Firocoxib

Firocoxib is een NSAID in de coxib-klasse die in 2005 in de Verenigde Staten werd geïntroduceerd. Het is geëtiketteerd voor gebruik bij het paard als pasta voor orale toediening in een dosis van 0,1 mg/kg gedurende 14 dagen voor de behandeling van artrose. In 2011 werd het ook goedgekeurd als injecteerbare formulering voor IV beleid bij 0,09 mg/kg 5 dagen. In klinische studies met paarden met natuurlijk voorkomende osteoartritis was de algehele klinische werkzaamheid van firocoxib vergelijkbaar met die van een pasta-formulering van fenylbutazon na 14 dagen toediening.Er is ook een canine tabletformulering beschikbaar, en gegevens suggereren dat de canine-formulering in het paard wordt opgenomen en ook kan worden gebruikt als een effectief ontstekingsremmend middel.434.435 het gebruik van de canine formulering is controversieel, omdat het vaak wordt toegediend vanwege de lagere kosten in vergelijking met de pasta. De American Veterinary Medical Association heeft verklaard dat zij de praktijk niet zal steunen en dit gebruik van extralabel is niet gerechtvaardigd.436

Firocoxib is zeer COX-2-selectief, met COX-1:COX-2 IC50-ratio ‘ s van 263 tot 643 werden in vitro aangetoond.437 verschillende studies hebben dit bevestigd in ex vivo modellen van het paard, met minimale tot geen COX – 1 remming waargenomen na orale of IV toediening.Op basis van in vitro volbloed-experimenten is de concentratie firocoxib die 50% (IC50) of 80% (IC80) COX-2-activiteit remt in lps-gestimuleerde volbloed van paarden respectievelijk ongeveer 30 ng/mL en 67 ng/mL.Door aan te nemen dat de plasmaconcentratie 65% van het volbloed is, komt de IC80 overeen met 103 ng/mL.Er is aangetoond dat 435 concentraties van 100 ng/mL firocoxib de genexpressie van COX-2 en mPGES1 verminderen in geïsoleerde mononucleaire cellen uit perifeer bloed van paarden.Wanneer gemodelleerd met behulp van plasmaconcentratie profielen in ex vivo modellen, werden vergelijkbare resultaten gevonden, met een IC80 gemeld tussen 96 en 110 ng / mL.434.435 deze IC80 is vergelijkbaar met wat werd bereikt na I. V. toediening van één enkele dosering434 en orale toediening van meerdere dosering435 van de pasta of tabletformulering in de andere studie.

in veiligheidsstudies werden orale ulcera gedetecteerd bij 3 × en 5× de etiketdosis, maar er werden geen andere bijwerkingen waargenomen. Echter, bijwerkingen kunnen nog steeds optreden, met name bij patiënten met een reeds bestaande ziekte, of degenen die NSAID stapelen. Een onderzoek naar de effecten van gelijktijdige toediening van firocoxib met fenylbutazon toonde een significant verhoogd serumcreatinine, een significant verlaagd totaal eiwit en een significant lager urine-soortelijk gewicht na 10 dagen behandeling met veelgebruikte doses.Bij paarden wordt firocoxib goed geabsorbeerd, met een orale biologische beschikbaarheid van 79%, hoewel de tijd tot maximale concentratie na de eerste dosis vaak wordt verlengd. Firocoxib wordt langzaam geëlimineerd en de Vd-waarden zijn ongeveer 2 L / kg. Gerapporteerde eliminatiehalfwaardetijden zijn zo lang als 2 dagen.Gebaseerd op de lange halfwaardetijd, kan het meerdere dagen duren voordat stabiele concentraties en maximale werkzaamheid worden bereikt. Om dit te overwinnen,is een oplaaddosis van 0,3 mg/kg eenmaal aanbevolen, 442 die het mogelijk maakt om de gemiddelde steady-state concentraties van het geneesmiddel binnen 24 uur te bereiken. Na de oplaaddosis behouden onderhoudsdoses volgens de aanwijzingen op het etiket een relatief constante gemiddelde geneesmiddelconcentratie die minder variabiliteit in aanvang van de werking en werkzaamheid veroorzaakt.

veulens van 4 tot 6 weken oud hebben een vergelijkbare farmacokinetiek als volwassen paarden443; de farmacokinetiek verschilt echter significant bij neonatale veulens. Bij pasgeborenen wordt firocoxib sneller geabsorbeerd, met een hogere maximale concentratie maar een kortere halfwaardetijd, wat resulteert in minder accumulatie van het geneesmiddel.Steady-state wordt bereikt na ongeveer 3 doses. Bij gezonde pasgeborenen werden na 9 dagen orale toediening van 0,1 mg/kg firocoxib geen klinisch zichtbare bijwerkingen waargenomen. Intraveneuze gegevens bij pasgeborenen suggereren dat het verschil in farmacokinetiek te wijten is aan een verhoogde klaring. Zelfs na meerdere doses werden IC80-spiegels niet bereikt bij pasgeborenen bij doses van het paardenlabel. Verder onderzoek is nodig om te bepalen welke IC80 nodig is voor veulens en of het gebruik van hogere doses of kortere dosisintervallen veilig en effectief is; de huidige klinische praktijk is echter om 0,2 mg/kg PO of I. V. q12–24u te gebruiken.