B proliferatie

celproliferatie is een van de eerdere gebeurtenissen van B-celactivering, die nodig is om de antigeengeactiveerde B-celpool uit te breiden en een voldoende mate van immuunrespons te garanderen. De proliferatie van B-cellen kan in vitro op veelvoudige manieren worden teweeggebracht. De betrokkenheid van BCR dient als primaire stimulus, maar bovendien kunnen verscheidene costimulatory molecules of bijkomende receptoren, zoals CD38, CD40, en CD19, B-celproliferatie direct bevorderen of de drempel van B-celactivering door antigenen verminderen (Barrington et al., 2009; Chen and Ross, 2005, 2007). De Toll-like receptor (TLR) agonisten, zoals LPS en CpG DNA, zijn multipotente mitogenen die polyclonal B-cel proliferatie via TLRs 4 en 9, respectievelijk stimuleren (Hoshino et al., 1999; Krieg et al., 1995). Onlangs is aangetoond dat een groep glycolipide antigenen B-celproliferatie kan stimuleren door de MHC klasse I-achtige molecule CD1d, aanwezig op bepaalde B-cellen (Brigl en Brenner, 2010; Lang et al., 2008), evenals myeloïde cellen. Het prototypische en vaakst bestudeerde antigeen voor CD1d is alfa-galactosylceramide, een lipide dat uit een mariene spons wordt geëxtraheerd; nochtans, activeren endogene glycolipideantigenen van zoogdiercellen ook CD1d (Zhou et al., 2004).

RA speelt verschillende rollen om de activering en differentiatie van B-cellen te reguleren door zijn invloeden op deze intrinsieke signaleringssystemen. Verscheidene aanwijzingen hebben aangetoond dat de regulatie van B-celproliferatie door RA afhangt van de aard van de stimulus die wordt aangetroffen. Op een fysiologisch niveau (ongeveer 5-20 nM), remde RA de snelheid van proliferatie van gezuiverde menselijke perifere bloed B-cellen gestimuleerd door anti-μ antilichaam (Blomhoff et al., 1992). In muriene naïeve B-cellen gestimuleerd met anti-μ initiëren BHG signalering en met anti-CD38 voor ligatie van de CD38-molecuul op het oppervlak van B-cellen, proliferatie was verlaagd in de bevolking als geheel, maar een groep van grotere, minder fietsen, en meer gedifferentieerde B-cellen ontstaan na verloop van tijd, en deze cellen waren meer oppervlak(s) Ig, een indicatie van een verbeterde progressie in de richting van antilichaam-het afscheiden van de Pc ‘ s (Chen en Ross, 2005). In een in vitro model van T-cel afhankelijke B-cel activatie, verminderde RA B-cel proliferatie geïnduceerd door ligatie van de BCR en CD40, en door LPS (Chen and Ross, 2005, 2007). De vermindering van de B-celproliferatie door RA onder voorwaarden van diverse stimuli suggereert de betrokkenheid van een gemeenschappelijke weg resulterend in de negatieve regulatie van de celcyclus en de groei, wanneer de cellen van B worden gestimuleerd door het cross-linken van BCR-verwante receptoren en TLR4. Naderi en Blomhoff (1999) toonden aan dat de vermindering van de proliferatie van B-cellen in normale menselijke perifere B-cellen werd voorafgegaan door de arrestatie van de celcyclus, zoals blijkt uit de veranderde expressie van verschillende regulerende factoren van de celcyclus. Een negatieve regulatie van de NF-kB route kan ook bijdragen aan het remmende effect van RA op celproliferatie, aangezien NF-kB familieleden een belangrijke rol spelen bij het beheersen van B-cel ontwikkeling en proliferatie (Chen et al., 2002; Siebenlist et al., 2005). Studies van een B-lymfoïde cellijn in cultuur hebben ook aangetoond dat RA proliferatie onderdrukt door het blokkeren van het geïoniseerde calciumkanaal, dat de vroege calciumrespons na BCR-ligatie bemiddelt (Bosma en Sidell, 1988).

in tegenstelling tot het remmende effect van RA op de proliferatie van B-cellen gestimuleerd door BCR-ligatie en LPS zoals hierboven besproken, verhoogde RA de proliferatie van geheugen-B-cellen wanneer B-cellen werden gestimuleerd met CpG-DNA, wat celactivering door TLR9 induceert (ertesvag et al., 2007). De verhoogde snelheid van B-celproliferatie ging gepaard met een verhoogde secretie van antilichamen. In a mechanistic study, Ertesvag et al. (2007) toonde aan dat de verbeterde proliferatie en differentiatie door RA met de activering van de weg P38 MAPK overeenkwam die in retinoblastoma eiwitfosforylation resulteerde en het niveau van cyclin d, factoren verhoogde die de vooruitgang van de celcyclus bevorderen. We hebben ook opgemerkt dat RA de proliferatie van gezuiverde muizen milt B-cellen gestimuleerd door α-galactosylceramide, een ligand voor de CD1d-receptor, die gecorreleerd was met B-cel differentiatie, aangetoond door sIgG1 en CD138 expressie (Q. Chen, ongepubliceerde gegevens), terwijl RA tegelijkertijd de proliferatie van identieke B-cellen gestimuleerd door LPS verminderde.

deze contrasterende resultaten impliceren dat RA de B-celproliferatie verschillend beïnvloedt, op een manier die zowel van de B-cel subpopulatie als van de stimulus afhangt. Terwijl RA Rijpe B-celproliferatie remt, die hun differentiatie van de geactiveerde cellen van B naar PCs kan vergemakkelijken, bevordert RA de uitbreiding van een subset van cellen van B die verdere differentiatie ondergaan (Chen en Ross, 2005), beide processen die tot de bevordering van antilichaamproductie leiden. Terwijl fysiologische niveaus van RA de proliferatie van B-cellen remde, voorkwam RA bij dezelfde concentratie ook spontane apoptose van B-lymfocyten (Lomo et al., 1998), stelt verder voor dat hoewel RA Rijpe B-celproliferatie remt, het functioneert om de functionele B-celpool te handhaven, zoals vereist voor een efficiënte geheugenrespons. Verdere studies zijn nodig om beter te bepalen of het stadium van B-celactivering per se (naïef of geheugen) of de stimulus zelf, of beide, bepaalt of RA de B-celcyclus en-proliferatie bevordert of remt.