Temporele relatie tussen MMR-deficiëntie en andere tumorigene voorvallen
MMR defecten behoren tot de vroegste detecteerbare veranderingen in kankergevoelige doelweefsels van LS-individuen. Intestinale resecties voor kanker van de kleine of grote darm van LS-mutatiedragers vertonen laesies die MMR-deficiënte crypt-foci worden genoemd met een frequentie van één focus per 1 cm2 niet-tumoreuze mucosa, in vergelijking met geen Bij niet-LS-controlepatiënten. MMR-eiwit is afwezig en MSI is aanwezig in dergelijke laesies, wat wijst op biallelische MMR-geninactivering. De overvloed van MMR-deficiënte crypt foci contrasteert met het lage aantal adenomen of carcinomen waargenomen in LS en suggereert dat de meeste laesies niet overgaan tot maligniteit. Bij colorectale poliepen van MMR – genmutatiedragers neemt de prevalentie van MMR-deficiëntie toe met de grootte en dysplasie van adenomateuze poliepen, van 67% bij adenomen met lage graad dysplasie tot 100% bij adenomen met hoge graad dysplasie; de laatste frequentie is vergelijkbaar met colorectale carcinomen. Hyperplastische poliepen van LS-individuen vertonen zelden (< 5%) MMR-defecten en hun maligne potentieel wordt als laag beschouwd. Naar analogie met colorectale tumorigenese neemt de prevalentie van MMR-defecten toe met progressie van de endometriumtumor in LS. Verminderde MMR-eiwitexpressie is gemeld bij 7% in normaal endometrium, 40% in eenvoudige hyperplasie, en ∼ 100% in complexe hyperplasie met of zonder atypie en eveneens in endometriumcarcinoom; de frequenties van MSI zijn iets lager.
de waarnemingen van overvloedige MMR-deficiënte crypt-foci zonder progressie tot zichtbare tumoren enerzijds en adenoomontwikkeling zonder biallelische MMR-geninactivering anderzijds impliceren de noodzaak van andere oncogene gebeurtenissen naast MMR-deficiëntie. Zoals eerder vermeld, kunnen de methylationveranderingen van DNA vroege gebeurtenissen in tumorigenesis zijn. Promotor methylering van SFRP1 en SLC5A8 kan velddefecten vormen in histologisch normaal Colon slijmvlies van LS individuen. Studies naar sporadische gevallen hebben frequente hypermethylatie van sfrp1-en SLC5A8-promotoren in afwijkende crypt-foci, de vroegste detecteerbare morfologische laesies van colorectale tumorigenese die gewoonlijk APC-mutaties ontberen, en methylering gaat gepaard met verminderde expressie van de overeenkomstige eiwitten. Het reparatiegen MGMT dat codeert voor o6-methylguanine DNA methyltransferase is een ander gen waarvan het verlies van expressie, meestal door promotor methylering, velddefecten kan vormen in normale mucosa van LS en sporadische gevallen. Het resulterende falen om mutagene methyladducten te verwerken kan cellulaire transformatie teweegbrengen door mutaties in kankergerelateerde genen zoals KRAS te induceren of door de MMR-genen te inactiveren door mutaties of promotormethylering. Er is gepostuleerd dat methyleringstolerantie als gevolg van MGMT-velddefecten sporadische of LS-geassocieerde MSI-colorectale kanker kan veroorzaken voorafgaand aan MMR-deficiëntie. Aangezien echter geen dergelijke studies beschikbaar zijn die de vroegste laesies (afwijkende crypten) voor zowel MMR als methylatie-afwijkingen zouden hebben onderzocht, blijft het onzeker welke aberraties het eerst komen.
mutaties van APC, een belangrijke poortwachter van de colontumorigenese, zijn bekend dat ze vroeg in de colontumorigenese voorkomen; daarom is dit gen gebruikt in studies naar de temporele relatie tussen MMR-defecten en andere moleculaire gebeurtenissen. Onderzoek op muizen heterozygote voor de Apc Min mutatie en knockouts voor geselecteerde MMR genen (Min/+, Msh2 −/− en Min/+, Mlh1 −/− muizen) tonen aan dat MMR deficiëntie verandert het spectrum van somatische APC veranderingen van LOH, de gebruikelijke tweede hit, naar puntmutaties, wat suggereert dat deficiënte MMR zijn effect uitoefent vóór Apc. Aan de andere kant, vergelijking van de APC-mutatiespectra in sporadische MSI en mss colon kankers is er niet in geslaagd om in de voormalige tumoren om het even welke duidelijke overmaat van veranderingen kenmerkend voor MMR defecten, zoals preferentiële betrokkenheid van herhaalde sequenties te identificeren, die suggereren dat MMR-deficiëntie optreedt na APC-mutaties. Samen genomen, zijn tot op heden uitgevoerde studies tegenstrijdig of onduidelijk gebleven in een poging om de chronologische volgorde van MMR-defecten ten opzichte van andere moleculaire gebeurtenissen in multistep tumorigenese te bepalen.