Inleiding

neuro-endocriene tumoren (NETs) zijn langzaam groeiende heterogene neoplasmata, die over het algemeen met een gunstige prognose worden bekeken. Deze groep van heterogene neoplasmata gedefinieerd als ofwel niet-functionerende tumoren vaak geassocieerd met levermetastasen op het moment van de diagnose, of functionerende tumoren die peptide hormonen afscheiden. Deze hormonen kunnen karakteristieke patronen van symptomen veroorzaken, zoals blozen, diarree en hartkloppingen. Netten komen relatief zelden voor, met een incidentie van 2,5 tot 5,3 per 100.000 (1). Voornamelijk, Netten ontstaan uit de gastro-entero-pancreas neuroendocriene darmkanaal. Gastro-entero-pancreas neuroendocriene tumoren (GEP-netten) kan ofwel carcinoïde tumoren, die voortvloeien uit de endocriene cellen van het maagdarmkanaal, of pancreas neuroendocriene tumoren (2).

in 2010 hebben de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en Tumor Node metastases (TNM) staging system van de European neuroendocriene Tumor society (ENETS) en het American Joint Committee on Cancer (AJCC) een nieuw classificatiesysteem erkend dat drie klassen tumoren identificeerde (G1, G2, G3) zoals gedefinieerd door proliferatieve index (beoordeeld door mitotische index en/of Ki 67). Terwijl de meerderheid van de netten worden erkend als goed-gedifferentieerde tumoren (G1, G2), neuroendocriene carcinomen behoren tot G3 categorie (3).

na de lymfeklieren is de lever de belangrijkste plaats voor metastasen van netten. Synchrone levermetastasen aanwezig bij 75-80% van de patiënten, wat een belangrijke negatieve prognostische factor is. Wanneer het haalbaar is, agressieve chirurgische behandeling van zowel de primaire tumor en de lever metastasen verbeteren algemene overlevingspercentages uitgebreid (4-6). Primaire lever neuro-endocriene tumoren zijn uiterst zeldzaam, en worden gediagnosticeerd door uitsluiting van andere primaire tumoren. Net als bij metastasen is de belangrijkste behandeling van primaire hepatische Netten chirurgische resectie (7,8).

Momenteel zijn er veel therapeutische opties voor metastatische Netten. Dit omvat chirurgie (bijv., open resectie, laparoscopische resectie, levertransplantatie), medische therapie (bijv., chemotherapie, biotherapie met somatostatine analogen en interferon, thermische ablatieve technieken (bijv., radiofrequentie ablatie (RFA), microgolfablatie, cryotherapie) en embolisatie met transcatheter embolisatie, chemoembolisatie, of radioembolisatie.

RFA is een palliatieve optie gericht op het debulken en beheersen van hormonale symptomen. Dienovereenkomstig werd laparoscopische RFA gesuggereerd wanneer andere behandelingsmodaliteiten waaronder chemotherapie, somatostatine-analogen, chemoembolisatie en resectie faalden. Akyildiz et al. rapporteerde een van de grootste prospectieve ervaringen met radiofrequente ablatie van neuro-endocriene levermetastasen. Akyildiz aanbevolen selectiecriteria voor deze studie omvatten maximale tumorgrootte van 10 cm, maximaal aantal tumoren van vijftien, en minder dan 20% lever betrokkenheid. Symptoomverlichting werd bereikt bij 97% van alle patiënten behandeld met laparoscopische RFA (9). Bovendien toonden Berber et Siperstein aan dat er geen significante toename van de morbiditeit was bij herhaalde ablatiegevallen. Dit ondersteunt het concept dat laparoscopische RFA kan worden uitgevoerd op een herhaalde manier in het geval van herhaling (10).

naast histopathologische analyse en klinische beoordeling speelt biochemisch profiel een belangrijke rol bij de NETs-diagnose. Serum 5-hydroxyindoleactinezuur (5-HIAA) een product van serotonine afbraak kan worden gemeten in een urinemonster verkregen over 24 uur, het is zeer specifiek voor netten. Echter, 5-HIAA niveaus ongevoeligheid vereisen meting van andere circulerende peptide hormonen zoals Chromogranine a, Chromogranine A is 100% specifieke en zeer gevoelige marker voor netten (11-13). Anderzijds, worden de specifieke tumors gekenmerkt met specifieke hormonen zoals pancreasinsulinoma, die met opgeheven niveaus van insuline en c-peptide wordt geassocieerd; dit geldt ook in het geval van gastrinoma en Gastrin. Andere merkers zijn gemeenschappelijk voor alle netten, zoals synaptofysine, neuron-specifieke enolase (NSE) en calcitonine (4,14,15).

beeldvormingstechnieken spelen een belangrijke rol bij de diagnose en behandeling van patiënten met levermetastasen, waaronder somatostatinereceptorscintigrafie, CT-scan en MR-beeldvorming. Deze technieken helpen in het ontdekken van de aanwezigheid van levermetastasen het schatten van de massa kenmerken, distributie, en plaats aan belangrijke schepen. Helaas waren al deze technieken niet succesvol om ondermaatse levermetastasen te identificeren (d.w.z. tumoren <0,5 cm in diameter).

deze discussie richt zich op chirurgische behandelingen van netten levermetastasen en onderzoekt alle vormen van chirurgische resectie, evenals levertransplantatie.

Open chirurgische resectie

in het algemeen zijn patiënten met levermetastase op twee manieren aanwezig: (I) een aanzienlijke leverziekte met carcinoïdsyndroom die debulking nodig heeft of (II) een beperkte ziekte die mogelijk te genezen is met agressieve curatieve resectie. Talrijke studies hebben bevestigd dat volledige leverresectie voor levermetastasen de overleving op lange termijn significant heeft verbeterd in vergelijking met andere conservatieve behandelingen (5,6,16-18).

agressieve chirurgische resectie verhoogt de 5-jaars overleving van netten met Solitaire levermetastase tot 100%. Wanneer uitgezaaide metastatische Netten een overlevingspercentage van 51% na een chirurgische resectie van 5 jaar hebben (19). Meerdere factoren, waaronder primaire tumorplaats, histologische graad en gemetastaseerde plaatsen anders dan de lever, spelen een belangrijke rol in de totale overleving (20,21). De gebruikte chirurgische aanpak hangt af van de verdeling van metastasen. In unilobar metastase, resectie van de primaire tumor en lever metastase kan synchroon worden voltooid, terwijl bilobar metastase vereist vaak onvolledige linker kwab resectie en rechter portaal ader ligatie, gevolgd door rechter kwab resectie in een twee-stap benadering (22).

resectie van de primaire tumor en de aangrenzende mesenterische lymfeklieren geeft een significante toename van de overlevingskans. De belangrijkste zorg over agressieve chirurgie is de veiligheid van de patiënt, hepatectomie in combinatie met abdominale resecties kan worden geassocieerd met significante morbiditeit en mortaliteit vooral synchrone pancreatectomie (23). Verbeterde overleving is gemeld door Hill et al. wanneer lever resectie wordt gekoppeld aan pancreas Netten resectie. Deze studie is echter bekritiseerd vanwege een aanzienlijke selectievooroordeel (24).

significante reducties in biomarkers zijn geassocieerd met verlichting van symptomen en ziektebestrijding. Echter, in het geval van meerdere niet-opereerbare levermetastasen, wordt in geen enkel klinisch onderzoek chirurgie aanbevolen ten opzichte van andere modaliteiten. Bovendien werd een recidief van de ziekte gemeld na resectie van de levermetastase (25).

operatieve behandeling met SSAs is geïndiceerd om intra-en postoperatieve carcinoïdencrisis te voorkomen. Dit is vooral kritiek in het geval van metastatisch functionerende tumoren vaak gekenmerkt door carcinoïd syndroom (26).

profylactische cholecystectomie tijdens abdominale exploratie is geïndiceerd bij NETs-patiënten met levermetastasen. Deze strategie is geïndiceerd om galstenen geassocieerd met somatostatin langdurige behandeling te voorkomen, en galblaas necrose te voorkomen als gevolg van hepatische arterie embolisatie voor levermetastasen (27).

minimaal invasieve laparoscopische chirurgie

obesitas en leververvetting worden vaak beschouwd als belangrijke obstakels bij metastatische hepatische Netten chirurgische resectie. Gemetastaseerde laesies zijn vaak talrijk en zeer vasculair, meer dan 90% van de lever metastatische laesies worden geleverd door de leverslagader, waardoor resectie meer technisch uitdagend. Dit kan de trend naar minder invasieve benaderingen van metastatische lever netto tumoren zoals arteriële embolisatie verklaren (28,29).

laparoscopische leverresectie is voor veel chirurgen de meest aangewezen chirurgische aanpak geworden vanwege de kortere operatieve tijd, verminderd bloedverlies en een geringere bloedtransfusie.bovendien werd het totale ziekenhuisverblijf ook drastisch verminderd, wat een eerdere verbetering en hervatting van fysiologische functies aantoont (30-32). Dit is het meest opmerkelijk bij zwaarlijvige patiënten. Ten tweede is aangetoond dat laparoscopische hepatectomie oncologisch gezond is met equivalentie met open chirurgie (32).

bij laparoscopische leverresectie dienen de chirurgen posities aan weerszijden van de patiënt te behouden. In het geval van linkszijdige tumoren, de primaire chirurg is aan de rechterkant van de patiënt. Deze positie stelt de hoofdchirurg in staat om zijn rechterhand onder het linker zijsegment te plaatsen, waardoor inferieure terugtrekking van de lever voor incisie en verdeling van de coronaire gehechtheden mogelijk is. De handhulpvoorziening wordt in het rechter midabdominale kwadrant naast de middellijnpoort geplaatst (figuur 1). Tijdens de rechter hepatische resecties bevindt de hand-assist poort zich in een meer superieure en laterale positie, en de chirurg wordt geplaatst aan de linkerkant van de patiënt en plaatst zijn linkerhand (Figuur 2). Selectieve vasculaire isolatie wordt bereikt door de nietmachine hepatectomie. Tijdens de resectie wordt de levercapsule ingesneden en de dikte van het parenchym verminderd met een ultrasone dissector of tissuelink apparaat (Figuur 3). Zodra de eerste 2 cm van het parenchym is ingesneden, wordt de resterende resectie aangevuld met een endovasculaire nietmachine. Homeostase wordt vervolgens bereikt met een argonstraal en aangevuld met het gebruik van biologische lijm.

Figuur 1 de Haven plaatsing en chirurg positionering voor laparoscopische lever resectie (links-zijdig resectie)

Figuur 2-Poort plaatsing en chirurg positionering tijdens laparoscopische lever resectie (rechts-zijdig resectie)

Figuur 3 Het gebruik van een ultrasoon dissector om incisiefolie Glisson de capsule voor het grote lever-transect is essentieel voor het plaatsen van endovasculaire nietmachines

Onlangs publiceerden we onze ervaringen vergelijken laparoscopisch om leverresectie te openen voor de behandeling van netto levermetastasen. Laparoscopische leverresectie heeft een lager recidiefpercentage, 27% met een gemiddeld interval van 14 maanden in vergelijking met 47% met een gemiddeld interval van 15,9 maanden in open resectie. Laparoscopische resectie heeft kortere operatieve tijd en ziekenhuis blijft. De totale 3-jaars overleving en 3-jaars ziektevrije overleving voor de laparoscopische groep, respectievelijk 100% en 73,3%. Complicaties waren lager in de laparoscopische groep in vergelijking met de open chirurgie groep. Bovendien, laparoscopische chirurgie wordt beschouwd als veilig en haalbaar in het geval van grote, kleine, atypische en zelfs opnieuw hepatectomie. Metastasen mogen echter niet meer dan vier in aantal zijn en vereisen geen uitgebreide hepatectomie om negatieve marges te bereiken (33).

levertransplantatie

levertransplantatie dient als een andere chirurgische optie te worden beschouwd wanneer zowel chirurgische als medische behandeling de ziekte niet kan uitroeien (34,35). Helaas blijft mortaliteit na levertransplantaties door recidiverende leverziekte een grote zorg. De recidiefvrije percentages voor vijf jaar variëren van 25-50% (36). Levertransplantatie is een haalbare optie voor jonge patiënten (<50 jaar oud) met niet-reseceerbare tumor, lage ki-67 index en geen extra-leverziekte (15,37). Verdachte extrahepatische laesies dienen te worden geëvalueerd met behulp van een laparoscopie of laparotomie voorafgaand aan de levertransplantatie.

de primaire tumor en lymfeklieren moeten vóór een levertransplantatie worden verwijderd. Dit zal helpen om de hoge perioperatieve risico ‘ s in verband met koppeling van pancreas-of intestinale resecties met de transplantatie operatie te vermijden (36,38). Voorts helpt de vroegere primaire tumorresectie histopathologische kenmerken van het NET met inbegrip van Ki-67 index, en graad van differentiatie bepalen, die aan geduldige selectie voor transplantatie significant zijn. Patiënten selectiecriteria omvat patiënten met lage graad tumor, G1, tien procent of minder ki-67 index en 2 of minder mitoses per high-power veld (39).

hardnekkig carcinoïdsyndroom en symptomen van leverfalen zijn alle indicaties voor levertransplantatie. De selectiecriteria voor transplantatie moeten echter zorgen voor klinische verbetering. Bijgevolg moet de verbetering van de levenskwaliteit van de patiënt groter zijn dan de aanzienlijke risico ‘ s van zowel de levertransplantatie als de immunosuppressie (36,40,41).hoewel chemotherapeutica, arteriële embolisatie en agressieve chirurgie voor recidiverende tumor de overlevingskansen kunnen verbeteren (42), is levertransplantatie, gezien de vraag naar donororganen en de noodzaak van eerlijke selectiecriteria, controversieel (41).

conclusies

Er zijn een aantal chirurgische opties beschikbaar voor de behandeling van netten-levermetastasen. De keuze van de behandeling is afhankelijk van de symptomen, verdeling van de metastasen en de histologische kenmerken van de tumor. Niettemin zijn er geen evidence-based gegevens die chirurgie vergelijken met andere lever-gerichte behandelingsopties zoals thermische ablatietechnieken, embolisatie en somatostatine-analogen in de behandeling van patiënten met metastatische Netten. De toekomst lijkt meer bemoedigend met variabele behandelingsopties. Hoewel agressieve chirurgische resectie de gouden standaard blijft voor het beheer, kan de laparoscopische Optie door ervaren laparoscopische leverchirurgen veilig en haalbaar zijn en zorgt voor eerder herstel en minder complicaties. Patiënten dienen echter onder supervisie van een multidisciplinair team te worden behandeld om te garanderen dat alle behandelingsopties zowel bij de diagnose als bij de follow-up worden onderzocht.

openbaarmaking: (i) alle financiële en materiële steun voor dit onderzoek en werk werd volledig ondersteund door Tulane University en Tulane University Hospital; (II) de auteurs hebben geen financiële belangen in bedrijven of andere entiteiten die belang hebben bij de informatie in de bijdrage; (III) Bovendien zijn er geen andere belangenconflicten te rapporteren.

1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. Honderd jaar na “carcinoïde”: epidemiologie van en prognostische factoren voor neuro-endocriene tumoren in 35.825 gevallen in de Verenigde Staten. J Clin Oncol 2008; 26: 3063-72.Rossi RE, Massironi S, Spampatti MP, et al. Behandeling van levermetastasen bij patiënten met spijsverteringsneuro-endocriene tumoren. J Gastrointest Surg 2012; 16: 1981-92.
2. Rindi G, Arnold R, Bosman FT, et al. Nomenclatuur en classificatie van neuro-endocriene neoplasmata van het spijsverteringsstelsel. In: WHO classificatie van tumoren van het spijsverteringsstelsel. Frankrijk: Internationaal Agentschap voor kankeronderzoek (IARC), Lyon 2010. IARS, 2010: S1-S14.
3. Basuroy R, Srirajaskanthan R, Ramage JK. Een multimodale benadering van de behandeling van neuro-endocriene tumor levermetastasen. Int J Hepatol 2012; 2012: 819193.
4. Chamberlain RS, Canes D, Brown KT, et al. Lever neuro-endocriene metastasen: verandert interventie resultaten? J Am Coll Surg 2000; 190: 432-45.
5. Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, et al. Chirurgische behandeling van neuro-endocriene metastasen naar de lever: een pleidooi voor resectie om de overleving te verhogen. J Am Coll Surg 2003; 197: 29-37.
6. Huang YQ, Xu F, Yang JM, et al. Primair leverneuro-endocrien carcinoom: klinische analyse van 11 gevallen. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2010;9:44-8.Yalav O, Ülkü A, Akçam TA, et al. Primaire lever neuro-endocriene tumor: vijf gevallen met verschillende preoperatieve diagnoses. Turk J Gastroenterol 2012; 23: 272-8.
7. Akyildiz HY, Mitchell J, Milas m, et al. Laparoscopische radiofrequentie thermische ablatie van neuro-endocriene levermetastasen: langdurige follow-up. Chirurgie 2010; 148: 1288-93; discussie 1293.
8. Berber E, Siperstein AE. Perioperatieve uitkomst na laparoscopische radiofrequentie ablatie van levertumoren: een analyse van 521 gevallen. Surg Endosc 2007; 21: 613-8.O ‘ Connor DT, Pandlan MR, Carlton E, et al. Snelle Radio-immunoassay van circulerend chromogranine A: in vitro stabiliteit, exploratie van het neuro-endocriene karakter van neoplasie en beoordeling van de effecten van orgaanfalen. Clin Chem 1989; 35: 1631-7.
9. O ‘ Connor DT, Deftos LJ. Secretie van chromogranine a door peptide-producerende endocriene neoplasmata. N Engl J Med 1986; 314: 1145-51.
10. Eriksson B, Arnberg H, Oberg K, et al. Een polyclonaal antiserum tegen chromogranine A en B … een nieuwe gevoelige marker voor neuro-endocriene tumoren. Acta Endocrinol (Copenh) 1990; 122: 145-55.
11. Oberg K, Stridsberg M. Chromograninen als diagnostische en prognostische markers in neuro-endocriene tumoren. Adv Exp Med Biol 2000; 482: 329-37.Steinmüller T, Kianmanesh R, Falconi M, et al. Consensus richtlijnen voor de behandeling van patiënten met levermetastasen van spijsvertering (neuro)endocriene tumoren: foregut, midgut, achtergut, en onbekende primaire. Neuroendocrinology 2008; 87: 47-62.
12. Frilling A, Sotiropoulos GC, Li J, et al. Multimodale behandeling van neuro-endocriene levermetastasen. HPB (Oxford) 2010; 12: 361-79.
13. Mayo SC, De Jong MC, Bloomston m, et al. Chirurgie versus intra-arteriële therapie voor neuro-endocriene levermetastase: een multicenter internationale analyse. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3657-65.
14. Chen h, Hardacre JM, Uzar A, et al. Geïsoleerde levermetastasen van neuro-endocriene tumoren: verlengt resectie overleving? J Am Coll Surg 1998; 187: 88-92; debat 92-3.
15. Frilling A, Li J, Malamutmann E, et al. Behandeling van levermetastasen van neuro-endocriene tumoren in relatie tot de omvang van leverziekte. Br J Surg 2009; 96: 175-84.
16. Saxena A, Chua TC, Sarkar A, et al. Progressie – en overlevingsresultaten na radicale hepatische metastasectomie van indolent advanced neuroendocriene neoplasmata (NENs) ondersteunen een agressieve chirurgische aanpak. Chirurgie 2011; 149: 209-20.
17. Cho CS, Labow DM, Tang L, et al. Histologische graad is gecorreleerd met de uitkomst na resectie van leverneuro-endocriene neoplasmata. Cancer 2008; 113: 126-34.
18. Kianmanesh R, Sauvanet A, Hentic O, et al. Twee-staps chirurgie voor synchrone bilobar lever metastasen van spijsvertering endocriene tumoren: een veilige aanpak voor radicale resectie. Ann Surg 2008; 247: 659-65.
19. D ‘ Angelica M, Martin RC 2nd, Jarnagin WR, et al. Ernstige hepatectomie met gelijktijdige pancreatectomie voor gevorderde hepatobiliaire kanker. J Am Coll Surg 2004; 198: 570-6.
20. Hill JS, McPhee JT, McDade TP, et al. Pancreas neuro-endocriene tumoren: de impact van chirurgische resectie op overleving. Cancer 2009; 115: 741-51.
21. Dousset B, Saint-Marc O, Pitre J, et al. Gemetastaseerde endocriene tumoren: medische behandeling, chirurgische resectie, of levertransplantatie. Wereld J Surg 1996; 20: 908-14; discussie 914-5.
22. Oberg K, Kvols L, Caplin M, et al. Consensusrapport over het gebruik van somatostatine-analogen voor de behandeling van neuro-endocriene tumoren van het gastro-enteropancreatisch systeem. Ann Oncol 2004; 15: 966-73.
23. Benkel M, Brasch F, Neumann JD, et al. Slecht gedifferentieerd neuro-endocriene kleincellig carcinoom van de galblaas. Zentralbl Chir 2012; 137: 71-2.
24. Harring TR, Nguyen NT, Goss JA, et al. Behandeling van levermetastasen bij patiënten met neuro-endocriene tumoren: een uitgebreid overzicht. Int J Hepatol 2011; 2011: 154541.
25. Atwell TD, Charboneau JW, Que FG, et al. Behandeling van neuro-endocriene kanker metastatisch naar de lever: de rol van ablatieve technieken. Cardiovasc Intervent Radiol 2005; 28: 409-21.
26. Morino M, Morra I, Rosso E, et al. Laparoscopische vs open hepatische resectie: een vergelijkende studie. Surg Endosc 2003; 17: 1914-8.
27. Polignano FM, Quyn AJ, de Figueiredo RS, et al. Laparoscopische versus open lever segmentectomie: prospectieve, case-matched, intention-to-treat analyse van klinische resultaten en kosteneffectiviteit. Surg Endosc 2008; 22:2564-70.
28. Buell JF, Thomas MT, Rudich S, et al. Ervaring met meer dan 500 minimaal invasieve leverprocedures. Ann Surg 2008; 248: 475-86.
29. Kandil E, Noureldine SI, Koffron A, et al. Resultaten van laparoscopische en open resectie voor neuro-endocriene levermetastasen. Chirurgie 2012; 152: 1225-31.
30. Ramage JK, Ahmed A, Ardill J, et al. Richtlijnen voor de behandeling van gastro-enteropancreatische neuro-endocriene (met inbegrip van carcinoïde) tumoren (Netten). Gut 2012; 61: 6-32.
31. Grossman EJ, Millis JM. Levertransplantatie voor niet-hepatocellulair carcinoom maligniteit: Indicaties, beperkingen en analyse van de huidige literatuur. Lever Transpl 2010; 16: 930-42.
32. Le Treut YP, Grégoire E, Belghiti J, et al. Predictors of long-term survival after liver transplantation for metastatic endocriene tumors: an 85-case French multicentric report. Am J Transplantatie 2008; 8: 1205-13.Pavel M, Baudin E, Couvelard A, et al. Enets Consensus Guidelines for the management of patients with lever and other distant metastases from neuroendocriene neoplasmata of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology 2012; 95: 157-76.
33. Máthé Z, Tagkalos E, Paul A, et al. Levertransplantatie voor levermetastasen van neuro-endocriene pancreatumoren: een op overleving gebaseerde analyse. Transplantatie 2011; 91: 575-82.
34. Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D, et al. De pathologische classificatie van neuroendocriene tumors: een overzicht van nomenclatuur, rangschikking, en het opvoeren systemen. Pancreas 2010; 39: 707-12.
35. Lang h, Oldhafer KJ, Weimann A, et al. Levertransplantatie voor gemetastaseerde neuro-endocriene tumoren. Ann Surg 1997; 225: 347-54.
36. Frilling A, Malago M, Weber F, et al. Levertransplantatie voor patiënten met gemetastaseerde endocriene tumoren: single-center ervaring met 15 patiënten. Lever Transpl 2006; 12: 1089-96.
37. Gregoire E, Le Treut YP. Levertransplantatie voor primaire of secundaire endocriene tumoren. Transpl Int 2010; 23: 704-11.