behandeling van lichte-ketendepositie ziekte (LCDD) is geïndiceerd voor patiënten met systemische betrokkenheid, nierdisfunctie en geassocieerde aanwezigheid van multipel myeloom. Het doel van de behandeling bij deze patiënten is om de productie van lichte ketens en schade aan andere organen te onderdrukken. Indien nodig moet een geschikte medische behandeling worden gegeven voor orgaandisfunctie, zoals het gebruik van angiotensine-converting enzyme (ACE) – remmers of dialyse.

anders dan bij multipel myeloom is de plasmacellast vrij laag (< 5%) en zijn de genetische afwijkingen geassocieerd met een ongunstige prognose bij multipel myeloom afwezig. Bij patiënten met LcdD geassocieerd met multipel myeloom, de prognose is vrij slecht en ze moeten worden behandeld volgens multipel myeloom richtlijnen. Bij deze patiënten is er geen bewijs dat onderhoudstherapie ondersteunt, behalve een anekdotisch rapport bij 1 patiënt die thalidomide onderhoudsbehandeling kreeg na chemotherapie. LCDD is een zeldzame ziekte, daarom zijn er geen vastgestelde richtlijnen en het beheer blijft controversieel.

behandelingsopties omvatten de volgende :

• autologe stamceltransplantatie (ASCT)
• Bortezomib
• immunomodulerende geneesmiddelen
• niertransplantatie

autologe stamceltransplantatie

stamceltransplantatie kan duurzame reacties veroorzaken bij patiënten met LcdD. Stamcellen worden gemobiliseerd met behulp van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) en hoge dosis chemotherapie met melfalan wordt gegeven. De dosis melfalan wordt aangepast aan de nierfunctie om de morbiditeit te verminderen.

een langetermijnanalyse van 6 patiënten met LCDD die ASCT ondergingen, toonde aan dat dit een effectieve therapie is voor patiënten met nierdisfunctie als gevolg van LCDD. Proteïnurie was verminderd met 92% en de glomerulaire filtratiesnelheid verbeterde bij deze patiënten met 95%. De auteurs suggereren ook dat als de nierdisfunctie aanhoudt na ASCT, een hematologische respons een succesvolle niertransplantatie met verbeterde graft levensvatbaarheid en een verminderd risico op herhaling mogelijk kan maken. Een ander onderzoek bij patiënten met LCDD die werden behandeld met hoge doses melfalan gevolgd door ASCT toonde ook aan dat patiënten met een nierfunctiestoornis na ASCT een verbetering van de nierfunctie hebben. Van de 5 Evalueerbare patiënten met hematologische respons had één volledige respons en vier met partiële respons.

het gebruik van hoge dosis chemotherapie gevolgd door ASCT wordt geassocieerd met toxiciteiten zoals mucositis, sepsis, bacteriëmie en diarree. In het algemeen zijn LcdD-patiënten jonger; daarom moet ASCT bij deze patiënten worden overwogen. Echter, geassocieerde comorbiditeiten, aanwezigheid van betrokkenheid van het hart, gelijktijdige aanwezigheid van multipel myeloom en het aantal aangetaste organen kunnen een slechtere uitkomst voorspellen. Daarom moeten leeftijd en comorbiditeiten voorafgaand aan ASCT worden overwogen. Multi-orgaanfalen na ASCT is gemeld bij patiënten met extrarenale ziekte.

Bortezomib

in LCDD interageren monoklonale lichtketens met de receptoren in mesangiale cellen en activeren ze vele routes, waaronder de nuclear factor (NF)kB-route. Dit resulteert in verhoogde cytokineproductie die tot celproliferatie en activering van genen leidt verantwoordelijk voor collageen en tenascinproductie. Deze veranderingen leiden tot veranderingen in de mesangial matrijs ,veroorzakend glomerulosclerose. Bortezomib remt de nfkb-route, verlaagt de cytokineproductie en verlaagt de collageenproductie. De stroomafwaartse cascade wordt onderbroken door bortezomib, waardoor snelle progressie van glomerulosclerose en proteïnurie wordt voorkomen en de nierfunctie wordt verbeterd.

Bortezomib is gebruikt bij kleine series patiënten met LCDD, waaronder als inductietherapie. In één reeks werden 3 patiënten behandeld met bortezomib als inductietherapie. Dit leidde tot een snelle hematologische respons na gemiddeld 2 cycli gebaseerd op afname van serum vrije lichtketenspiegels. Een andere reeks meldde het gebruik van bortezomib met dexamethason als inductietherapie voorafgaand aan autologe stamceltransplantatie (ASCT) bij 4 patiënten, wat leidde tot een snelle respons bij 50% van de patiënten met een complete hematologische respons. Een Canadese groep meldde het gebruik van bortezomib en dexamethason als inductietherapie bij 2 patiënten voorafgaand aan ASCT, en beide bereikten een partiële respons na 3 cycli en een orgaanrespons 6 maanden na ASCT.

De Canadese groep meldde ook de enige gerandomiseerde studie met 6 patiënten met LCDD. Patiënten werden gerandomiseerd naar dexamethason alleen of bortezomib met dexamethason voorafgaand aan hoge doses chemotherapie met melfalan gevolgd door ASCT. Na voltooiing van de inductietherapie bereikten 4 van de 6 patiënten een partiële respons op basis van de afname van de serumvrije lichtketenratio en bereikten 2 van de 6 patiënten een stabiele ziekte en beide zaten in de groep met alleen dexamethason.

Op dag 100 was het postasct totale responspercentage 100%; 4 patiënten bereikten een complete hematologische respons, 1 vertoonde een bijna complete respons en 1 bereikte een partiële respons. Alle patiënten hadden klinisch voordeel, inclusief degenen die een minder dan volledige respons bereikten. 6 maanden na ASCT vertoonden alle 6 patiënten een orgaanrespons, voornamelijk gemanifesteerd door een verminderde proteïnurie van meer dan 50%. Patiënten die bortezomib en dexamethason-inductie kregen, vertoonden een mediane tijd van nierrespons van 3 maanden versus 6 maanden voor de groep die alleen dexamethason kreeg. Alle 6 patiënten leven na een mediane follow-up van 2 jaar en zijn nog steeds dialysevrij.

op basis van de beperkte beschikbare gegevens helpt inductie met bortezomib de nierfunctie te verbeteren. Dit kan mogelijk leiden tot meer hoge dosis chemotherapie gevolgd door ASCT, waardoor een beter resultaat. Bij een behandeling op basis van bortezomib zijn de hematologische responsen snel en gaan deze gewoonlijk gepaard met een snelle en significante vermindering van proteïnurie en een verbetering van de nierfunctie. De meting van serumvrije lichtketens was nuttig bij de follow-up van patiënten met LCDD en de vermindering van betrokken lichtketens ging gepaard met een significante verbetering van proteïnurie. Hoge dosis chemotherapie gevolgd met ASCT is een veilige en goed verdragen behandeling voor LCDD, met een goede totale responspercentage.

immunomodulerende middelen

Thalidomide is een immunomodulerend geneesmiddel dat uitgebreid is onderzocht bij amyloïd light-chain (AL)–amyloïdose en multipel myeloom. Het gebruik in LCDD is beperkt. Een rapport bij één jonge patiënt bij wie conventionele chemotherapie faalde, toonde aan dat thalidomide met dexamethason na 8 maanden een volledige hematologische respons kon geven. De patiënt had een aanhoudende hematologische respons met een verbetering van de nierfunctie die 31 maanden duurde.

een ander geval werd gemeld bij een patiënt met leverbetrokkenheid die lenalidomide met melfalan en prednison kreeg. Lenalidomide werd echter stopgezet omdat de patiënt helaas intrahepatische ischemische cholangitis ontwikkelde.

in een ander geval werd de behandeling met melfalan en prednisolon gestart na de diagnose en gedurende 10 jaar voortgezet met seriële evaluaties van de nierhistologie waaruit het verdwijnen van nodulaire laesies bleek, en de glomeruli werden bijna normaal. De immunomodulatory agenten zijn veelbelovend maar hun rol moet verder worden onderzocht in prospectieve studies.

niertransplantatie

enkele patiënten met LCDD met terminale nierziekte (ESRD) hebben een niertransplantatie ondergaan. Voordelen op lange termijn worden gezien, maar allograft overleving is significant verminderd in deze patiëntenpopulatie. LCDD-patiënten met detecteerbare lichtketens in de urine of het serum hebben slechtere resultaten, met vroege recidieven ondanks pretransplantatiebehandeling. Daarom moet transplantatie worden voorbehouden aan bepaalde patiënten met een relatief langzaam verloop bij wie de productie van lichtketens kan worden gecontroleerd door gerichte therapie.

ondanks alle zorgvuldige afweging ontwikkelen zich recidieven en kunnen ze soms verward worden met acute afstoting. Een casusrapport suggereert dat bortezomib met succes vroege herhaling van LCDD in het allograft kan omkeren. Rituximab kan ook worden overwogen voor het uitstellen van een vroege LcdD-recidief bij patiënten bij wie de behandeling van de onderliggende beenmergaandoening faalde of gecontra-indiceerd is, maar onderhoudstherapie is blijkbaar noodzakelijk om deze respons te consolideren. De mogelijkheid van onderhoud met bortezomib, thalidomide of rituximab moet verder worden onderzocht.