achtergrond:

ARDS treft jaarlijks ongeveer 150.000 mensen in de Verenigde Staten. Ondanks 20 jaar onderzoek naar de mechanismen die dit syndroom veroorzaken en tal van ontwikkelingen in de technologie van mechanische ventilatie, is de mortaliteit hoger dan 50 procent gebleven. Veel van de patiënten zijn jong, en aan het tragische verlies van menselijk leven kan worden toegevoegd de kosten voor de samenleving, omdat deze patiënten besteden een gemiddelde van 2 weken in intensive care-eenheden en vereisen meerdere high-tech procedures. Vanwege de overweldigende aard van de longbeschadiging zodra het is vastgesteld, preventie lijkt de meest effectieve strategie voor het verbeteren van de vooruitzichten in deze aandoening.

fundamenteel onderzoek heeft talrijke ontstekingswegen geïdentificeerd die geassocieerd zijn met de ontwikkeling van ARDS. Agenten die deze mediatoren blokkeren verlengen de overleving bij dieren met longbeschadiging, en een paar van hen zijn getest bij patiënten. Vanwege het grote aantal vermeende bemiddelaars en de verscheidenheid aan manieren waarop hun actie kan worden geblokkeerd, is de kans op nieuwe geneesmiddelenontwikkeling bijna oneindig. Dit is een spannend vooruitzicht, omdat het de eerste effectieve farmacologische behandeling voor ARDS voor ogen heeft. Nochtans, hebben de voorlopige klinische studies tegenstrijdige resultaten getoond, en er is een dringende behoefte aan een mechanisme om efficiënt en effectief nieuwe drugs in ARDS te testen.

Behandelingsstudies bij patiënten met ARDS zijn om drie redenen moeilijk uit te voeren. Het gecompliceerde klinische beeld maakt het moeilijk om een groot aantal vergelijkbare patiënten in een Centrum te accumuleren. Er is geen overeenstemming over de optimale ondersteunende zorg voor deze ernstig zieke patiënten. Veel van de patiënten die aan de studiecriteria voldoen, zullen niet worden ingeschreven in de studieprotocollen vanwege de acute aard van het ziekteproces. Om deze redenen, vereisen de therapeutische proeven in ARDS multicenter samenwerking.

het concept voor het initiatief werd voor het eerst besproken tijdens een bijeenkomst van de Adult Respiratory Distress Syndrome Foundation en staff of the Division of Long Diseases. De resultaten van een werkvergadering over uniforme definities in ARDS, gehouden tijdens de bijeenkomst van de American Thoracic Society in 1992, hebben de aanbeveling van de community for National Heart, Lung, and Blood Institute participation in drug evaluation in ARDS versterkt. Het concept voor het initiatief werd in September 1992 goedgekeurd door de National Heart, Lung, and Blood Advisory Council. De verzoeken om voorstellen zijn in oktober 1993 gepubliceerd.

design NARRATIVE:

verwacht wordt dat over de periode van 12 jaar meerdere klinische studies in meerdere centra zullen worden ontwikkeld en geïmplementeerd. Een Fase I-periode van 12 maanden was gewijd aan de planning en ontwikkeling van de infrastructuur en de commissiestructuur en aan de ontwikkeling en prioritering van protocollen. In Fase IIa wordt het personeel getraind in de procedures voor het verzamelen van gegevens en worden patiënten ingeschreven. Aanvullende protocol ontwikkeling kan beginnen voor volgende studies. In Fase IIb, nadat de laatste patiënten in de eerste studie hun follow-up metingen hebben voltooid, zullen de gegevens worden beoordeeld en zal de eerste studie worden afgesloten. De ontwikkeling van het Protocol gaat door voor de daaropvolgende proeven. In Fase III zal de definitieve data-analyse en publicatie voorbereiding plaatsvinden.

opname van 1.000 patiënten in het eerste ardsnet protocol, “ketoconazol and Respiratory Management in Acute Lung Injury / Acute Respiratory Distress Syndrome” (KARMA) begon in het voorjaar van 1996. KARMA beoordeelde de werkzaamheid van 6 ml/kg versus 12 ml/kg positieve drukbeademing bij het verminderen van mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met acute longbeschadiging en ARDS. Ook werd de werkzaamheid van ketoconazol, een thromboxaansynthetaseremmer, beoordeeld bij het verminderen van mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met acute longbeschadiging en ARDS. De ketoconazole-arm werd in januari 1997 gestopt door de Data Monitoring Safety Board (DSMB) na de opname van 234 patiënten. Ketoconazol vertoonde geen enkel voordeel in overleving, duur van de beademing of enige maat voor de longfunctie. De beademingsarm van het protocol ging door tot 10 maart 1999 en vergeleek de werkzaamheid van hoge (12 ml/kg) en lage (6 ml/kg) getijdenvolume ventilatie bij het verminderen van mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met acute longbeschadiging en ARDS. Het beademingsgedeelte van het onderzoek werd gestopt op 10 maart 1999, op aanbeveling van de DSMB, toen de gegevens van de eerste 861 patiënten ongeveer 25 procent minder sterfgevallen lieten zien onder patiënten die kleine, in plaats van grote, ademhalingen van de mechanische beademingsapparatuur kregen.

een nieuw geneesmiddel, lisofylline, werd geselecteerd om ketoconazol te vervangen in het factorial design ventilation protocol. De lisofylline studie (LARMA) begon in februari 1998. De studie testte de werkzaamheid van lisofylline, een analoog van pentoxifylline, waarvan is aangetoond dat het beschermt tegen weefselschade die wordt gemedieerd door oxidanten en de productie onderdrukt van een aantal cytokine mediatoren die het ontstekingsproces versterken. De patiënten werden gerandomiseerd naar de groep met beademing met hoog of laag getijdevolume en tussen lisofylline en placebo. Het doel van het lisofylline protocol was om te bepalen of toediening van lisofylline vroeg na het begin van acute longbeschadiging of ARDS de morbiditeit of mortaliteit zou verminderen. De studie werd mede gefinancierd door Cell Therapeutics Incorporated. Het onderzoek werd op 27 mei 1999 gestopt door de DSMB, nadat er resultaten waren verkregen bij 221 patiënten. Er was geen effect op de mortaliteit, de tijd op de beademing of orgaanfalen.

The ” Late Steroid Rescue Study (LaSRS): De werkzaamheid van corticosteroïden als Rescue therapie voor de Late fase van Acute Respiratory Distress Syndrome” (LaSRS wordt uitgesproken als “Lazarus”) vergeleek het effect van corticosteroïden met placebo bij de behandeling van Ards in de late fase (langer dan 7 dagen). In het onderzoek werd vastgesteld of de toediening van het corticosteroïd, methylprednisolonnatriumsuccinaat, bij ernstige ARDS die na 7 dagen stabiel was of verergerde, de mortaliteit en morbiditeit zou verminderen. Het primaire eindpunt was sterfte na 60 dagen. Secundaire eindpunten omvatten dagen zonder beademing en dagen zonder orgaanfalen. LaSRS werd ontworpen om 400 patiënten op te nemen en begon in het voorjaar van 1997 met rekruteren. In oktober 1999 heeft de DSMB het aantal recruitments verlaagd tot 200 patiënten, omdat de in aanmerking komende patiënten minder waren dan verwacht.

In November 1999 begon het netwerk met een nieuwe studie als vervolg op de studie met beademingsapparatuur die de naam” Assessment of Low Tidal Volume and Elevated End-Expiratory Pressure to Obviate Lung Injury ” (ALVEOLI) kreeg. Dit onderzoek was een prospectief, gerandomiseerd, gecontroleerd multicenter onderzoek met 549 patiënten en vergeleek twee groepen patiënten. Patiënten werden gerandomiseerd om mechanische beademing te ontvangen met een lagere of hogere PEEP, die werden ingesteld volgens verschillende tabellen van vooraf bepaalde combinaties van PEEP en fractie van geïnspireerde zuurstof. Het primaire eindpunt was sterfte na 60 dagen. Secundaire eindpunten omvatten dagen zonder beademing en dagen zonder orgaanfalen. Het onderzoek is beëindigd en de resultaten zijn gepubliceerd in het New England Journal of Medicine van 22 juli 2004. De resultaten suggereren dat bij patiënten met acute longbeschadiging en ARDS die mechanische beademing krijgen met een getijdenvolume van 6 ml per kilogram voorspeld lichaamsgewicht en een eindinspiratoire plateau-druklimiet van 30 centimeter water, klinische resultaten vergelijkbaar zijn, ongeacht of lagere of hogere PEEP-waarden worden gebruikt.

netwerkonderzoekers hebben een plan ontwikkeld voor een nieuw protocol om de pulmonale arteriële katheter (PAC) te beoordelen als een beheersinstrument bij ARDS. De nieuwe studie werd ingegeven door aanbevelingen van de FDA/NIH pulmonary Artery katheter Clinical Outcomes workshop die in augustus 1997 werd bijeengeroepen als reactie op de bezorgdheid in de medische gemeenschap met betrekking tot het klinische voordeel en de veiligheid van PACs. Het nieuwe protocol in de Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) is een twee-op-twee factorieel ontwerp dat de patiënten die PAC of een centrale veneuze katheter (CVC) krijgen, vergelijkt met een van de twee strategieën voor vloeistofbeheer (conservatief versus liberaal). De gerandomiseerde, multicenter trial is ontworpen om 1.000 patiënten te omvatten. Het primaire eindpunt is sterfte na 60 dagen. Secundaire eindpunten zijn dagen zonder beademing en dagen zonder orgaanfalen. Zie NCT00281268 voor meer informatie over deze studie.

Albuterol versus Placebo in Acute Lung Injury (ALTA) studie: de Fase II/III studie zal de veiligheid en werkzaamheid testen van aerosolized beta-2 adrenerge agonist therapie (albuterolsulfaat) voor het verminderen van mortaliteit bij patiënten met acute longbeschadiging. In Fase II zal de veiligheid van albuterol bij de dosis van 5 mg worden vergeleken met een zoutoplossing bij ongeveer 100 patiënten. De dosis wordt verlaagd tot 2.5 mg als patiënten de vastgestelde hartfrequentielimieten overschrijden. Bijgevolg zal een fase III placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie met ongeveer 1.000 patiënten de mortaliteit van 60 dagen en de beademingsvrije dagen tot dag 28 vergelijken tussen de veilige albuteroldosis vastgesteld in Fase II en de placebo-zoutoplossing.

nieuwe inspanningen zijn gestart om de monsterverzameling te vergroten en verzamelde patiëntmaterialen te gebruiken om mechanismen van Ards pathogenese te onderzoeken. Naast onderzoek naar hypothesen met betrekking tot cytokines en inflammatoire mediatoren, bereidt het netwerk zich voor op het verzamelen van monsters voor toekomstige studies van genetische determinanten van ARDS. De ARDSNet is uitgebreid tot September 2012, klinische studies voort te zetten.