Ring sideroblasts og sideroblastic anemias

sideroblastic anemias er en heterogen gruppe av arvelige og ervervede lidelser preget av anemi av varierende alvorlighetsgrad og tilstedeværelsen av ring sideroblasts i benmargen.1

Ring sideroblaster

Ring sideroblaster Er erytroblaster med jernbelastede mitokondrier visualisert Ved Preussisk blåfarging (Perls ‘ reaksjon) som en perinukleær ring av blå granulat (Figur 1D og 2C). Den Internasjonale Arbeidsgruppen For Morfologi Av Myelodysplastisk Syndrom (IWGM-Mds) anbefalte at ring sideroblaster defineres som erytroblaster der det er minst fem siderotiske granulater som dekker minst en tredjedel av omkretsen av kjernen.2 Ring sideroblaster finnes utelukkende i patologiske forhold, og bør ikke forveksles med ferritin sideroblaster, som er tilstede i normal benmarg. Disse sistnevnte er normale erytroblaster som etter Prøyssisk blåfarging viser noen få blågranuler spredt i cytoplasma, som representerer endosomer fylt med overflødig jern som ikke brukes til hemesyntese (siderosomer). Mens jern av ferritin sideroblaster lagres i cytosolisk ferritin, hvis underenheter er kodet AV fth1-og FTL-gener, lagres jern av ring sideroblaster i mitokondriell ferritin, kodet AV ftmt-genet.3 faktisk er mitokondriell ferritin spesifikt påvist i ring sideroblaster, som illustrert I Figur 2D.

Klassifisering av sideroblastiske anemier

sideroblastiske anemier omfatter både arvelige og ervervede tilstander, og hovedforstyrrelsene er rapportert I Tabell 1. Representative perifert blod og benmargsutstryk fra en pasient med X-bundet sideroblastisk anemi (XLSA) og en pasient med refraktær anemi med ring sideroblaster (RARS) er vist i Henholdsvis Figur 1 og 2.

Figur 1.Representativ perifert blod og benmargsutstryk fra en pasient Med X-bundet sideroblastisk anemi. (A) Perifert blodutstryk som viser mange hypokromiske og mikrocytiske celler. Mai-Grü-Giemsa (MGG), x1,000. (B) benmargsutstryk som viser erytroid hyper plasia: erytroblaster er små med unormal kondensering av kjernekromatin og ragged cytoplasma med dårlig definerte kanter. MGG, x1000. (C) benmargsutstryk som viser erytroblaster med defekt hemoglobinisering (venstre) og erytroblaster som inneholder flere Pappenheimerlegemer (høyre). MGG,x1, 250. (D) benmargssmøring. Perls ‘ flekk viser at de fleste erytroide forløpere er ring sideroblaster med minst fem positive granulater anordnet i en ring som omgir en tredjedel eller mer av omkretsen av kjernen. x1,250.

X-bundet versus autosomal recessiv medfødt sideroblastisk anemier

XLSA er forårsaket av germlinmutasjoner i det erytroidspesifikke ala-syntasegenet (ALAS2). Menn MED XLSA kan presentere i de to første tiårene av livet med symptomer på anemi eller senere med manifestasjoner av anemi og / eller de av parenkymal jern overbelastning.4 det fenotypiske uttrykket FOR XLSA er imidlertid svært variabelt, 5 og enkelte pasienter, både menn og kvinner, kan komme sent i livet.6,7 karakteristiske laboratoriefunksjoner er mikrocytisk anemi med hypokrom røde blodlegemer, økt rødcellefordelingsbredde og bevis på parenkymal jernoverbelastning: for en avgjørende diagnose AV XLSA er det imidlertid nødvendig å identifisere alas2-mutasjonen. Forvaltningen av XLSA innebærer ikke bare behandling av anemi, men også forebygging og behandling av jernoverbelastning, familiestudier for å identifisere flere risikopersoner og genetisk rådgivning.1 De fleste pasienter med XLSA reagerer til en viss grad på pyridoksin, og personer med jernoverskudd kan trygt gjennomgå milde flebotomiprogrammer under pyridoksintilskudd.

Pasienter som er rammet av andre arvelige former for sideroblastisk anemi, reagerer ikke på pyridoksin, og det molekylære grunnlaget for disse autosomale recessive lidelsene har blitt avklart bare nylig. Camaschella et al.8 studerte en middelaldrende anemisk pasient med ring sideroblaster og jernoverskudd hvis anemi delvis ble reversert ved jernkelasjonsbehandling. Fenotypen til denne pasienten lignet den av shiraz-sebrafisken, en mutant som skyldes en stor sletting som omfatter GLRX5-genet.9 faktisk viste sekvensering AV GLRX5 at pasienten hadde en homozygot mutasjon av dette genet. GLRX5-mangel forårsaker sideroblastisk anemi ved spesifikt å svekke hembiosyntese og tappe cytosolisk jern i humane erytroblaster.10

Tabell 1.Klassifisering av medfødte og ervervede sideroblastiske anemier.

For To år Siden, Guernsey et al.11 studerte tre Kanadiske familier, hver med ett barn påvirket av medfødt sideroblastisk anemi. De tilgjengelige dataene var inkonsekvente med En x-koblet recessiv arv, mens familiene avledet fra et lokalt subpopulasjonsisolat, i samsvar med en mulig genetisk grunnleggereffekt. En enkelt nukleotid polymorfisme-basert genom-wide scan utført i individer som tilhører disse familiene førte til identifisering AV SLC25A38 som det muterte genet som er ansvarlig for denne type autosomal recessiv pyridoksin-refraktær sideroblastisk anemi.11 Studier på andre forsøkspersoner med familiær eller sporadisk medfødt sideroblastisk anemi uten alas2-mutasjoner viste flere bialleliske SLC25A38-mutasjoner. SLC25A38 koder for erytroid-spesifikt mitokondriell bærerprotein, noe som er viktig for biosyntese av heme i eukaryoter.

Figur 2.Representativ perifert blod og benmargsutstryk fra en pasient med ildfast anemi med ring sideroblaster. (En). Perifert blodutstryk som viser dimorfe røde blodlegemer med en populasjon av makrocytter og en populasjon av hypokromiske mikrocytter. MGG, x1000. (B) benmargsutstryk som viser en markert erytroid hyperplasi med megaloblastoide egenskaper. De sjeldne granulocytiske cellene ser normale ut. Øverst til høyre, en sen erythroblast med defekt hemoglobinisering; nederst til høyre, en tidlig erythroblast med vacuolated cytoplasma og en sen erythroblast Med Pappenheimer organer. MGG, x1000. (C) Benmargssmør farget av Perls ‘ reaksjon som viser flere ring sideroblaster. MGG x1,250. (D) benmargssmøring. Mitokondriell ferritin detekteres i granuler som omgir kjernen. Immunoalkalinfosfatasereaksjon, mgg x1250.

etter identifisering av mutant SLC25A38 som en ny årsak til arvelig sideroblastisk anemi, Bergmann et al.12 systematisk analysert en kohort av 60 tidligere urapporterte pasienter med medfødt sideroblastisk anemi, på jakt etter alas2, SLC25A38, PUS1, GLRX5 OG ABCB7 mutasjoner. Tolv probands hadde bialleliske mutasjoner I SLC25A38, mens 7 hadde alas2 mutasjoner og en hadde en ny homozygot null PUS1 mutasjon.

I denne utgaven av tidsskriftet, Kannengiesser et al.13 rapport om en studie av 24 pasienter med medfødt sideroblastisk anemi som ikke hadde alas2-mutasjoner. Elleve pasienter med flere forskjellige forfedre hadde SLC25A38-mutasjoner: 9 pasienter var homozygote og 2 var sammensatte heterozygoter. Alle pasienter krevde blodtransfusjoner som uunngåelig ble vanlige i løpet av de første årene av livet. To pasienter gjennomgikk allogen stamcelletransplantasjon med fullstendig korreksjon av anemi. Siden det kliniske forløpet av medfødt sideroblastisk anemi assosiert MED SLC25A38 mutasjoner er svært lik den for thalassemia major, inkluderer konservativ terapi vanlig rødcelletransfusjon og jernkelering. Men som i thalassemia major representerer allogen stamcelletransplantasjon den eneste kurative terapien for tiden, og bør derfor vurderes for unge pasienter med denne medfødte sideroblastiske anemien.

Refraktær anemi med ring sideroblaster

hva er konsekvensene av nyere fremskritt i vår forståelse av det molekylære grunnlaget for medfødt sideroblastisk anemi for de oppkjøpte former, dvs. ildfast anemi med ring sideroblaster (RARS) og dens variant med markert trombocytose (RARS-T)?RARS ER et myelodysplastisk syndrom preget av isolert anemi, bare erytroid dysplasi, mindre enn 5% blaster og 15% eller flere ringsideroblaster i benmargen.14 den naturlige historien til RARS er preget av en innledende fase av erytroid hyperplasi og ineffektiv erytropoiese, som vanligvis er stabil i mange år, men i en andel av pasientene kan følges av en fase med benmargssvikt, med eller uten senere fremveksten av leukemiske blaster.15,16 siden de aller fleste pasienter med dette syndromet ikke har cytogenetiske abnormiteter, har RARS klonale natur blitt utspurt. Noen få studier av x-kromosominaktiveringsmønstre utført hos kvinnelige pasienter har imidlertid antydet AT RARS stammer fra klonal proliferasjon av en multipotent hematopoietisk stamcelle med potensial for myeloid og lymfoid differensiering.17

Dessverre har ingen av kandidatgenene, dvs. gener mutert i de forskjellige typene medfødt sideroblastisk anemi, blitt funnet å være mutert i RARS. Cd34-celler fra PASIENTER med RARS har en spesiell genuttrykksprofil preget av oppregulering av mitokondrierrelaterte gener og spesielt gener involvert i hemesyntese (F.EKS. ALAS2), 18 og redusert ekspresjon AV ABCB7, et gen som koder for et protein involvert i transport av jern/svovelklynger fra mitokondrier til cytoplasma.19 I tillegg er RARS preget av overuttrykk av mitokondriell ferritin (Figur 2d), kodet AV ftmt-genet.3,20-22

RARS-T er en myelodysplastisk / myeloproliferativ neoplasma preget av anemi med ring sideroblaster og markert trombocytose.23 våre nyere studier tyder på AT RARS-T faktisk er en myeloid neoplasma med både myelodysplastiske og myeloproliferative egenskaper på molekylære og kliniske nivåer, og At det kan utvikle seg fra RARS gjennom oppkjøp av SOMATISKE mutasjoner AV JAK2, MPL eller andre hittil ukjente gener.24

således tyder det tilgjengelige bevis på at klonal hematopoiesis AV RARS OG RARS-T er forbundet med unormalt uttrykk for flere gener av hemesyntese og mitokondriell jernbehandling. Identifisering av somatiske mutasjoner som kan være ansvarlig for disse avvikene representerer dagens utfordring i dette feltet.

Konklusjoner

de to vanligste former for medfødt sideroblastisk anemi, dvs. Den X-koblede formen på grunn AV en alas2-mutasjon og den autosomale recessive formen på GRUNN AV SLC25A38-mutasjoner, har lignende hematologiske bilder, men helt forskjellige kliniske kurs. Samlet SETT ER XLSA en godartet lidelse som generelt reagerer på pyridoksin med betydelig forbedring av anemi; forebygging og behandling av jernoverbelastning er også viktig og kan generelt oppnås gjennom flebotomi. Derimot er medfødt autosomal recessiv medfødt sideroblastisk anemi på GRUNN AV SLC25A38 mutasjoner en alvorlig sykdom, som ikke reagerer på pyridoksin og med et klinisk kurs som ligner på thalassemia major: allogen stamcelletransplantasjon bør derfor vurderes hos unge pasienter med denne sykdommen.

Fotnoter

  • Mario Cazzola Er Professor I Hematologi Ved Universitetet I Pavia Medical School og Leder Av Divisjonen For Hematologi, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italia. Hans studier på myelodysplastiske syndromer og myeloproliferative neoplasmer støttes av AIRC (Associazione Italiana per La Ricerca Sul Cancro), Fondazione Cariplo Og Regione Lombardia, Milano, Italia. Rosangela Invernizzi Er Førsteamanuensis I Indremedisin ved Universitetet I Pavia Medical School, Pavia, Italia.
  • (Relatert Original Artikkel på side 808)
  • Finansielle og andre opplysninger gitt av forfatteren ved HJELP AV ICMJE (www.icmje.org Uniform Format For Offentliggjøring Av Konkurrerende Interesser er tilgjengelig med hele teksten i denne artikkelen på www.haematologica.org.
  1. Klinisk Hematologi. Mosby Elsevier: Philadelphia; 2005. Google Scholar
  2. Mufti GJ, Bennett JM, Goasguen J, Bain BJ, Baumann I, Brunning R. Diagnose Og klassifisering av myelodysplastisk syndrom: INTERNATIONAL Working Group On Morfologi av myelodysplastisk syndrom (IWGM-MDS) konsensus forslag til definisjon og opplisting av myeloblaster og ring sideroblaster. Hematologica. 2008; 93(11):1712-7. PubMedhttps: / / doi.org/10.3324/hematol. 13405Google Scholar
  3. Cazzola M, Invernizzi R, Bergamaschi G, Levi S, Corsi B, Travaglino E. Mitokondriell ferritin uttrykk i erytroide celler fra pasienter med sideroblastisk anemi. Blod. 2003; 101(5):1996-2000. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2002-07-2006Google Scholar
  4. Cotter PD, Mai A, Li L, Al-Sabah AI, Fitzsimons EJ, Cazzola M. Fire nye mutasjoner i erytroid-spesifikk 5-aminolevulinatsyntase (ALAS2) gen som forårsaker X-bundet sideroblastisk anemi: økt pyridoksinresponsivitet etter fjerning av jernoverbelastning ved flebotomi og myntarv av arvelig hemokromatose. Blod. 1999; 93(5):1757-69. PubMedGoogle Scholar
  5. Cazzola M, Mai A, Bergamaschi G, Cerani P, Ferrillo S, Biskop DF. Fraværende fenotypisk uttrykk For X-bundet sideroblastisk anemi hos en av 2 brødre MED en ny alas2-mutasjon. Blod. 2002; 100(12):4236-8. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2002-03-0685Google Scholar
  6. Cotter PD, Kan A, Fitzsimons EJ, Houston T, Woodcock VÆRE, al-Sabah AI. X-bundet sideroblastisk anemi. Missense mutasjoner i erytroid delta-aminolevulinat syntase (ALAS2) genet i to pyridoksin-responsive pasienter først diagnostisert med ervervet refraktær anemi og ringete sideroblaster. J Clin Invest. 1995; 96(4):2090-6. PubMedGoogle Scholar
  7. Cazzola M, Mai A, Bergamaschi G, Cerani P, Rosti V, Biskop DF. Familiær skjevt X-kromosominaktivering som en predisponerende faktor for Sen debut av x-bundet sideroblastisk anemi hos bærerhunner. Blod. 2000; 96(13):4363-5. PubMedGoogle Scholar
  8. Camaschella C, Campanella A, De Falco L, Boschetto L, Merlini R, Silvestri L. Den menneskelige motparten av sebrafisk shiraz viser sideroblastisk-lignende mikrocytisk anemi og jernoverbelastning. Blod. 2007; 110(4):1353-8. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2007-02-072520Google Scholar
  9. Wingert RA, Galloway JL, Barut B, Fott H, Fraenkel P, Øks JL. Mangel på glutaredoksin 5 avslører Fe – s klynger er nødvendig for vertebrate haem syntese. Natur. 2005; 436(7053):1035-9. PubMedhttps://doi.org/10.1038 / nature03887Google Scholar
  10. Ye H, Jeong SY, Ghosh MC, Kovtunovych G, Silvestri L, Ortillo D. Glutaredoxin 5 deficiency causes sideroblastic anemia by specifically impairing heme biosynthesis and depleting cytosolic iron in human erythroblasts. J Clin Invest. 2010; 120(5):1749-61. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI40372Google Scholar
  11. Guernsey DL, Jiang H, Campagna DR, Evans SC, Ferguson M, Kellogg MD. Mutations in mitochondrial carrier family gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive congenital sideroblastic anemia. Nat Genet. 2009; 41(6):651-3. PubMedhttps://doi.org/10.1038/ng.359Google Scholar
  12. Bergmann AK, Campagna DR, McLoughlin EM, Agarwal S, Fleming MD, Bottomley SS. Systematisk molekylær genetisk analyse av medfødt sideroblastisk anemi: bevis for genetisk heterogenitet og identifisering av nye mutasjoner. Pediatr Blodkreft. 2010; 54(2):273-8. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1002 / pbc.22244google Scholar
  13. Kannengiesser C, Sanchez M, Sweeney M, Hetet G, Kerr B, Moran E. Missense SLC25A38 variasjoner spiller en viktig rolle i autosomal recessiv arvet sideroblastisk anemi. Hematologica. 2011; 96(6):808-13. /10.3324 / hematol.2010.039164 Google Scholar
  14. WHO Klassifisering Av Svulster I Hematopoietisk Og Lymfoid Vev. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
  15. Cazzola M, Barosi G, Gobbi PG, Invernizzi R, Riccardi A, Ascari E. Naturlig historie av idiopatisk ildfast sideroblastisk anemi. Blod. 1988; 71(2):305-12. PubMedGoogle Scholar
  16. Malcovati L, Porta MG, Pascutto C, Invernizzi R, Boni M, Travaglino E. Prognostiske faktorer og forventet levealder ved myelodysplastiske syndromer klassifisert etter WHO kriterier: grunnlag for klinisk beslutningstaking. J Clin Oncol. 2005; 23(30):7594-603. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1200 / JCO.2005. 01. 7038 Google Scholar
  17. Malcovati L, Brisci A, Gallì A, Bruno F, Travaglino E, Pellagatti A. Mutasjonsanalyse AV TET2 avslører klonal karakter av ildfast anemi med ring sideroblaster. Blod. 2010; 116(21): 776a. Google Scholar
  18. Pellagatti A, Cazzola M, Giagounidis AA, Malcovati L, Porta MG, Killick S. Genuttrykk profiler AV CD34 + celler i myelodysplastisk syndrom: involvering av interferon-stimulerte gener og korrelasjon TIL FAB subtype og karyotype. Blod. 2006; 108(1):337-45. /10.1182 / blod-2005-12-4769Google Scholar
  19. Boultwood J, Pellagatti A, Nikpour M, Pushkaran B, Fidler C, Cattan H. rollen til jerntransportøren ABCB7 I ildfast anemi med ring sideroblaster. PLoS ONE. 2008; 3(4): e1970. PubMedhttps://doi.org/10.1371 / journal.pone.0001970Google Scholar
  20. Tehranchi R, Invernizzi R, Grandien A, Zhivotovsky B, Fadeel B, Forsblom AM. Avvikende mitokondriell jernfordeling og modningsarrest karakteriserer tidlige erytroide forløpere i myelodysplastiske syndromer med lav risiko. Blod. 2005; 106(1):247-53. /10.1182 / blod-2004-12-4649Google Scholar
  21. Della Porta MG, Malcovati L, Invernizzi R, Travaglino E, Pascutto C, Maffioli M. Flowcytometri evaluering av erytroid dysplasi hos pasienter med myelodysplastisk syndrom. Leukemi. 2006; 20(4):549-55. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1038 / sj. leu.2404142Google Scholar
  22. Nikpour M, Pellagatti A, Liu A, Karimi M, Malcovati L, Gogvadze V. Genuttrykk profilering av erytroblaster fra refraktær anemi med ring sideroblaster (RARS) og effekter AV G-CSF. Br J Haematol. 2010; 149(6):844-54. PubMedGoogle Scholar
  23. WHO Klassifisering Av Svulster I Hematopoietisk Og Lymfoid Vev. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
  24. Malcovati L, Della Porta MG, Pietra D, Boveri E, Pellagatti A, Galli A. Molekylære og kliniske trekk ved refraktær anemi med ringete sideroblaster assosiert med markert trombocytose. Blod. 2009; 114(17):3538-45. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2009-05-222331Google Scholar

admin

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.