bijwerkingen

de volgende onderwerpen worden ook in detail besproken in de rubriek Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?:

• Infusie-Gerelateerde Reacties en Overgevoeligheid (allergische Reacties)
• Infecties
• Progressieve Multifocale leuko-encefalopathie
• leverbeschadiging

Klinische Proeven Ervaring

Omdat de klinische studies zijn uitgevoerd onder uiteenlopende omstandigheden, negatieve reactie tarieven waargenomen in de klinische studies van een drug kan niet rechtstreeks worden vergeleken met de tarieven in de klinische proeven van een andere drug en kan niet overeen met de tarieven in de praktijk waargenomen.

de hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan ENTYVIO bij 3.326 patiënten en gezonde vrijwilligers in klinische onderzoeken, waaronder 1.396 patiënten die langer dan één jaar zijn blootgesteld en 835 patiënten die langer dan twee jaar zijn blootgesteld.

de veiligheidsgegevens beschreven in Tabel 2 zijn afgeleid van vier gecontroleerde Fase 3-onderzoeken (UC-onderzoeken I en II, en CD-onderzoeken I en III); gegevens van patiënten die open-label ENTYVIO-behandeling kregen in Week 0 en 2 (voorafgaand aan deelname aan UC-onderzoeken II en CD-onderzoeken III) en van Week 6 tot 52 (non-responders in Week 6 van UC-onderzoeken I en CD-onderzoeken i) zijn inbegrepen .

in deze onderzoeken kregen 1.434 patiënten gedurende maximaal 52 weken Entyvio 300 mg en 297 patiënten gedurende maximaal 52 weken placebo. Hiervan hadden 769 patiënten colitis ulcerosa en 962 patiënten de ziekte van Crohn. De patiënten werden gemiddeld 259 dagen blootgesteld (UC-onderzoeken I en II) en 247 dagen (CD-onderzoeken I en III).

bijwerkingen werden gemeld bij 52% van de patiënten behandeld met ENTYVIO en 45% van de patiënten behandeld met placebo (UC-onderzoeken I en II: 49% met ENTYVIO en 37% met placebo; CD-onderzoeken I en III: 55% met ENTYVIO en 47% met placebo). Ernstige bijwerkingen werden gemeld bij 7% van de patiënten behandeld met ENTYVIO in vergelijking met 4% van de patiënten behandeld met placebo (UCTrials I en II: 8% met ENTYVIO en 7% met placebo; CD-onderzoeken I en III: 12% met ENTYVIO en 9% met placebo).

de meest voorkomende bijwerkingen (gemeld door ≥3% van de patiënten behandeld met ENTYVIO in de gecombineerde UC-Groep I en II-en CD-Groep I en III-groep en ≥1% hoger dan in de gecombineerde placebogroep) waren nasofaryngitis, hoofdpijn, artralgie, misselijkheid, pyrexie, bovenste luchtweginfectie, vermoeidheid, hoesten, bronchitis, influenza, rugpijn, huiduitslag, pruritus, sinusitis, orofaryngeale pijn en pijn in extremiteiten (Tabel 2).

Tabel 2. Adverse Reactions in ≥3% of ENTYVIO-Treated Patients and ≥1% Higher

Adverse Reaction	ENTYVIO† (N=1434)	Placebo‡ (N=297)
Nasopharyngitis	13%	7%
Headache	12%	11%
Arthralgia	12%	10%
Nausea	9%	8%
Pyrexia	9%	7%
Upper respiratory tract infection	7%	6%
Fatigue	6%	3%
Cough	5%	3%
Bronchitis	4%	3%
Influenza	4%	2%
Back pain	4%	3%
Rash	3%	2%
Pruritus	3%	1%
Sinusitis	3%	1%
Oropharyngeal pain	3%	1%
Pain in extremiteiten	3%	1%
* Gegevens van patiënten die open-label ENTYVIO-behandeling kregen in Week 0 en 2 (voorafgaand aan deelname aan UC-onderzoek II en CD-onderzoek III) en in Week 6 tot 52 (non-responders in Week 6 van UC-onderzoek i en CD-onderzoek I) zijn opgenomen. † patiënten die tot 52 weken ENTYVIO kregen. ‡ patiënten die placebo kregen gedurende maximaal 52 weken.

de Veiligheid van de gegevens voor de patiënten (n=279) in UC Proeven I en II en CD Proeven I en III, die ontvangen ENTYVIO in week 0 en 2 en werden vervolgens gerandomiseerd naar placebo in Week 6 voor maximaal 52 weken, en voor de patiënten (n=416) in de CD-Proef II, 10 weken de ziekte van Crohn proefversie, zijn gelijkaardig aan die vermeld in Tabel 2.

infusiegerelateerde reacties en overgevoeligheidsreacties

ernstige infusiegerelateerde reacties en overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gemeld na toediening van ENTYVIO in klinische onderzoeken . In de UC-onderzoeken I en II en de Crohn-onderzoeken I en III werd één geval van anafylaxie gemeld door een patiënt met de ziekte van Crohn tijdens de tweede infusie (gemelde symptomen waren dyspnoe, bronchospasme, urticaria,blozen, huiduitslag en verhoogde bloeddruk en hartslag) en werd behandeld met stopzetting van de infusie en behandeling met antihistamine en intraveneus hydrocortison.

in UC-onderzoeken I en II en CD-onderzoeken I en III had 4% van de met ENTYVIO behandelde patiënten en 3% van de met placebo behandelde patiënten een infusiegerelateerde reactie (IRR). De meest frequent waargenomen IRR bij de patiënten die met ENTYVIO werden behandeld (meer dan tweemaal gemeld) waren misselijkheid, hoofdpijn, pruritus, duizeligheid, vermoeidheid, infusiegerelateerde reactie, pyrexie, urticaria en braken (elk van deze bijwerkingen kwam voor bij <1% bij alle patiënten die met ENTYVIO werden behandeld) en er traden geen individuele bijwerkingen op met een frequentie van meer dan 1%. Deze reacties traden over het algemeen op binnen de eerste twee uur na de infusie en verdwenen zonder behandeling of na behandeling met antihistaminica en/of I.V. hydrocortison. Bij minder dan 1% van de met ENTYVIO behandelde patiënten werden IRR ’s door de onderzoeker als ernstig beoordeeld, en IRR’ s die staken van de onderzoeksbehandeling vereisten traden op bij <1%.

in klinische onderzoeken mochten artsen bij patiënten met lichte IRR ‘ s of overgevoeligheidsreacties prematuren met standaard medische behandeling (bijv. antihistamine, hydrocortison en/of paracetamol) voorafgaand aan de volgende infusie.

infecties

in UC-onderzoeken I en II en CD-onderzoeken I en III was het aantal infecties 0,85 per patiëntjaar bij de patiënten behandeld met ENTYVIO en 0.7 per patiëntjaar bij de met placebo behandelde patiënten . De infecties bestonden voornamelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfectie, sinusitis en urineweginfectie. Twee procent van de patiënten stopte met ENTYVIO als gevolg van infecties.

in UC-onderzoeken I en II en CD-onderzoeken I en III was het aantal ernstige infecties 0,07 per patiëntjaar bij patiënten behandeld met ENTYVIO en 0,06 per patiëntjaar bij patiënten behandeld met placebo. Ernstige infecties kwamen vaker voor bij patiënten met de ziekte van Crohn dan bij patiënten met colitis ulcerosa, en anale abcessen waren de meest gemelde ernstige bijwerking bij patiënten met de ziekte van Crohn. Gedurende 48 maanden was er geen toename in het aantal ernstige infecties.

in gecontroleerde en open-label langetermijn extensieonderzoeken bij volwassenen die werden behandeld met ENTYVIO, zijn ernstige infecties gemeld, waaronder anaal abces, sepsis (sommige fataal), tuberculose, salmonella sepsis, Listeria meningitis, giardiasis en cytomegalovirale colitis.

in UC-onderzoeken I en II en CD-onderzoeken I en III werd sepsis, waaronder bacteriële sepsis en septische shock, gemeld bij vier van de 1.434 (0,3%) patiënten behandeld met ENTYVIO en bij twee van 297 patiënten behandeld met placebo (0,7%). Tijdens deze onderzoeken stierven twee patiënten met de ziekte van Crohn die werden behandeld met ENTYVIO als gevolg van gemelde sepsis of septische shock; beide patiënten hadden significante comorbiditeiten en een ingewikkeld ziekenhuiscursus dat bijdroeg tot de sterfgevallen. In een open-label, lange termijn extensie studie, werden additionele gevallen van sepsis (sommige fataal), waaronder bacteriële sepsis en septische shock, gemeld. Het aantal sepsis bij patiënten met colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn die ENTYVIO kregen was twee per 1.000 patiëntjaren.

in klinische onderzoeken werden alle patiënten gescreend op tuberculose. Eén geval van latente longtuberculose werd gediagnosticeerd tijdens de gecontroleerde onderzoeken met ENTYVIO. Bijkomende gevallen van pulmonale tuberculose werden gediagnosticeerd tijdens het open-label onderzoek. Al deze waargenomen gevallen traden op buiten de Verenigde Staten en geen van de patiënten had extrapulmonale manifestaties.

leverbeschadiging

Er zijn meldingen geweest van verhogingen van transaminase en / of bilirubine bij patiënten die ENTYVIO kregen . In UC-onderzoeken I en II en CD-onderzoeken I en III meldden drie patiënten ernstige bijwerkingen van hepatitis, die zich manifesteerden als verhoogde transaminasen met of zonder verhoogd bilirubine en symptomen die overeenkomen met hepatitis (bijv. malaise, misselijkheid, braken, buikpijn, anorexia). Deze bijwerkingen traden op na twee tot vijf ENTYVIO-doses; op basis van informatie over gevallen is het echter onduidelijk of de reacties duiden op geneesmiddelgeïnduceerde of auto-immuunetiologie. Alle patiënten herstelden na het staken van de behandeling, waarbij sommige patiënten een corticosteroïdbehandeling nodig hadden. In gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van ALAT-en ASAT-verhogingen ≥3x ULN <2% bij patiënten behandeld met ENTYVIO en bij patiënten behandeld met placebo. In het open-label onderzoek werd nog één geval van ernstige hepatitis waargenomen.

maligniteiten

in UC-onderzoeken I en II en CD-onderzoeken I en III werden maligniteiten (met uitzondering van dysplasie en basaalcelcarcinoom) gemeld bij zes van de 1.434 (0,4%) patiënten die met ENTYVIO werden behandeld, waaronder colonkanker (n=2), overgangscelcarcinoom (n=1), borstkanker (n=1), carcinoïde tumor van de appendix (n=1) en plaveiselcelcarcinoom (n=1). Maligniteit werd gemeld bij één van 297 (0,3%) patiënten behandeld met placebo (plaveiselcelcarcinoom).

maligniteiten (met uitzondering van dysplasie en basaalcelcarcinoom) waargenomen tijdens de lopende open-label langetermijn extensie studie omvatten B-cellymfoom, borstkanker, colonkanker, maligne leverneoplasma, maligne longneoplasma, maligne melanoom, longkanker van primair neuro-endocrien carcinoom, nierkanker en plaveiselcelcarcinoom. Over het geheel genomen was het aantal maligniteiten in de klinische onderzoeken klein; langdurige blootstelling was echter beperkt.

levende en orale vaccins

Er zijn geen gegevens over de secundaire overdracht van infectie door levende vaccins bij patiënten die ENTYVIO krijgen.

in een placebogecontroleerd onderzoek bij gezonde vrijwilligers kregen 61 proefpersonen één dosis ENTYVIO 750 mg (2,5 maal de aanbevolen dosis) en 62 proefpersonen kregen een placebo gevolgd door intramusculaire vaccinatie met Hepatitis B-oppervlakteantigeen en oraal cholera-vaccin. Na intramusculaire vaccinatie met drie doses recombinant Hepatitis B-oppervlakteantigeen hadden degenen die met ENTYVIO werden behandeld geen lagere percentages van beschermende immuniteit tegen het Hepatitis B-virus. Degenen die werden blootgesteld aan ENTYVIO hadden echter lagere seroconversiepercentages en anti-cholera-titers in vergelijking met placebo na toediening van de twee doses van een gedood oraal cholera-vaccin. Het effect op andere orale vaccins en op nasale vaccins bij patiënten is onbekend.

immunogeniciteit

zoals bij alle therapeutische eiwitten bestaat de kans op immunogeniciteit. De opsporing van antilichaamvorming is hoogst afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de analyse. Bovendien, kan de waargenomen incidentie van antilichaam (met inbegrip van neutraliserende antilichaam) positiviteit in een assay worden beïnvloed door verschillende factoren, met inbegrip van assay methodologie, Monster behandeling, timing van monster collectie, gelijktijdige medicijnen, en onderliggende ziekte. Om deze redenen kan de vergelijking van de incidentie van antilichamen tegen vedolizumab in de hieronder beschreven onderzoeken met de incidentie van antilichamen in andere onderzoeken of met andere producten misleidend zijn.

in UC-onderzoeken I en II en CD-onderzoeken I en III bij patiënten die ENTYVIO kregen, was de frequentie van antilichamen die bij patiënten werden gedetecteerd 13% 24 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (meer dan vijf halfwaardetijden na de laatste dosis). Tijdens de behandeling hadden 56 van de 1.434 (4%) van de met ENTYVIO behandelde patiënten detecteerbaar anti-vedolizumab antilichaam op enig moment gedurende de 52 weken van continue behandeling. Negen van de 56 patiënten waren aanhoudend positief (bij twee of meer studiebezoeken) voor anti-vedolizumab antilichamen en 33 van de 56 patiënten ontwikkelden neutraliserende antilichamen tegen vedolizumab. Van acht van deze negen proefpersonen met aanhoudend positief antivedolizumab-antilichaam en beschikbare vedolizumab-concentratiegegevens hadden er zes niet-detecteerbaar en twee hadden verminderde vedolizumab-concentraties . Geen van de negen proefpersonen met aanhoudend positief anti-vedolizumab antilichaam bereikte klinische remissie in Week 6 of 52 in de gecontroleerde onderzoeken.

Postmarketing ervaring

de volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van ENTYVIO na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld door een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk om de frequentie ervan betrouwbaar te schatten of een causaal verband met blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

immuunsysteemaandoeningen: anafylaxie

Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Entyvio (Vedolizumab voor injectie, voor Intraveneus gebruik)