレス中の強制ヘキソキナーゼ–ミトコンドリア関連のインスタンス中に報告されています。47一緒に、これは、細胞がまだストレスの不在下でシトクロムcを放出しないようにOMMからヘキソキナーゼの単純な除去は、MOMPを誘導するのに十分ではな

OMMに存在するタンパク質の別の主要なクラスは、ミトコンドリアのダイナミクスを担当しています: 融合および核分裂タンパク質（図4b）。 ミトコンドリアのダイナミクスは、有糸分裂後の娘細胞にミトコンドリアを分配するために必要とされ、ミトコンドリア膜が分裂して融合するとＤＲＰ−１（ダイナミン関連Ｇｔｐアーゼ）、エンドフィリンＢ１（膜曲率を決定するために必要な脂質転移酵素）、Ｆｉｓ−１（および一体型ＯＭＭタンパク質）およびＦｚｏ１／Ｍｆｎ１（大きな膜貫通Ｇｔｐアーゼ）50

これまでのところ、BAXとBAKは、活性化時に、DRP-1とmitofusin-2の最小限に構成されるミトコンドリア切断病巣と合体し、BAXはOMMのエンドフィリンB1と物理的に相互作用することが記載されていたが、Gtpアーゼ欠損DRP-1K38Aなどのdrp-1のドミナントネガティブ形態は、BH3のみのタンパク質による活性化後のBAXの転座をブロックしない。ここでも、ＯＭＭへのＢＡＸ転座を促進するためのシグナルは、特定の細胞ストレス（すなわち、Ｂ Ｈ３のみのタンパク質の活性化セット）の結果として生成される。 しかし、このクラスのタンパク質と相互作用するBAX/BAKの目的は何ですか？ これらのタンパク質は単にBAXまたはBAKの「ドッキングポイント」として参加していますか、それともMOMPの積極的な調節が関与していますか？ 活性化時に、ｂａｘは、アポトーシスカスケードに係合するために、適切な細胞内膜（すなわち、ＯＭＭ）を標的とすることができなければならず、これらのタンパク質は、ＢＡＸをＯＭＭに「ドッキング」するのに役立つかもしれない。 真の場合、この解釈は、OMMに構成的に存在するため、BAKを含むように拡張することはできませんでした。 しかし、おそらくミトコンドリア動態の調節因子（DRP-1やFis-1など）は、BAXとBAKの作用をOMMの適切な領域に向けることによってMOMPに関与するように進化してきた。 このシナリオでは、提案された相互作用は、それ自体がＭＯＭＰを誘導する細胞決定を行うのに役立つわけではないが、依然として必要である。 相互作用はまた、抗アポトーシスBCL-2メンバーは、ミトコンドリア融合をもたらし、細胞死に対する感受性を低下させたミトフシン-2相互作用を介してミト54このシナリオでは、Ced-9、caenorhabditis elegans bcl-2相対は、ミトコンドリアのクラスタリングを誘導することができることが示された。 同様のミトコンドリア再編成も、この活性はBCL-2ファミリーの保存された機能である可能性があることを示唆し、強制BCL-xL発現によって誘導された。このシナリオの別の潜在的な側面は、BAX（およびおそらくBAK）がOMMを透過性化するための特定の脂質要件に関する。

前述したように、in vitroデータは、BAXがカルジオリピンをオリゴマー化し、細孔形成活性に関与させる必要があることを示唆している。カルジオリピンは主にＩＭＭに局在するので、融合／核分裂機構は、ＤＲＰ−１またはＦｉｓ−１との接触部位に適切な脂質環境を作り出すことによって、ＢＡＸ媒介ＭＯＭＰも調節 エンドフィリンB1、脂質トランスフェラーゼは、BAXと相互作用し、BAXの効率的な活性化のための接触部位にIMM脂質を再配布するのに役立つかもしれない（この活性が必要とされる場合、エンドフィリンＢ１は、その必要な機能自体がミトコンドリア動態およびエネルギー学に影響され得るので、ＭＯＭＰの善意の調節因子として働くことができる。 問題は、エンドフィリンB1の規制がMOMPが発生するかどうか、いつ発生するかを判断するのに役立つかどうかです。