ARTIKEL

Aluminium als een risicofactor voor de ziekte van Alzheimer

Pricilla Costa FerreiraI; Kamila de Almeida PiaiI; Angela Maria Magosso TakayanaguiII; Susana Inés Segura-MuñozIII

ABSTRACTE

Het doel van de studie was om te condenseren bestaande wetenschappelijke bewijs over de relatie tussen aluminium (Al) blootstelling en risico voor de ontwikkeling van de Ziekte van Alzheimer (AD), het evalueren van de lange-termijn effecten op de gezondheid van de bevolking. Een systematische literatuurstudie werd uitgevoerd in twee databases, MEDLINE en seringen, tussen 1990 en 2005, met behulp van de uniterms: “Aliminium exposure and Alzheimer Disease” en “Aliminium and risk for Alzheimer Disease”. Na toepassing van de Relevantietest werden 34 onderzoeken geselecteerd, waarvan 68% een verband tussen al en AD vaststelde, 23,5% geen uitsluitsel gaf en 8,5% geen verband tussen Al en AD vaststelde. De resultaten toonden aan dat Al aan verscheidene neurofysiologische processen wordt geassocieerd die van de kenmerkende degeneratie van advertentie verantwoordelijk zijn. Ondanks bestaande polemieken over de rol van Al als risicofactor voor AD, heeft de laatste jaren wetenschappelijk bewijs aangetoond dat Al geassocieerd is met de ontwikkeling van AD.

descriptoren: de ziekte van Alzheimer; aluminium; risicofactoren

inleiding

aluminium (Al) is een veel voorkomend metaal in het milieu en een van de meest voorkomende in de aardkorst. Al wordt in het milieu vrijgemaakt door natuurlijke processen van bodemerosie, vulkaanuitbarstingen en antropogene acties. Bauxiet is de belangrijkste bron en bevat 55% Al-oxide.

het grootste deel van de inname van Al wordt op verschillende manieren via voedsel geleverd: voedsel dat verontreinigd is met Al, water en industrieel voedsel dat Al bevat als conservant en/of kleurstof.

hoewel voedsel een belangrijke bron van Al-opname is, is het water dat een hogere biologische beschikbaarheid vertoont Om door de darm te worden opgenomen (1). Al-zouten worden grotendeels gebruikt als stollingsmiddelen om organisch materiaal, troebelheid en micro-organismen aanwezig te verminderen tijdens de behandeling van oppervlakkig water, dat de grootste hoeveelheid deeltjes in suspensie presenteert. Dit gebruik, hoewel nuttig voor waterzuivering in veel steden, kan de concentratie van Al op het eindpunt van consumptie verhogen(2).

sommige studies wijzen de aanwezigheid van Al in drinkwater en voedsel aan als een van de etiologische agentia van psychische aandoeningen. Er is ook een hypothese dat de blootstelling aan dit element een risico voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer(1) vertegenwoordigt.

in 1965 werd een intracerebrale inoculatie van Al-fosfaat bij konijnen gemeld. Het resulteerde in neurofibrilar degeneratie beduidend gelijkend op de neurofibrilar degeneratie van de ziekte van Alzheimer (AD), die tot de veronderstelling leidde dat er een relatie tussen Al en AD is. In 1973 werd het eerste artikel gepubliceerd dat een toename van de Al-concentratie bij patiënten met AD aantoonde (3).

AD is een neurodegeneratieve aandoening die voorkomt in de seniele populatie. Het wordt klinisch gekenmerkt door het progressieve verlies van geheugen en andere cognitieve vermogens en pathologisch door ernstig neuronaal verlies, gliale proliferatie en amyloïd plaques samengesteld uit β-amyloïd proteã ne (Aß) omringd door gedegenereerde zenuwterminaties en neurofibrilaire kluwen(4). Deze pathologie wordt gediagnosticeerd wanneer andere oorzaken van dementie worden uitgesloten, omdat alleen necropsie de vaststelling van een definitieve ad-diagnose toelaat (5).

AD is waarschijnlijk het resultaat van een multifactorieel proces waarin genetische en milieucomponenten zijn opgenomen. Er wordt verondersteld dat individuele genetische kenmerken de blootstelling aan het milieu moduleren. Omgevingsrisicofactoren met betrekking tot de ontwikkeling van AD omvatten blootstelling aan Al, één van de meest bestudeerde potentiële omgevingsrisicofactoren. AD heeft ook met andere risicofactoren, zoals het chemische risico met betrekking tot de vermindering van neurotransmitters, die van intellectuele en gedragsprestaties in hersenen van patiënten met AD(6) zou de oorzaak zijn.

een andere risicofactor is het apolipoproteïne e-gevoeligheidsgen, dat gerelateerd is aan AD(5). Sommige onderzoekers geloven dat de veranderingen in het verouderen neuronen tot een zelf-immune antwoord kunnen leiden, die oorsprong aan advertentie(6) geven.

er is ook een hypothese van associatie met veranderingen in de hematoencephalische barrière en met ernstig hersenletsel, die leiden tot een gewetensverlies en uiteindelijke ontwikkeling van AD(6). Leeftijd en een familiegeschiedenis van dementie verschijnen als de belangrijkste risicofactoren in de ziekteetiologie.

gezien het feit dat er een natuurlijk verlies van immuunresponscapaciteit is tijdens het verouderingsproces, is de ontwikkeling van pathologieën het meest frequent en het meest ernstig bij oudere personen. Daarnaast zijn er extrinsieke factoren, levensstijl, sociaaleconomische conditie en psychosociale en omgevingsfactoren die functionele, cellulaire en moleculaire veranderingen bepalen, die leiden tot een verminderd homeostatisch evenwicht en bijgevolg een grotere aanleg voor ziekten(7).

demografische en epidemiologische gegevens duiden op vergrijzing van de bevolking over de hele wereld. Er wordt geschat dat het aantal mensen getroffen door AD in de wereld zal overtreffen 26 miljoen; in Brazilië, schattingen hebben betrekking op ongeveer 500 duizend mensen. De ziekteprevalentie varieert van 1.4% van de personen tussen 65 en 69 jaar oud tot 20,8% van degenen tussen 85 en 89 jaar oud, bereiken ongeveer 38,6% van degenen tussen 90 en 95 jaar oud (7). Advertentie vertegenwoordigt 70% van de reeks ziekten die de geriatrische bevolking beà nvloeden.

in dit artikel worden bestaande wetenschappelijke gegevens over het verband tussen Al-blootstelling en het risico van ontwikkeling van AD uit tussen 1990 en 2005 gepubliceerde onderzoeksresultaten samengevat, waarbij gebruik wordt gemaakt van een reproduceerbare bibliografische review-techniek, systematische literatuurstudie genaamd.

metodologie

het systematische literatuuronderzoek werd uitgevoerd volgens een reeks stappen beschreven in Figuur 1.

de relatie tussen blootstelling aan Al en het risico op het ontwikkelen van AD was de focus van deze studie. Het literatuuronderzoek werd uitgevoerd in publicaties tussen 1990 en 2005, in twee databases, MEDLINE en seringen. De artikelen werden geïdentificeerd door de uniterms: Aluminium blootstelling en de ziekte van Alzheimer, en aluminium en risico voor de ziekte van Alzheimer.

De in de Relevantietest gedefinieerde criteria werden gebruikt voor de selectie van onderzoeken. Alleen studies die positief beantwoordden aan alle inclusiecriteria namen deel aan de systematische literatuurstudie. Deze criteria zijn: A) Is het onderzoek naar AD-en/of Al-toxiciteit? ; b) heeft het betrekking op potentiële etiologische agentia of risicofactoren voor de ontwikkeling van AD?; c) werd het gepubliceerd tussen januari 1990 en December 2005?; d) werd het gepubliceerd in het Engels, Spaans, Portugees of Frans?

het zoeken in de databases en de toepassing van de Relevantietest, zowel op abstracts als op volledige teksten, werden onafhankelijk uitgevoerd door twee onderzoekers, met als doel de objectiviteit van de methode te verzekeren. De Relevantietest werd tweemaal toegepast. Het werd eerst toegepast op de abstracts en vervolgens werden de artikelen geselecteerd die voorlopig aan de studie zouden deelnemen(8). Daarna werden alle volledige artikelen verzameld voor de toepassing van de tweede Relevantietest. Nadat de studie volledig was gelezen, werd de opname of uitsluiting ervan in de studie bevestigd. Gezien de verschillen met betrekking tot de in-of uitsluiting van sommige studies, werd een derde onderzoeker geraadpleegd, overeenkomstig de aanbevelingen van de Cochrane Foundation. Bibliografische, redactionele beoordelingen of communicatie werden niet opgenomen in de systematische literatuurstudie.

nadat de volledige teksten waren geselecteerd, werd de informatie geanalyseerd en georganiseerd in synoptische grafieken, waarin de bibliografische referentie werd weergegeven. Het bestaande experimentele bewijs over het verband tussen blootstelling aan Al en het risico op het ontwikkelen van AD werd dus gecondenseerd uit de resultaten van deze studie.

resultaten

in deze zoekopdracht werden 174 studies met betrekking tot het thema verkregen. Na de toepassing van de relevantie Test werden 69 studies geselecteerd en 16 werden uitgesloten omdat er geen abstracts in waren opgenomen, 40 niet bevestigend alle vragen van de relevantie Test beantwoordden, 43 waren review artikelen en 6 waren commentaren. Uit de 69 studies die door de eerste toepassing van de Relevantietest werden geselecteerd, werden 46 volledige teksten verkregen.

de 46 volledige teksten werden herzien en geanalyseerd, met als doel het Type relatie tussen Al en AD te identificeren. Na de tweede toepassing van de Relevantietest werden 34 onderzoeken geselecteerd en 12 artikelen uitgesloten.: twee waren opmerkingen, zes beantwoordden niet alle vragen van de relevantie Test en vier waren beoordelingen. Van de 34 artikelen die voor de studie werden geselecteerd, stelde 68% (23 studies) een relatie vast tussen Al en AD, 23,5% (8 studies) gaf geen sluitende gegevens en 8,5% (drie studies) stelde geen relatie vast tussen Al en AD. Tabel 1 toont studies die geen sluitende gegevens bevatten of geen relatie tussen Al en AD hebben aangetoond, en Tabel 2 geeft artikelen weer die een relatie tussen Al en AD hebben vastgesteld.

discussie

ondanks het epidemiologische, sociale en economische belang van AD in de wereld, heeft deze studie aangetoond dat er weinig studies over dit onderwerp zijn gepubliceerd in Latijns-Amerika. Bijna alle geselecteerde studies zijn afkomstig uit Europa, de Verenigde Staten, Canada of Azië; slechts één van de geselecteerde studies komt uit Latijns-Amerika, met name uit Brazilië.

volgens de systematische literatuurstudie wordt AD geassocieerd met een algemene vermindering van hersenweefsel, met gelokaliseerd verlies van neuronen, voornamelijk in het hypofield en basale voorhersenen. Een experimenteel onderzoek uitgevoerd met muizen behandeld met Al toonde een statistisch significante vermindering van hun hersengewicht aan(9). Twee microscopische aspecten zijn typisch in Advertentie, de extra cellulaire amyloid plaques, ook genoemd seniele plaques, die uit extra cellulaire afzettingen van proteã ne Aß, en neurofibrilar intraneuron verwarring bestaan die uit filamenten van een gefosforilated vorm van een proteã ne verbonden aan microtubes (Tau) bestaan. Wijziging in de verwerking van het Aß-eiwit uit zijn precursor, APP (amyloid precursor protein), wordt erkend als een essentieel kenmerk in de AD pathogenie(10).

Er zijn twee soorten Aß-eiwit, Aß40 en Aß42. Het aß40-eiwit wordt normaal geproduceerd in kleine hoeveelheden, hoewel Aß42 een superproductie presenteert als gevolg van genetische mutaties. Beide proteã nen voegen zich samen om amyloid plaques te vormen. Echter, de Aß42 presenteert een hogere neiging om dit te doen dan Aß40, het vormen van de belangrijkste verantwoordelijk in de vorming van amyloïde plaques. De Aß40 en Aß42 worden geproduceerd door proteolytische splitsing van een voorloper amyloïde eiwit, de APP, een eiwit van groter membraan en normaal uitgedrukt door vele cellen, met inbegrip van neuronen van het centrale zenuwstelsel (10). De app mutaties van genen vergemakkelijken de vorming van Aß, vooral de Aß-42 (Figuur 2), met als gevolg toename van de vorming van amyloïde plaques(10). Het is waargenomen dat Al de AB-eiwit neurotoxiciteit, de degeneratie van neuronen die eraan worden blootgesteld en ook de aggregatie van Aß-eiwit(11) verhoogt.

Tau-eiwit wordt abnormaal gefosforileerd in AD en wordt intracellulair afgezet onder de vorm van gepaarde spiraalvormige filamenten met een kenmerkend microscopisch aspect. Wanneer de cel sterft, komen deze gloeidraden samen als neurofibrilaire extracellulaire klitten. Er is een sterke invloed van Al ionen op fosforilatie die de oorzaak kan zijn, omdat neurofibrilaire kluwen hyperfosfolated microtubules geassocieerd met het tau-eiwit bevatten. Het is mogelijk dat de Tau fosforilatie wordt versterkt door het bestaan van myloïde plaques. De fosforilatie brengt een snel axonaal transport in gevaar, een proces dat afhankelijk is van de microtubule (10).

de verhoogde concentratie van Al bevordert de vorming van tau-eiwit en bijgevolg de vorming van neurofibilaire klitten(12). Men ontdekte in een vorige studie dat de amyloid plaques door glial reactieve cellen worden omringd, aldus, kan de blootstelling aan Al de oxydatieve processen van glialcellen activeren, die op zijn beurt indirect de neuronenintegriteit kunnen beschadigen(13).

De neurondegeneratie waargenomen in AD kan ook optreden als gevolg van oxidatieve stress. Oxidatieve spanning verwijst naar Voorwaarden zoals hypoxie, gekenmerkt door gecompromitteerde beschermingsmechanismen, aangezien de neuronen vatbaarder worden voor excitotoxische laesie. Oxidatieve stress wordt geïnduceerd in hersenen blootgesteld aan Al(10).

in een epidemiologisch onderzoek werd aangetoond dat personen die voedsel met een hoog gehalte aan Al innamen een twee keer hoger risico op het ontwikkelen van AD vertoonden(14).

Studies tonen aan dat muizen met langdurige blootstelling aan oplosbaar zout AD kunnen ontwikkelen, met selectief verlies van neuronen en de cholinerge functie. Al vermindert ook de transmissie van acetylcholine en verzwakt de afgifte, waardoor vermindering van reflexen. Al verschijnt als reductor van neuronale activiteit, die gelijkenis met de verminderde cholinerge actie in advertentie tonen. Al leidt alleen tot gedragsveranderingen bij oude konijnen, niet bij jonge konijnen. Volwassen hersenen zijn dus vatbaarder voor Al-toxiciteit dan onvolgroeide(15).

Laatste overwegingen

resultaten tonen aan dat 68% van de geanalyseerde studies Al als een van de risicofactoren voor AD presenteren, waarbij de toxicologische mechanismen waardoor Al het zenuwweefsel beïnvloedt, worden bevestigd en beschreven.

in deze studie wordt de noodzaak benadrukt om het belang van omgevingsfactoren te begrijpen, in het bijzonder blootstelling aan Al, als determinanten in het gezondheids-en ziekteproces van de bevolking, waarbij de nadruk wordt gelegd op het potentieel ervan om natuurlijke verouderingsprocessen positief of negatief te beïnvloeden.

aan de hand van een algemene evaluatie van studies werd vastgesteld dat Al volgens een belangrijke groep onderzoekers verschillende neurofysiologische processen beïnvloedt, die verantwoordelijk zijn voor de degeneratiekarakteristiek van AD. Daarom heeft wetenschappelijk bewijs aangetoond dat Al de laatste jaren in verband is gebracht met de ontwikkeling van AD. Zo kan het voorkomen van blootstelling aan bepaalde omgevingsfactoren zoals Al, de incidentie van chronisch degenererende ziekten zoals AD verminderen, die de afgelopen jaren in de hele wereld van groot belang is geworden voor de collectieve gezondheid.

erkenningen

Deze studie werd gefinancierd door CNPq via de concessie van undergraduate scientific grant CNPq/PIBIC (proces n° 111339/2004-9) en CAPES-ProDoc / CAPES programma (proces n° 00023/03-5).

2. Bates AJ. Water zoals verbruikt en de impact ervan op de consument-begrijpen we de variabelen? Food Chem Toxicol 2000; 38 (1 Suppl):29-36.

4. Selkoe DJ. Normale en abnormale biologie van het bèta – amyloide precursor eiwit. Annu Rev Neurosci 1994; 17: 489-517.

5. Yokel RA. The toxicology of aluminium in the brain: a review. Neurotoxicology 2000 Octuber; 21 (5):813-28.

6. Braziliaanse Aluminium Vereniging. Aluminium en gezondheid. 2nd ed. São Paulo (SP): ABAL; 2000.

8. Segura-Muñoz SI, Takayanagui AMM, Lopes TM, Trevilato TMB, Hering SE. Studie van het neurotoxische effect van beroepsmatige blootstelling aan mangaan, kwik en lood met behulp van de systematische literatuurstudie als methodologisch instrument. World Health 2003 Oktober-December; 27 (4): 589-95.

10. Hang HP, Dale MM, Ritter M. farmacologie. 4e ed. Rio de Janeiro( RJ): Guanabara Koogan; 2001.

11. Kawahara M, Midori K, Kuroda Y. Effecten van aluminium op de neurotoxiciteit van primaire gecultiveerde neuronen en op de aggregatie van β-amyloid proteïne. Brain Res Bull 2001 Mei; 55 (2):211-7.

12. Campbell A, Kumar A, La Rosa FG, Prasad KN, Bondy SC. Het aluminium verhoogt niveaus van bèta-amyloid en ubiquitin in neuroblastoom maar niet in glioomcellen. Proc Soc Exp Biol Med 2000 April; 223(4): 397-402.