(a)

b)

(a)
b)

Figuur 1

niet-specifieke gliose bij subcorticale en periventriculaire diepe witte stof.analyse van zeer lange vetzuurketens toonde verhoogde C26:0, lage C24:0, lage C22:0, verhoogde C26:0/C22:0 verhouding, hoog verhoogde fytaanzuur-en pristaanzuurwaarden aan en was compatibel met het Zellweger-spectrum (Tabel 1). Moleculaire genetische analyse voor PEX genen wees op homozygote nieuwe IVS1-2A>G mutatie in het pex1 gen.

She is five years old now. She has delayed speech, cognitive delay, and prominent facial dysmorphic features (Figures 3(a) and 3(b)). She has no marked motor dysfunction.

3. Case II

2,5-jarig meisje werd doorverwezen naar onze kliniek voor onderzoek naar wereldwijde ontwikkelingsachterstand en verhoogde leverenzymen. Ze werd geboren met een rustige bevalling. Haar ouders waren neven en nichten. Milde hepatomegalie en verhoogde leverenzymen werden voor het eerst incidenteel gedetecteerd toen ze 3 maanden oud was. Ze kon lopen op 19 maanden, en ze sprak met enkele woorden op 2,5 jaar. Bij lichamelijk onderzoek lagen de groeiparameters binnen de normale grenzen. De lever was voelbaar 3 cm onder de rechter costale marge. Ze had bilaterale nystagmus. Dysmorfe gelaatstrekken werden vastgesteld zoals gedefinieerd in geval I, waaronder gebogen wenkbrauwen, brede neuswortel, laag geplaatste oren, naar beneden schuine ogen, epichantale plooien, scheelzien en myopathisch gezicht (Figuur 4(A) en 4(b)).

Laboratory findings showed anemia, mildly elevated liver enzymes, and coagulopathy and revealed the following: WBC: 24.000/mm3, Hgb: 7.9 g/dL, Hct: 28.3%, MCV: 62,6 fL, RDW: 19.7%, plt: 533.000/mm3, AST: 51 U/L (0–35), ALT: 13 U/L (0–35), GGT: 24 U /L (4-22), APTT: 34,1 sec (19,7–27,6), PT: 14,7 sec (9,4–13,7), en INR: 1,26 (0,82–1,20).de bevindingen van

oftalmologisch onderzoek waren consistent met bilaterale nystagmus en retinitis pigmentosa. Visueel opgewekte potentialen vertoonden bilaterale verlengde P100 latentie. Het gehoor was normaal. Echocardiografie was normaal, behalve voor dun gepatenteerde ductus arteriosus. Abdominale echografie toonde lichte hepatomegalie en verhoogde leverparenchymale echogeniciteit. Doppler sonografie van het portaal veneuze systeem was normaal. Craniale en diffusie gewogen MRI waren normaal.

analyse van zeer lange vetzuurketens toonde verhoogde C26:0, normale C24:0, lage C22:0, verhoogde C26:0/C22:0 verhouding, hoog verhoogde fytaanzuur-en pristaanzuurwaarden aan en was compatibel met het Zellweger-spectrum (Tabel 1). Moleculaire genetische analyse voor PEX genen wees op homozygote p.G843D (c.2528G>A) mutatie in het pex1 gen.

ze is nu 3,5 jaar oud. Ze heeft matige cognitieve vertraging en lichte motorische vertraging. Ze kan nog steeds praten met enkele woorden en ze kan de trap beklimmen door vast te houden. Ze had twee keer erytrocyten transfusies nodig ondanks de ijzerbehandeling in de follow-up periode. Eindelijk toelating haar hemoglobine niveau verlaagd tot 5 g / dL; bloedarmoede was consistent met ijzertekort. Het aantal leukocyten en bloedplaatjes was normaal.

4. Discussie

Peroxisomale stoornissen zijn een heterogene groep van metabole stoornissen die leiden tot beschadiging van peroxisoomfuncties. Neurologische, lever-en gastro-intestinale afwijkingen zijn gemeenschappelijke klinische bevindingen in verschillende genetische afwijkingen geassocieerd met peroxisomale disfuncties. Dysmorfe kenmerken kunnen ook prominente tekens hebben. Peroxisomale aandoeningen zijn onderverdeeld in twee belangrijke categorieën, waaronder aandoeningen van peroxisome biogenese en deficiëntie van een enkel peroxisomaal enzym. De biogenese van peroxisomen impliceert vorming van peroxisomal membranen, invoer van peroxisomal membraan en matrixproteã nen, peroxisomal groei, verdeling, en proliferatie . Peroxisome biogenese stoornissen (PBD) zijn verdeeld in twee groepen, waaronder Zellweger spectrum stoornis (ZSD) en rhizomelic chondrodysplasia punctata type 1. Mutaties in twaalf verschillende PEX genen die peroxines coderen zijn verantwoordelijk voor PBD. Mutaties in het PEX1-gen zijn de meest voorkomende oorzaak van PBD . Hier presenteerden we dysmorfe gelaatstrekken en andere klinische kenmerken bij twee patiënten met pex1 genmutatie.

PEX1 gen codeert voor een lid van de AAA ATPase familie, een grote groep Atpasen geassocieerd met diverse cellulaire activiteiten. De cytogenetische plaats is op chromosoom 7q21-q22. Deze proteã ne is cytoplasmisch maar wordt vaak verankerd aan een peroxisomal membraan waar het een heteromeric complex vormt en een rol in de invoer van proteã nen in peroxisomes en peroxisome biogenesis speelt. Mutaties in dit gen zijn geassocieerd met complementatiegroep 1 peroxisomale aandoeningen zoals neonatale adrenoleukodystrofie (NALD), infantiele Refsumziekte (IRD), klassiek Zellweger syndroom (ZWS) en ZSD . Er is klinische, biochemische en genetische overlapping tussen de drie fenotypen, ook bekend als ZSD. Klinisch onderscheid tussen de fenotypen is niet scherp gedefinieerd .

het brede klinische spectrum bij PBD -, single enzyme-en transporterdeficiënties kan gerelateerd zijn aan de restactiviteit van het aangetaste eiwit, de genetische achtergrond of omgevingsfactoren . Dysmorfe kenmerken, neurologische afwijkingen, oculaire afwijkingen, leverziekte, nierafwijkingen en patellaire calcifische stippeling zijn de klinische karakteristieke bevindingen van patiënten met klassieke ZWS. Overleving is meestal minder dan een jaar. Patiënten met atypische NALD en IRD kunnen vergelijkbare klinische kenmerken hebben, maar de overleving is langer . Recent Braverman et al. aanbevolen deze namen te vervangen door de algemene classificatie van peroxisome biogenese stoornissen in de ZSD . De meeste kinderen met NALD sterven voor de leeftijd van drie tot vijf jaar. IRD is minder ernstig dan ZWS of NALD, de meeste getroffen individuen kunnen lopen zoals bij onze patiënten, en velen overleven in de adolescentie. Sommige patiënten met peroxisome biogenese stoornissen overleven tot volwassenheid. Vooral p. G843D mutatie geïdentificeerd in onze patiënt (geval) werd gemeld in deze groep .

PEX1 G843D allel gedetecteerd in onze patiënt (geval) is geassocieerd met het minder ernstige einde van het fenotypische continuüm van PBD, en peroxisomale matrix eiwitimport werd gemeld dichter bij normaal te zijn . Poll-The et al. door systematische klinische en biochemische onderzoeken werd de natuurlijke voorgeschiedenis van 31 PBD-patiënten afgebakend. Ze sloten klassieke ZS uit en omvatten alle patiënten met een biochemisch bevestigde gegeneraliseerde peroxisomale stoornis ouder dan 1 jaar. Op moleculair niveau hadden 21 patiënten mutaties in het PEX1-gen. De twee meest voorkomende PEX1 mutaties waren de g843d (c.2528G>A) missense en de C.2097insT frameshift mutatie. Patiënten met de g843d/G843D of de g843d / c.2097insT genotypes werden vergeleken. Patiënten homozygote voor G843D hadden over het algemeen een beter ontwikkelingsresultaat. Zij benadrukten echter dat naast het pex1 genotype andere factoren het uiteindelijke fenotype bepalen . In onze studie Case het dragen van deze milde mutatie had leversymptomen van 3 maanden oude, matige cognitieve vertraging en milde motorische vertraging op 3,5 jaar oud en dysmorfe kenmerken. Ze had geen gehoorstoornis maar oogheelkundige bevindingen, waaronder nystagmus en retinitis pigmentosa. Ernstige aanhoudende ijzerdeficiëntie bloedarmoede was een van de opvallende bevindingen in deze patiënt.

homozygote IVS1-2A>g mutatie in het PEX1 gen gevonden in geval was nieuw. Haar fenotype was ook in ZSD consistent met IRD of peroxisoom biogenese stoornissen overleven tot volwassenheid. Ze had bilateraal gehoorverlies, vertraagde spraak, cognitieve vertraging en opvallende gezichtsdysmorfe kenmerken. Ze had geen duidelijke motorische disfunctie. Septooptische dysplasie was een interessante klinische bevinding bij deze patiënt.

hoewel patiënten met IRD meestal geen duidelijke gezichtsdysmorfie hebben; PBD kan worden verward met andere aandoeningen als gevolg van dysmorfische kenmerken, neurologische problemen en gezichts-en gehoorstoornissen. De dysmorfe eigenschappen met inbegrip van grote fontanellen, een hoog voorhoofd, epichantal plooien, en abnormale oren kunnen voor chromosomale wanorde zoals syndroom van Down-als facies worden verward . Ezgu et al. rapporteerde een geval met het late begin van het Zellweger-syndroom dat enkele fenotypische bevindingen had die ook bij het Kabuki-syndroom werden waargenomen. Gebogen wenkbrauwen, grote uitstulpende oren, blauwe sclerae, scheelzien, epichantale plooien, korte neustussenschot, myopathie, clinodactylie van de vijfde vingers, en aanhoudende foetale vingerkussens waren dysmorfe kenmerken die ze gemeld in hun patiënt. Zij concludeerden dat het syndroom van Zellweger moet worden opgenomen in de differentiële diagnose van patiënten met Kabuki-achtig fenotype en zij benadrukten abnormale leverfuncties . Beide van onze patiënten hadden gezichtsbevindingen die vergelijkbaar waren met die van de patiënt, gemeld door Ezgu et al. Kabuki-achtige dysmorfe gelaatstrekken kunnen worden beschouwd als een klinische bevinding van PBD.

retinale dystrofie en oogzenuwafwijkingen komen vaak voor bij PBD-ZSD en kunnen leiden tot een ander verlies van het gezichtsvermogen . Bij onze patiënten waren oogzenuwafwijkingen prominent, maar in het geval dat retinitis pigmentosa werd gedetecteerd. Het visueel opgeroepen potentieel was bij beide patiënten verlengd. Gehoorverlies is ook een veel voorkomende bevinding bij patiënten met PBD-ZSD . Een van onze patiënten had bilaterale hoortoestellen nodig, maar gehoorbeoordeling was normaal bij onze andere patiënt op 3,5 jaar oud.

MRI is normaal bij sommige patiënten met IRD; er zijn geen migratiedefecten beschreven in deze minst ernstige vorm van ZSD . Echter, progressieve leuko-encefalopathie kan optreden na stabiele neurologische bevindingen . Corpus callosum, gebieden rond de laterale ventrikels, interne capsules, peridentaat witte stof, hersenstam, en centrale witte stof van cerebellaire hemisferen kunnen betrokken zijn gebieden. Bij onze patiënten, craniale MRI toonde niet-specifieke gliose op subcorticale en periventriculaire diepe witte stof in geval en craniale beeldvorming was normaal in geval . Het klinische verloop varieert in PBD . Cognitieve en motorische ontwikkeling varieert tussen ernstige handicap en matige leerstoornis met doofheid en visusstoornis gerelateerd aan retinopathie. Beide patiënten hadden lichte tot matige cognitieve vertraging geassocieerd met visuele problemen en gehoorstoornissen bij een van onze patiënten.

concluderend kunnen klinische bevindingen, bevindingen met betrekking tot craniale beeldvorming en ontwikkelingsprognose variëren in pex1-genmutatie. Neuroimaging is niet altijd gecorreleerd met neurologische uitkomst. Kabuki-achtig fenotype geassocieerd met leverpathologie kan duiden op PBD-ZSD.

toestemming

geïnformeerde toestemming werd verkregen van de patiënten.

concurrerende belangen

auteur Mehmet Gunduz en Ozlem Unal verklaren dat zij geen belangenconflict hebben.