klinische farmacologie
werkingsmechanisme
De groei van borstkanker kan oestrogeen-afhankelijk zijn. Aromatase is het belangrijkste enzym dat androgenen in oestrogenen zowel in pre-als postmenopausal vrouwen omzet. Terwijl de hoofdbron van oestrogeen (hoofdzakelijk estradiol) de eierstok in premenopausal vrouwen is,is de belangrijkste bron van het doorgeven van oestrogenen in postmenopausal vrouwen van omzetting van bijnier en ovariale androgenen (androstenedione en testosteron)aan oestrogenen (estrone en estradiol) door het aromataseenzym in periferaltissues.
exemestaan is een irreversibele, steroïdale aromatase-inactivator, structureel verwant aan het natuurlijke substraatandrostendion. Het doet dienst als vals substraat voor het aromataseenzym, en wordt verwerkt aan een tussenpersoon die irreversibel aan de actieve plaats van het enzym bindt, veroorzakend zijn inactivering, een effect dat ook als “zelfmoordremming wordt bekend.”Exemestane verlaagt significant de circulerende oestrogeenconcentraties in postmenopauzale vrouwen, maar heeft geen detecteerbaar effect op de bijnierbiosynthese van corticosteroïden of aldosteron. Exemestaan heeft geen effect op andere enzymen die betrokken zijn bij de steroidogene route tot een concentratie die minstens 600 keer hoger is dan die remming van het aromataseenzym.
farmacodynamiek
Effect op oestrogenen
meervoudige doses exemestaneringvan 0,5 tot 600 mg / dag werden toegediend aan postmenopauzale vrouwen met geavanceerde borstkanker. Onderdrukking van Plasma-oestrogeen (estradiol, estron en estronesulfaat) werd waargenomen vanaf een dagelijkse dosis van 5 mg exemestaan, waarbij een maximale onderdrukking van ten minste 85% tot 95% werd bereikt bij een dosis van 25 mg. Exemestane 25 mg per dag verminderde de aromatisatie van het hele lichaam (gemeten door het injecteren van radioactief gelabeld androstenedione) met 98% bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker. Na een enkele dosis exemestaan 25 mg trad de maximale suppressie van circulerende oestrogenen op 2 tot 3 dagen na toediening en hield gedurende 4 tot 5 dagen aan.
Effect op corticosteroïden
in studies met meervoudige doses tot 200 mg per dag werd de selectiviteit van exemestaan beoordeeld door het effect op bijniersteroïden te onderzoeken.Exemestaan had geen invloed op de cortisol-of aldosteronsecretie bij aanvang of op ACTH bij geen enkele dosis. Daarom is er geen glucocorticoïd-of mineralocorticoïdvervangingstherapie nodig met exemestane-behandeling.
andere endocriene effecten
exemestaan bindt zich niet significant aan steroïdale receptoren, met uitzondering van een geringe affiniteit voor de androgeenreceptor (0,28% ten opzichte van dihydrotestosteron). De bindingsaffiniteit van zijn 17dihydrometaboliet voor de androgeenreceptor is echter 100 keer die van de ouderverbinding. Dagelijkse doses van exemestaan tot 25 mg hadden geen significant effect op circulerende niveaus van androstenedione, dehydroepiandrosteronesulfate, of 17-hydroxyprogesteron, en werden geassocieerd met kleine dalingen incirculating niveaus van testosteron. Bij dagelijkse doses van 200 mg of meer zijn verhogingen van de testosteron-enandrostenedionspiegels waargenomen. Een dosisafhankelijke afname van de geslachtshormoonbindende globuline (SHBG) is waargenomen bij dagelijkse exemestaandoses van 2,5 mg of hoger. Lichte, niet-dosisafhankelijke verhogingen van serumspiegels van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon(FSH) zijn zelfs bij lage doses waargenomen als gevolg van Feedbackop hypofyse-niveau. Exemestane 25 mg per dag had geen significant effect op de schildklierfunctie .
stollings-en Lipideneffecten
in studie 027 bij postmenopauzale vrouwen met vroege borstkanker die werden behandeld met exemestaan (N=73) of placebo (n=73), was er geen verandering in de stollingsparameters geactiveerde partiële tromboplastinetijd ,protrombinetijd en fibrinogeen. Het Plasma – HDL-cholesterol nam AF6-9% bij met exemestaan behandelde patiënten; totaal cholesterol, LDL-cholesterol,triglyceriden, apolipoproteïne-A1, apolipoproteïne-B en lipoproteïne-a werden niet gewijzigd. Een stijging van 18% in homocysteïnespiegels werd ook waargenomen bij met emestaan behandelde patiënten, vergeleken met een stijging van 12% bij placebo.
farmacokinetiek
Na orale toediening aan gezonde postmenopauzale vrouwen nemen de plasmaconcentraties van exemestaan polyexponentieel af met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 24 uur. De farmacokinetiek van exemestanis dosisproportioneel na enkelvoudige (10 tot 200 mg) of herhaalde orale doses (0,5 tot50 mg). Na herhaalde dagelijkse doses exemestaan 25 mg zijn plasmaconcentraties van onveranderd geneesmiddel vergelijkbaar met concentraties die worden gemeten na een enkelvoudige dosis. Farmacokinetische parameters bij postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker na enkelvoudige of herhaalde doses zijn vergeleken met die gezonde postmenopauzale vrouwen. Na herhaalde toediening was de gemiddelde orallearantie bij vrouwen met gevorderde borstkanker 45% lager dan de orallearantie bij gezonde postmenopauzale vrouwen, met overeenkomstige hogere systemische blootstelling. Gemiddelde AUC-waarden na herhaalde doses bij vrouwen met borstkanker (75.4 ng * U/mL) waren ongeveer tweemaal zo hoog als bij gezonde vrouwen (41,4 ng•U / mL).
absorptie
na orale toediening bleek exemestaan sneller te worden geabsorbeerd bij vrouwen met borstkanker dan bij gezonde vrouwen,met een gemiddelde tmax van 1,2 uur bij vrouwen met borstkanker en 2,9 uur bij gezonde vrouwen. Ongeveer 42% van radioactief gelabeld exemestaan werd geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal. Een vetrijk ontbijt verhoogde de AUC en Cmax van exemestaan met respectievelijk 59% en 39% in vergelijking met nuchtere toestand.
distributie
exemestaan wordt uitgebreid gedistribueerd in weefsels.Exemestaan wordt voor 90% gebonden aan plasma-eiwitten en de gebonden fractie is onafhankelijk van de totale concentratie. Albumine en α11-zuur glycoproteïne dragen bij aan de binding. De verdeling van exemestaan en zijnmetabolieten in bloedcellen is verwaarloosbaar.
metabolisme
exemestaan wordt uitgebreid gemetaboliseerd, waarbij de spiegels van het ongewisselde geneesmiddel in plasma minder dan 10% van de totaleradioactiviteit uitmaken. De eerste stappen in het metabolisme van exemestaan zijn oxidatie van de methyleengroep in positie 6 en reductie van de 17-keto-groep met daaropvolgende vorming van vele secundaire metabolieten. Elke metaboliet houdt slechts rekening met een beperkte hoeveelheid geneesmiddelgerelateerd materiaal. De metabolieten zijninactief of remmen aromatase met verminderde potentie in vergelijking met de ouderdrug. Eén metaboliet kan androgene activiteit hebben .Uit onderzoek met humane leverpreparaten blijkt dat cytochroom P 450 3A4 (CYP3A4) het belangrijkste iso-enzym is dat betrokken is bij de oxidatie van exemestaan.Exemestaan wordt ook gemetaboliseerd door aldoketoreductasen.
eliminatie
na toediening van radioactief gelabeld exemestaan aan gezonde postmenopauzale vrouwen waren de cumulatieve hoeveelheden radioactiviteit die in urine en feces werden uitgescheiden vergelijkbaar (42 ± 3% in urine en 42 ± 6% in feces gedurende een A1-week verzamelperiode). De hoeveelheid onveranderd uitgescheiden geneesmiddel in de urine was minder dan 1% van de dosis.
specifieke populaties
Geriatrische
gezonde postmenopauzale vrouwen in de leeftijd van 43 tot 68 jaar werden bestudeerd in de farmacokinetische onderzoeken. Leeftijdgerelateerde veranderingen in exemestanefarmacokinetiek werden niet gezien in deze leeftijdsgroep.
geslacht
De farmacokinetiek van exemestaan na toediening van een enkele tablet van 25 mg aan nuchtere gezonde mannen (gemiddelde leeftijd 32 jaar) was vergelijkbaar met de farmacokinetiek van exemestaan bij nuchtere healthypostmenopauzale Vrouwen (gemiddelde leeftijd 55 jaar).
ras
de invloed van ras op de farmacokinetiek van exemestaan is niet geëvalueerd.
leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van exemestaan is onderzocht bij patiënten met matige of ernstige leverfunctiestoornis (Childs-Pugh B of C).Na een eenmalige orale dosis van 25 mg was de AUC van exemestaan ongeveer 3 keer hoger dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers.
nierfunctiestoornis
de AUC van exemestaan na een eenmalige dosis van 25 mg was ongeveer 3 keer hoger bij proefpersonen met matige of ernstige renalinesufficiëntie (creatinineklaring <35 mL/min / 1,73 m2) in vergelijking met theAUC bij gezonde vrijwilligers.
pediatrische
De farmacokinetiek van exemestaan is niet onderzocht bij pediatrische patiënten.
geneesmiddelinteracties
exemestaan remt geen van de belangrijkste Cypisoenzymen, waaronder CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 en 3A4.
in een farmacokinetisch interactieonderzoek bij 10 healthypostmenopauzale vrijwilligers die voorbehandeld werden met een krachtige CYP3A4-inductor rifampicine 600 mg per dag gedurende 14 dagen gevolgd door een enkele dosis exemestaan 25 mg, waren de gemiddelde Cmax en AUC 0–∞ van exemestaan met respectievelijk 41% en 54% verlaagd .
in een klinisch farmacokinetisch onderzoek heeft gelijktijdige toediening van ketoconazol, een krachtige remmer van CYP3A4, geen significant effect op de farmacokinetiek vanexemestaan. Hoewel er geen andere formele interactiestudies met remmers zijn uitgevoerd, lijken significante effecten op exemestaneclearance door CYP-iso-enzymen onwaarschijnlijk.
klinische Studies
adjuvante behandeling bij vroege borstkanker
De intergroep Exemestaanstudie 031 (IES) was een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, multinationaal onderzoek waarin exemestaan(25 mg/dag) werd vergeleken met exemestaan (25 mg / dag). tamoxifen (20 of 30 mg / dag) bij postmenopauzale vrouwen met earlybreast kanker. Patiënten die ziektevrij bleven na 2 tot 3 jaar adjuvanttamoxifen therapie werden gerandomiseerd om nog eens 3 of 2 jaar AROMASIN of tamoxifen te krijgen om in totaal 5 jaar hormonaltherapie te voltooien.
het primaire doel van de studie was om vast te stellen of het, in termen van ziektevrije overleving, effectiever was om over te schakelen op eenomasine in plaats van de behandeling met tamoxifen voor de rest van vijf jaar voort te zetten. Ziektevrije overleving werd gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot tijdvan lokale of verre herhaling van borstkanker, contralaterale invasieve borstkanker of overlijden door welke oorzaak dan ook.
de secundaire doelstellingen waren het vergelijken van de twee regimes in termen van totale overleving en verdraagbaarheid op lange termijn. De tijd tot contralateraleinvasieve borstkanker en verre recidiefvrije overleving werden ook geëvalueerd.
in totaal 4724 patiënten in de intent-to-treat (ITT) – analyse werden gerandomiseerd naar AROMASIN (exemestaantabletten) 25 mg eenmaal daags (n =2352) of om tamoxifen eenmaal daags in dezelfde dosis te blijven krijgen vóór randomisatie (N = 2372). Demografische gegevens en tumorkenmerken bij aanvang worden weergegeven in Tabel 5. Voorafgaande borstkanker therapie issmmarized in Tabel 6.
Tabel 5: Demographic and Baseline TumorCharacteristics from the IES Study of Postmenopausal Women with Early BreastCancer (ITT Population)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Age (years): Median age (range) | 63.0 (38.0 – 96.0) | 63.0 (31.0 – 90.0) |
| Race, n (%): | ||
| Caucasian | 2315 (98.4) | 2333 (98.4) |
| Hispanic | 13 (0.6) | 13 (0.5) |
| Asian | 10 (0.4) | 9 (0.4) |
| Black | 7 (0.3) | 10 (0.4) |
| Other/not reported | 7 (0.3) | 7 (0.3) |
| Nodal status, n (%): | ||
| Negative | 1217 (51.7) | 1228 (51.8) |
| Positive | 1051 (44.7) | 1044 (44.0) |
| 1-3 Positive nodes | 721 (30.7) | 708 (29.8) |
| 4-9 Positive nodes | 239 (10.2) | 244 (10.3) |
| >9 Positive nodes | 88 (3.7) | 86 (3.6) |
| Not reported | 3 (0.1) | 6 (0.3) |
| Unknown or missing | 84 (3.6) | 100 (4.2) |
| Histologic type, n (%): | ||
| Infiltrating ductal | 1777 (75.6) | 1830 (77.2) |
| Infiltrating lobular | 341 (14.5) | 321 (13.5) |
| Other | 231 (9.8) | 213 (9.0) |
| Unknown or missing | 3 (0.1) | 8 (0.3) |
| Receptor status*, n (%): | ||
| ER and PgR Positive | 1331 (56.6) | 1319 (55.6) |
| ER Positive and PgR Negative/Unknown | 677 (28.8) | 692 (29.2) |
| ER Unknown and PgR Positive**/Unknown | 288 (12.2) | 291 (12.3) |
| ER Negative and PgR Positive | 6 (0.3) | 7 (0.3) |
| ER Negative and PgR Negative/Unknown (none positive) | 48 (2.0) | 58 (2.4) |
| Missing | 2 (0.1) | 5 (0.2) |
| Tumor Size, n (%): | ||
| ≤ 0.5 cm | 58 (2.5) | 46 (1.9) |
| > 0.5 – 1.0 cm | 315 (13.4) | 302 (12.7) |
| > 1.0 – 2 cm | 1031 (43.8) | 1033 (43.5) |
| > 2.0 – 5.0 cm | 833 (35.4) | 883 (37.2) |
| > 5.0 cm | 62 (2.6) | 59 (2.5) |
| Not reported | 53 (2.3) | 49 (2.1) |
| Tumor Grade, n (%): | ||
| G1 | 397 (16.9) | 393 (16.6) |
| G2 | 977 (41.5) | 1007 (42.5) |
| G3 | 454 (19.3) | 428 (18.0) |
| G4 | 23 (1.0) | 19 (0.8) |
| Unknown/Not Assessed/Not reported | 501 (21.3) | 525 (22.1) |
| * de resultaten voor de receptorstatus omvatten de resultaten van de post-randomisatietest van specimens van proefpersonen voor wie de receptorstatus bij randomisatie onbekend was. * * slechts één persoon in de exemestaangroep had een onbekende ER-status en een positivePgR-status. |
||
Tabel 6: Prior Breast Cancer Therapy of Patients inthe IES Study of Postmenopausal Women with Early Breast Cancer (ITTPopulation)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Type of surgery, n (%): | ||
| Mastectomy | 1232 (52.4) | 1242 (52.4) |
| Breast-conserving | 1116 (47.4) | 1123 (47.3) |
| Unknown or missing | 4 (0.2) | 7 (0.3) |
| Radiotherapy to the breast, n (%): | ||
| Yes | 1524 (64.8) | 1523 (64.2) |
| No | 824 (35.5) | 843 (35.5) |
| Not reported | 4 (0.2) | 6 (0.3) |
| Prior therapy, n (%): | ||
| Chemotherapy | 774 (32.9) | 769 (32.4) |
| Hormone replacement therapy | 567 (24.1) | 561 (23.7) |
| Bisphosphonates | 43 (1.8) | 34 (1.4) |
| Duration of tamoxifen therapy at randomization (months): | ||
| Median (range) | 28.5 (15.8 – 52.2) | 28.4 (15.6 – 63.0) |
| Tamoxifen dose, n (%): | ||
| 20 mg | 2270 (96.5) | 2287 (96.4) |
| 30 mg* | 78 (3.3) | 75 (3.2) |
| Not reported | 4 (0.2) | 10 (0.4) |
| *de dosis van 30 mg werd alleen gebruikt in Denemarken, waar deze dosis de standaardzorg was. | ||
na een mediane behandelingsduur van 27 maanden en met een mediane follow-up van 34,5 maanden werden 520 voorvallen gemeld, 213 in de Aromasin-groep en 307 in de tamoxifen-groep (Tabel 7).
Tabel 7: Primary Endpoint Events (ITT Population)
| Event | First Events N (%) |
|
| Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
|
| Loco-regional recurrence | 34 (1.45) | 45 (1.90) |
| Distant recurrence | 126 (5.36) | 183 (7.72) |
| Second primary -contralateral breast cancer | 7 (0.30) | 25 (1.05) |
| Death – breast cancer | 1 (0.04) | 6 (0.25) |
| Death – other reason | 41 (1.74) | 43 (1.81) |
| Death – missing/unknown | 3 (0.13) | 5 (0.21) |
| Ipsilateral breast cancer | 1 (0.04) | 0 |
| Total number of events | 213 (9.06) | 307 (12.94) |
ziektevrije overleving in de intent-to-treat populatie was statistisch significant verbeterd in de Aromasin-arm vergeleken met de tamoxifen-arm. In de hormoonreceptorpositieve subpopulatie, die ongeveer 85% van de studiepatiënten vertegenwoordigt, was ziektevrij overleven ook statistisch significant verbeterd (HR = 0,65, 95% BI:0,53, 0,79, P = 0,00001) in de Aromasin-arm vergeleken met de tamoxifen-arm.Consistente resultaten werden waargenomen in de subgroepen van patiënten met nodenegatieve of positieve ziekte en patiënten die al dan niet eerder chemotherapie hadden gekregen.
een totale overleving update at119 maanden mediane follow-up toonde geen significant verschil tussen de twee groepen, met 467 sterfgevallen (19,9%) voorkomend in de Aromasin groep en 510 sterfgevallen(21,5%) in de tamoxifen groep.
Tabel 8: Efficacy Results from the IES Study inPostmenopausal Women with Early Breast Cancer
| Hazard Ratio (95% CI) | p-value (log-rank test) | |
| ITT Population | ||
| Disease-free survival | 0.69 (0.58-0.82) | 0.00003 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.32 (0.15-0.72) | 0.00340 |
| Distant recurrence-free survival | 0.74 (0.62-0.90) | 0.00207 |
| Overall survival | 0.91 (0.81-1.04) | 0.16* |
| ER and/or PgR positive | ||
| Disease-free survival | 0.65 (0.53-0.79) | 0.00001 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.22 (0.08-0.57) | 0.00069 |
| Distant recurrence-free survival | 0.73 (0.59-0.90) | 0.00367 |
| Overall survival | 0.89 (0.78-1.02) | 0.09065* |
| *Not adjusted for multipletesting. | ||
figuur 1: Ziekte-FreeSurvival in de IES Studie van Postmenopauzale Vrouwen met Vroege Borstkanker (ITTPopulation)
de Behandeling Van Gevorderde Borstkanker
Exemestane 25 mg administeredonce dagelijks werd geëvalueerd in een gerandomiseerde dubbel-blind, gerandomiseerd,multinationale vergelijkende studie en in twee multicenter single-arm studies ofpostmenopausal vrouwen met gevorderde borstkanker, die had een ziekte progressiena behandeling met tamoxifen voor gemetastaseerde ziekte of als adjuvante therapie.Sommige patiënten hebben ook voorafgaande cytotoxische therapie gekregen, hetzij als adjuvante behandeling, hetzij voor gemetastaseerde ziekte.
het primaire doel van de drie onderzoeken was de evaluatie van het objectieve responspercentage (volledige respons en partiële respons ). Tijd tot tumorprogressie en totale overleving werden ook beoordeeld in de vergelijkende studie. De responspercentages werden beoordeeld op basis van de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en in de vergelijkende studie werden ze voorgelegd aan een externe beoordelingscommissie die geblindeerd was voor de behandeling van patiënten. In het vergelijkende onderzoek werden 769 patiënten gerandomiseerd naar ontvangen Aromasin (exemestaantabletten) 25 mg eenmaal daags (n = 366) of megestrolacetaat40 mg viermaal daags (n = 403). Demografische gegevens en basiskenmerken worden weergegeven in Tabel 9.
Tabel 9: Demographics andBaseline Characteristics from the Comparative Study of Postmenopausal Womenwith Advanced Breast Cancer Whose Disease Had Progressed after TamoxifenTherapy
| Parameter | AROMASIN (N = 366) |
Megestrol Acetate (N = 403) |
| Median Age (range) | 65 (35-89) | 65 (30-91) |
| ECOG Performance Status | ||
| 0 | 167 (46%) | 187 (46%) |
| 1 | 162 (44%) | 172 (43%) |
| 2 | 34 (9%) | 42 (10%) |
| Receptor Status | ||
| ER and/or PgR + | 246 (67%) | 274 (68%) |
| ER and PgR unknown | 116 (32%) | 128 (32%) |
| Responders to prior tamoxifen | 68 (19%) | 85 (21%) |
| NE for response to prior tamoxifen | 46 (13%) | 41 (10%) |
| Site of Metastasis | ||
| Visceral ± other sites | 207 (57%) | 239 (59%) |
| Bone only | 61 (17%) | 73 (18%) |
| Soft tissue only | 54 (15%) | 51 (13%) |
| Bone & soft tissue | 43 (12%) | 38 (9%) |
| Measurable Disease | 287 (78%) | 314 (78%) |
| Prior Tamoxifen Therapy | ||
| Adjuvant or Neoadjuvant | 145 (40%) | 152 (38%) |
| Advanced Disease, Outcome | ||
| CR, PR, or SD ≥ 6 months | 179 (49%) | 210 (52%) |
| SD < 6 months, PD or NE | 42 (12%) | 41 (10%) |
| Prior Chemotherapy | ||
| For advanced disease ± adjuvant | 58 (16%) | 67 (17%) |
| Adjuvant only | 104 (28%) | 108 (27%) |
| No chemotherapy | 203 (56%) | 226 (56%) |
The efficacy results from thecomparative study are shown in Table 10. De objectieve responspercentages waargenomen in de twee behandelingsarmen toonden aan dat AROMASIN niet verschilde van megestrolacetaat. De responspercentages voor AROMASIN uit de twee onderzoeken met één groep waren 23,4% en 28,1%.
Tabel 10: Efficacy Results from the Comparative Studyof Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Whose Disease HadProgressed after Tamoxifen Therapy
| Response Characteristics | AROMASIN (N=366) |
Megestrol Acetate (N=403) |
| Objective Response Rate = CR + PR (%) | 15.0 | 12.4 |
| Difference in Response Rate (AR-MA) | 2.6 | |
| 95% C.I. | 7.5, -2.3 | |
| CR (%) | 2.2 | 1.2 |
| PR (%) | 12.8 | 11.2 |
| SD ≥ 24 Weeks (%) | 21.3 | 21.1 |
| Median Duration of Response (weeks) | 76.1 | 71.0 |
| Median TTP (weeks) | 20.3 | 16.6 |
| Hazard Ratio (AR-MA) | 0.84 | |
| Abbreviations: CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease (no change), TTP = time to tumor progression, C.I. = betrouwbaarheidsinterval, MA = megestrolacetaat, AR = AROMASIN | ||
Er waren te weinig sterfgevallen in de behandelgroepen om conclusies te trekken over de totale overlevingsdifferenties. De Kaplan-Meier-curve voor tijd tot tumorprogressie in de vergelijkende studie wordt getoond in Figuur 2.
Figuur 2: Time to tumorprogressie in the Comparativesty of Postmenopausal Women With Advanced Breast Cancer who Wasprogressed After Tamoxifen Therapy
