recente vorderingen in de behandeling van systolisch congestief hartfalen zijn gebaseerd op de resultaten van gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter trials. Hartfalen is een complexe aandoening en de behandeling ervan vereist aandacht voor twee afzonderlijke doelen: symptoomverlichting en tertiaire preventie.
Het doel van tertiaire preventie kan worden bereikt door de natuurlijke voorgeschiedenis van het progressieve remodelleringsproces van de linker ventrikel te wijzigen, wat leidt tot een verdere toename van de grootte van de linker ventrikel, samen met een afname van de ejectiefractie. Het remodelleren wordt geassocieerd met een slechte prognose: het veroorzaakt verdere verslechtering van congestief hartfalen samen met een vicieuze cirkel van verdere remodellering.
aanvankelijk werd hartfalen benaderd als een probleem van overmatig vasthouden van zout en water (cardiorenaal model). Later werd het beschouwd als een probleem veroorzaakt door afwijkingen in de pompcapaciteit van het hart, gecombineerd met overmatige perifere vasoconstrictie (cardiocirculatorisch model).1,2
hartfalen wordt momenteel beschouwd als het resultaat van een verhoogde cardiale sympathische drive die toxische effecten op het hart en de bloedsomloop veroorzaakt (neurohormonaal mechanisme).1,2 neurohormonale activering op lange termijn heeft ernstige schadelijke biologische effecten, zoals pathologische groei en remodellering, celdood en fenotypische veranderingen. Bij proefdieren en patiënten met hartfalen is aangetoond dat bètablokkers sommige van deze ongewenste processen omkeren of voorkomen en de progressie van de ziekte voorkomen.1-6 gebaseerd op waarnemingen dat het renine-angiotensinesysteem en het sympathische zenuwstelsel geactiveerd zijn bij hartfalen, is gespeculeerd dat modulatie van deze systemen een belangrijke rol kan spelen bij het wijzigen van de pathofysiologie van hartfalen.
een meta-analyse7 van 39 gepubliceerde klinische studies met angiotensine-converting enzyme (ACE) – remmer therapie bij 8.308 patiënten met chronisch hartfalen toonde een daling van de mortaliteit van 24 procent aan (spreiding: 13 tot 33 procent). Ondanks de overlevingsvoordelen van ACE-remmers blokkeren deze middelen de chronische noradrenerge stimulatie van het falende hart niet en blijft de overleving onaanvaardbaar slecht bij patiënten met hartfalen.
andere klinisch effectieve middelen die momenteel worden gebruikt, zijn onder andere: diuretica, die symptomen verlichten bij patiënten met dyspneu; digoxine, toegediend in lage doseringen (0,125 tot 0,25 mg per dag), die betere verlichting van symptomen biedt en ziekenhuisopnames vermindert; en korte behandeling met intraveneus toegediende inotrope middelen, die helpt bij diurese of Tijdelijk een laag hartminuutvolume bij patiënten met gevorderd hartfalen omkeert.Helaas verhoogt chronisch gebruik van andere positieve inotrope middelen dan digoxine de langetermijnsterfte bij patiënten met chronisch hartfalen. Diuretica en digoxine hebben slechts een neutraal of licht gunstig effect op de mortaliteit, en de behandeling met deze middelen is voornamelijk gericht op het verlichten van symptomen.
een onderzoeksteam meldde onlangs dat blokkade van aldosteronreceptoren die spironolacton (Aldacton) gebruikten in een lage dosering (25 mg per dag), in aanvulling op de standaardtherapie, de morbiditeit en mortaliteit verminderde bij patiënten met ernstig hartfalen.Hoewel het gunstige effect van spironolactone veelbelovend is, zijn bètablokkers vastgesteld als de meest effectieve behandeling om de mortaliteit bij patiënten met hartfalen te verminderen. Verschillende klinische studies toonden aan dat mortaliteit door alle oorzaken met 30 tot 35 procent was verminderd bij patiënten met hartfalen die werden behandeld met bètablokkers.4,8,10 de onderzoeken lieten ook een consistente verbetering zien in de linkerventrikelfunctie, symptomen en klinische status.
gegevens uit gecontroleerde klinische studies hebben geleid tot een mandaat om bètablokkers op te nemen in de standaardbehandeling van alle patiënten met stabiel hartfalen klasse II of III van de New York Heart Association (NYHA), veroorzaakt door systolische disfunctie van de linkerventrikel.4,8 bètablokkers worden voorspeld om een nog groter positief effect op mortaliteit te hebben, vooral wanneer zij naast ACE-remmers worden gegeven. Opgemerkt dient te worden dat bètablokkers bij patiënten met matige tot ernstige symptomen een grotere verbetering van de symptomen en de klinische status (NYHA functionele klasse en algemeen welzijn) geven dan bij patiënten met minimale tot lichte symptomen.
hoewel bètablokkers kunnen leiden tot een voorbijgaande afname van de hemodynamiek vanwege hun negatieve inotrope effect, neemt de linkerventrikelejectiefractie vaak toe met de derde maand.8,11-13 een meta-analyse10 van 18 gepubliceerde klinische studies met bètablokkers bij hartfalen toonde een significante toename van de ejectiefractie (van 23 naar 31 procent) bij patiënten die werden behandeld met zowel selectieve als niet-selectieve bètablokkers. Dezelfde meta-analyse toonde een 41 procent vermindering van het risico op ziekenhuisopname en een 32 procent vermindering van alle oorzaken mortaliteit bij patiënten met licht tot matig hartfalen.
verder werden, zoals Chavey14 in dit nummer van de Amerikaanse huisarts aangaf,de cardiale insufficiëntie Bisoprolol studie II (CIBIS-II)11 en de metoprolol Cr/XL gerandomiseerde interventie studie bij congestief hartfalen (MERIT-HF), 12 die primaire eindpunten van mortaliteit hadden, vroegtijdig gestopt vanwege significante overlevingsvoordelen (44% en 41% vermindering van plotselinge dood, respectievelijk, en een 34% vermindering van de totale mortaliteit in beide studies) bij patiënten met hartfalen die werden behandeld met bètablokkers. Daarnaast is de VS Carvedilol hartfalen Studie13 resultaten toonden een 65 procent vermindering van alle oorzaken mortaliteit.
huidige gegevens ondersteunen geen verschil tussen bètablokkers en niet-selectieve bètablokkers. Van nota, kunnen de lipofiele bètablokkers voordeliger zijn dan hydrofiele bètablokkers in het verminderen van het risico van plotselinge dood.
Op dit moment is carvedilol (Coreg) de enige bètablokker die de Amerikaanse Food and Drug Administration heeft geëtiketteerd voor gebruik bij patiënten met NYHA klasse II of III hartfalen. Het Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (Copernicus) onderzoek richtte zich op het gebruik van carvedilol bij patiënten met meer gevorderd hartfalen (NYHA klasse IIIb tot IV). De geïncludeerde patiënten hadden een linkerventrikelejectiefractie van minder dan 25 procent en symptomen in rust of minimale inspanning ondanks behandeling met diuretica en ACE-remmers gedurende ten minste twee maanden, maar geen of minimale aanwijzingen voor vochtretentie bij deelname aan de studie. Deze studie werd voortijdig gestopt door de data and safety steering committee vanwege een significant mortaliteitsvoordeel dat vroeg werd gezien met carvedilol. De resultaten werden gepresenteerd op 29 augustus 2000 op het 22e jaarlijkse congres van de European Society of Cardiologists in Amsterdam. Mortaliteit ongeacht de oorzaak was 18,5 procent in de placebogroep vergeleken met 11,4 procent in de carvedilolgroep, wat neerkomt op een 35 procent vermindering van het risico op overlijden bij patiënten die carvedilol kregen (P = 0,00014). De studie ondergaat een definitieve gegevensanalyse en verdere onderzoeksresultaten zijn in afwachting.
beschikbare gegevens ondersteunen sterk de werkzaamheid van langdurige bètablokkade bij het verbeteren van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met systolisch hartfalen. Zoals aanbevolen door een panel van deskundigen,”alle patiënten met stabiel NYHA klasse II of III hartfalen als gevolg van linkerventrikel systolische disfunctie moeten een bètablokker krijgen, tenzij ze een contra-indicatie voor het gebruik ervan hebben of zijn aangetoond dat ze de behandeling met het geneesmiddel niet kunnen verdragen; bètablokkers worden over het algemeen gebruikt in combinatie met diuretica en ACE-remmers.”8 wanneer het Copernicus-onderzoek het peer-review-proces heeft ondergaan en de resultaten zijn gepubliceerd, moeten patiënten met gevorderd systolisch hartfalen ook een bètablokker krijgen naast de standaardtherapie, indien dit wordt verdragen.