Genomic imprinting and human chromosome 15
GABRIELA M. REPETTO
Department of Pediatrics, Facultad De Medicina, P. Universidad Católica de Chile, Santiago
correspondent Author: Gabriela Repetto. Dept. Kindergeneeskunde, Faculteit Geneeskunde, P. Universidad Católica de Chile. Hotelreserveringssysteem _ 2017 ©
ABSTRACT
Genomic imprinting is een reversibel fenomeen dat de expressie van genen beïnvloedt afhankelijk van hun ouderlijke oorsprong. De best gekarakteriseerde menselijke stoornissen als gevolg van een wijziging van het stempelproces zijn Angelman en Prader-Willi syndromen. Zij zijn toe te schrijven aan het gebrek aan actieve maternale of vaderlijke genen, respectievelijk, van chromosoomgebied 15q11q13. De meeste gevallen ontstaan via interstitiële deleties. We bekijken bewijs dat andere veel voorkomende cytogenetische veranderingen van dit gebied, interstitiële en overtollige duplicaties, de wederzijdse producten van de deleties zouden kunnen zijn en ook worden beïnvloed door het inprentingsfenomeen, gezien het overwicht van maternale duplicaties bij patiënten vastgesteld als gevolg van vertragingen in de ontwikkeling of autistische kenmerken.
sleuteltermen: chromosoom 15; chromosoom 15 deleties/duplicaties; genomic imprinting
Genomic imprinting
Genomic imprinting is een epigenetisch fenomeen dat resulteert in differentiële expressie van allelen afhankelijk van hun ouderlijke oorsprong. Hoewel dit kenmerk al jaren bekend is bij biologen in verschillende diermodellen en in het bijzonder door pronucleaire transplantatieexperimenten, zijn de klinische gevolgen voor de mens pas onlangs begonnen te worden opgehelderd (Hoppe en Illmensee 1977, Sapienza en Hall 1995). Het wordt geschat dan minder dan 1% van het menselijke genoom is onderworpen aan het inprenten, en verscheidene clusters van ingeprent genen zijn geà dentificeerd. Er is bewijsmateriaal dat het proces van het preferentiële tot zwijgen brengen van allelen tijdens meiosis voorkomt, door methylation van DNA, evenals allel-specifieke replicatietijdverschillen wordt bemiddeld en in elke generatie wordt” teruggesteld ” (Nicholls 1994, Knoll et al 1994, Ledbetter en Engel 1995). Het proces van het inprenten en zijn wijzigingen zijn nu gekend om bij verscheidene menselijke wanorde met inbegrip van bepaalde soorten kanker te worden betrokken; dit overzicht zal zich alleen richten op de ingeprente chromosoom regio 15q11q13.
humaan chromosoom 15q11q13 gebied
een van de best gekarakteriseerde gebieden met menselijke opdruk bevindt zich in de proximale lange arm van chromosoom 15. Verschillende genen zijn geïdentificeerd in dit gebied, en ten minste zeven genen en transcripties zijn bekend dat alleen actief zijn uit de kopie van de vader: ZNF127, NDN, SNURF, SNRPN, IPW, PAR1 en PAR5 (Robinson et al 1997, Cassidy et al 2000). Van slechts één gen in dit gebied, UBE3A, is aangetoond dat het uitsluitend uit het maternale allel tot expressie komt (Kishino et al 1997, Matsuura et al 1997), en deze differentiële expressie is vooral zichtbaar in de hersenen (Rougeulle C et al 1997, Vu en Hoffman 1997). Muriene studies hebben maternale expressie van UBE3A aangetoond in specifieke delen van de hersenen, zoals Purkinje cellen, regio ‘ s van de hippocampus en de olfactorische zenuw (Albrecht et al 1997). Bovendien hebben studies bij patiënten met kleine deleties of translocaties de aanwezigheid van een cis-werkend inprentingscentrum aangetoond (Ohta et al 1999). Eén niet-ingeprent gen uit dit gebied, het P-gen, betrokken bij de biosynthese van melanine, is vermeldenswaard vanwege de pigmentaire afwijkingen die worden gezien bij sommige patiënten met cytogenetische veranderingen van dit gebied (zie hieronder) (Lee et al 1994).
menselijke aandoeningen als gevolg van inprentingseffecten van chromosoom 15
“ontbrekende actieve genen”: Angelman en Prader-Willi syndromen
de klinische gevolgen van het inprentingsproces en de defecten ervan werden voor het eerst beschreven bij patiënten met Angelman (AS) en Prader-Willi (PWS) syndromen, twee fenotypisch verschillende oorzaken van mentale retardatie (MR). Patiënten met AS hebben ernstige MR, afwezige of minimale spraak, aanvallen, ataxische gang, aanvallen van overmatig lachen, micrognathie en, in sommige gevallen, hypopigmentatie (Williams et al 1995). Daarentegen hebben patiënten met PWS neonatale centrale hypotonie, milde cognitieve stoornissen, hyperfagie van het begin van de kindertijd resulterend in obesitas, hypogonadotroop hypogonadisme, kleine handen en voeten, karakteristieke gelaatstrekken en sommige hebben ook hypopigmentatie (Holm et al 1993). Beide syndromen, die duidelijk verschillen in hun fenotypische kenmerken, hebben gemeenschappelijke etiologieën: ongeveer 70% van de patiënten heeft een deletie van 15q11q13, meestal detecteerbaar met behulp van technieken zoals fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) (Cassidy et al 1996, 2000). De schrappingen hebben betrekking op de maternaal-geërfde kopie in individuen met AS, terwijl die met PWS hebben schrappingen van de vaderlijke allel (Knoll et al 1989). De schrapping van het gen P wordt verondersteld om de oorzaak van de hypopigmentatie te zijn. Moleculaire analyse van de verwijderingen heeft aangetoond dat de meeste patiënten een gemeenschappelijk verwijderd gebied van ongeveer 4Mb delen, met proximale breekpunten tussen markers D15S18 en D15S541 of tussen d15s541 en D15S543, en distale breekpunten tussen D15S12 en D15S24 (Kuwano et al 1992, Christian et al 1995, Amos-Landgraf et al 1999). Deze bundeling van breekpunten wijst op instabiliteit van de regio.
bijna 30 % van de patiënten met PWS en 10% van degenen met AS hebben een uniparental disomie (UPD) van chromosoom 15, wat de overerving is van beide homologen van dezelfde ouder (Nicholls 1993, Cassidy et al 2000). Deze afwijking lijkt het gevolg te zijn van trisomie of monosomie rescue en leidt tot de afwezigheid van de normale twee-ouderlijke bijdrage van genen in dit gebied (Ledbetter en Engel 1995). Uniparental disomie wordt routinematig beoordeeld in klinische laboratoria, hetzij door microsatelliet analyse, of door het evalueren van methylatie status, hetzij met Southern blot of methylation-specifieke PCR (Cassidy et al 1996, Kubota et al 1996).
beide mechanismen, microdeleties en UPD, lijken sporadische voorvallen te zijn met een laag risico op recidief voor broers en zussen van de getroffen patiënten. Enkele gevallen van recidiverend AS en PWS in families zijn gemeld. De onderliggende mechanismen zijn ofwel centrummutaties of verwijderingen in PWS (Buiting et al 1994 en Ohta et al 1999) en in feite mutaties van de maternale kopie van UBE3A in AS-gevallen (Kishino et al 1997, Matsuura et al 1997) consistent met de notie dat de laatste een monogene aandoening is. Wanneer de moeder een mutatiedrager is, is het risico voor haar nageslacht van het hebben van AS 50%. Zoals hierboven vermeld, is UBE3A, die codeert voor een eiwit betrokken bij ubiquitination, het enige bekende gen uit het gebied dat uitsluitend uit de maternale kopie wordt uitgedrukt. Het is onduidelijk of het PWS fenotype te wijten is aan een gebrek aan een of meerdere genen; de huidige gedachte is dat het overeenkomt met een aaneengesloten gen syndroom. Samengevat, een afwezigheid van bijdrage van vaderlijke genen in het gebied resulteert in PWS, een afwezigheid van maternaal-actieve genen resulteert in het as fenotype, en verschillende mechanismen kunnen verantwoordelijk zijn voor deze verschijnselen.
“Extra genen”: Supernumeraire en interstitiële duplicaties
andere herschikkingen kunnen dit chromosomale gebied beïnvloeden, de meest voorkomende zijn duplicaties, die ofwel supernumerair of interstitiële kunnen zijn. De overtollige duplicaties worden vaak gevonden Als bisatellited dicentrisch chromosoom 15 (dic (15)). Dit zijn een van de meest voorkomende supernumeraire markers, goed voor 50% van die gevonden tijdens routine karyotyping (Webb 1994). Gebaseerd op de aanwezigheid of afwezigheid van genen uit het gemeenschappelijke AS/PWS-gebied, kunnen deze tellers in kleine en grote dic (15)s worden geclassificeerd, die ook in hun klinische gevolgen verschillen (Webb 1994). Kleine dic (15)s kan familiaal zijn, en in de meeste gevallen worden geassocieerd met een normale fenotypen, maar grote dic (15) s worden meestal gezien bij patiënten met ontwikkelingsachterstand en autisme of autistische-achtige kenmerken, meestal vergezeld van andere bevindingen zoals hypotonie, epileptische aanvallen en karakteristieke gezichtsuitdrukking. Moleculaire analyses van deze markers hebben aangetoond dat de kleine dic (15) breekpunten hebben die vergelijkbaar zijn met het proximale deletie breekpunt zoals hierboven beschreven, tussen D15S18 en D15S541 of D15S541 en D15S543. Zij bevatten over het algemeen geen extra kopieën van de ingeprente genen, en zij kunnen van moeder of vaderlijke oorsprong zijn. In tegenstelling, er is een bredere variatie in de grootte van grote dic (15)s, met een aantal uit te breiden tot de gemeenschappelijke distale deletie breekpunt tussen D15S12 en D15S24, maar met een aantal markers van nog grotere extensie (Cheng et al 1994). Dit impliceert dat deze patiënten tetrasomy voor genen uit het ingeprente gebied hebben. Verrassend genoeg hebben de meeste van de gerapporteerde patiënten dic (15) s afgeleid van de maternale chromosomen, de meerderheid afgeleid van beide homologen, wat suggereert dat ze zijn ontstaan in meiosis I (Wolpert et al 2000). De genexpressiestudies ontbreken, waarschijnlijk wegens de afwezigheid van uitsluitend maternale actieve genen die in bloed of andere steekproeven zouden kunnen worden beoordeeld. Een recente studie met behulp van RT-PCR toonde een schijnbare overmaat van transcript van SNRPN in een individu met een grote dic (15) en autistisch-achtige functies in vergelijking met controle sequenties, wat suggereert dat de overtollige genen in staat zijn om te ontsnappen aan het stempelen proces (Muralidhar et al 1999). De relatie van deze bevinding met het cognitieve fenotype is onduidelijk.
onderzoek bij personen met interstitiële duplicaties die resulteren in trisomie voor de genen in het gebied toont ook breekpunten die vergelijkbaar zijn met de deleties. Patiënten met maternale duplicaties zijn geïdentificeerd in de loop van de evaluatie van ontwikkelingsachterstanden, en het lijkt erop dat duplicaties van vaders asymptomatisch zijn (Cook et al 1997, Repetto et al 1998).
het overwicht van maternaal overgeërfde duplicaties suggereert dat de gebeurtenissen die leiden tot de duplicaties vaker voorkomen tijdens vrouwelijke meiose of dat er een bias van vaststelling is, die te wijten kan zijn aan een normaal of milder fenotype of aan vroege letaliteit van paternaal afgeleide duplicaties. Studies van patiënten vastgesteld op een onbevooroordeelde manier, bijvoorbeeld tijdens de prenatale diagnose, zal helpen de Betekenis van de observaties te verduidelijken.
conclusies
afdrukken is een complex fenomeen dat eenvoudige Mendeliaanse overerving wijzigt. Zijn implicaties voor mensen worden slechts onlangs erkend, in het bijzonder door de studies van ziekten die uit abnormaliteiten in het normale proces van biparental overerving voortvloeien. Het is opmerkelijk dat de beschreven veranderingen van chromosoomgebied 15q11q13 gemeenschappelijke breekpunten delen, wat suggereert dat er een gemeenschappelijk mechanisme voor deze afwijkingen zou kunnen zijn. Het is mogelijk dat de wijzigingen het gevolg zijn van ongelijke crossing-over gebeurtenissen in meiosis, en dat de schrappingen en duplicaties wederkerige producten zijn. Dit is beschreven voor andere aandoeningen, zoals Charcot-Marie-Tooth type IA en erfelijke neuropathie met aansprakelijkheid voor drukverlammingen in chromosoom 22 (Chance et al 1994). Clusters van herhaalde sequenties zijn beschreven in de gemeenschappelijke breekpunten in chromosoom 15, waardoor dit een plausibele hypothese is (Amos-Landgraf et al 1999).
het is ook duidelijk dat deze stoornissen de aanwezigheid van verschillende gradaties van cognitieve dysfunctie delen, hoewel de specifieke fenotypen vrij verschillend zijn. Dit kan te wijten zijn aan de clustering van genen die coderen voor neurotransmitterreceptoren zoals gamma aminoboterreceptor subeenheden (Greger et al 1995, Cassidy et al 2000). Cytogenetische afwijkingen van chromosoom 15 zijn de meest voorkomende bekende oorzaak van autistische stoornis. Bovendien hebben koppelingsstudies in individuen met deze en andere verwante wanorde zonder cytogenetische abnormaliteiten positieve resultaten voor markers in dit gebied getoond, die de aanwezigheid van gevoeligheidsgenen suggereren (Cook et al 1998). Het is duidelijk dat er veel meer te leren valt over het inprentingsproces, de implicaties ervan voor de menselijke ziekte en met name de hier beschreven aandoeningen die verantwoordelijk zijn voor een aanzienlijk deel van de oorzaken van cognitieve stoornissen. Albrecht u, SUTCLIFFE JS, CATTANACH BM, Beechey CV, ARMSTRONG D, EICHELE G, BEAUDET AL (1997) Imprinted expression of the murine Angelman syndrome gene, Ube3a, in hippocampal and Purkinje neurons. Nat Genet 17: 75-78
AMOS-LANDGRAF JM, JI Y, GOTTLIEB W, DEPINET T, WANDSTRAT AE, CASSIDY SB, DRISCOLL DJ, ROGAN PK, SCHWARTZ s, NICHOLS RD (1999) Chromosoombreuk in de Prader-Willi en Angelman syndromen impliceert recombinatie tussen grote, getranscribeerde herhalingen op proximale en distale breekpunten. Ben J Hum Genet 65: 370-386
BUITING K, SAITOH s, GROSS s, DITTRICH s, SCHWARTZ S, NICHOLLS RD, HORSTHEMSKE B (1994) Inherited microdeletions in the Angelman and Prader-Willi syndromes define an imprinting center on human chromosome 15. Nat Genet 9:395-400
CASSIDY SB, BEAUDET AL, KNOLL JHM, LEDBETTER DH, NICHOLLS RD, SCHWARTZ S, BUTLER MG, WATSON M (1996) Diagnostic testing for Prader-Willi and Angelman syndromes: Report of the ASHG/ACMG Test and Technology Transfer Committee. Am J Hum Genet 58: 1085-1088
CASSIDY SB, DYKENS E, WILLIAMS CA (2000) Prader-Willi en Angelman syndromen: zuster bedrukte stoornissen. Am J Med Genet 97: 136-146
CHANCE PF, ABBA SN, LESCH MN, PENTAO L, ROA BB, PATEL PI, LUPSKI JR (1994) Two autosomal dominant neuropathies result from reciproque DNA duplication/deletion of a region on chromosome 17. Hum Molec Genet 3: 223-228
CHENG S – D, SPINNER N, ZACKAI E, KNOLL JHM (1994) Cytogenetic and molecular characterization of inverted duplicated chromosome 15 from 11 patients. Ben J Hum Genet 55:753-759
CHRISTIAN SL, ROBINSON WP, HUANG B, MUTIRANGURA A, LINE MR, NAKAO M, SURTI U, CHAKRAVARTI A, LEDBETTER DH (1995) Molecular characterization of two proximal deletion breakpoint regions in proximal in both Prader-Willi and Angelman syndrome patients. Am J Hum Genet 57: 40-48
COOK EH, LINDGREN V, LEVENSHAL BL, COURCHESNE R, LINCOLN a, SHULMAN C, LORD C, COURCHESNE E (1997) Autism or atypical autism in maternally but not paternally derived proximal 15q duplicatie. Ben J Hum Genet 60:928-934
COOK EH, COURCHESNE RY, COX NJ, LORD C, GONEN D, guter SJ, LINCOLN a, NIX K, HAAS R, LEVENTHAL BL, COURCHESNE E (1998) Linkage-disequilibrium mapping of autistic disorder with 15q11q13 markers. Am J Hum Genet 62:1077-1083
GREGER V, KNOLL JH, WOOLF E, GLATT K, TYNDALE RF, DELOREY TM, OLSEN RW, TOBIN AJ, SIKELA JM, NAKATSU Y (1995) het gamma-aminobutyric acid receptor gamma 3 subunit gen (GABRG3) is nauw verbonden met het Alfa 5 subunit gen (GABRA5) op humaan chromosoom 15q11-q13 en wordt getranscribeerd in de dezelfde oriëntatie. Genomica 26:258-64
HOLM V, CASSIDY SB, BUTLER MG, HANCHETT JM, GREENSWAG LR, WHYMAN BY, GREENBERG F (1993) Prader-Willi syndrome: consensus diagnostic criteria. Pediatrics 91: 398-402
HOPPE PC, ILLMENSEE K (1977) Microchirisch geproduceerde homozygote diploïde uniparental muizen. Proc Natl Acad Sci USA 74:5657
KISHINO T, LALANDE M, WAGSTAFF J (1997) UBE3A/E6AP mutaties veroorzaken het Angelman-syndroom. Nat Genet 15:70-73
KNOLL JHM, NICHOLLS RD, MAGENIS RE, GRAHAM JM Jr, LALANDE M, LATT SA (1989) Angelman en Prader-Willi syndromen delen een gemeenschappelijke chromosoom 15 deletie maar verschillen in ouderoorsprong van de deletie. Am J Med Genet 32: 285-90
KNOLL JH, CHENG SD, LALANDE M (1994) Allele specificity of DNA replication timing in the Angelman/Prader-Willi syndrome imprinted chromosomal region. Nat Genet. 6:41-6
KUBOTA T, SUTCLIFFE JS, ARADHYA S, GILLESSEN-KAESBACH G, CHRISTIAN SL, HORSTHEMKE B, BEAUDET AL, LEDBETTER DH (1996) Validation studies of SNRPN methylation as a diagnostic test for Prader-Willi syndrome. Am J Med Genet 66: 77-80
KUWANO a, MUTIRANGURA A, DITTRICH B, BUITING K, HORSTHEMSKE B, SAITOH S, NIIKAWA N, LEDBETTER SA, GREENBERG s, CHINAULT AC, LEDBETTER DH (1992) Molecular dissection of the Prader-Willi/Angelman syndrome region (15q11q13) by YAC cloning and fish analysis. Hum Molec Genet 1: 417-425
LEDBETTER DH, ENGEL E (1995) Uniparental disomy in humans: ontwikkeling van een inprentingskaart en de implicaties daarvan voor de prenatale diagnose. Hum Mol Genet 4:1757-1764
LEE S-T, NICHOLLS RD, STRUNK KM, BUNDEY S, LAXOVA R, MUSARELLA M, SPRITZ RA (1994) Mutaties van de P-gen in type II oculocutaan albinisme, Prader-Willi-plus albinisme en “autosomaal recessief albinisme” N Engl J Med 330:529-534
MATSUURA T, SUTCLIFFE JS, FANG P, GALJAARD RJ, JIANG YH, BENTON CS, ROMMENS JM, BEAUDET AL (1997) De novo afkappen mutaties in E6-AP eiwitdegradatie-eiwit ligase-gen (UBE3A) in het Angelman syndroom. Nat Genet 15:MURALIDHAR B, MARNEY A, BUTLER MG (1999) Analysis of imprinted genes in subjects with Prader-Willi syndrome and chromosome 15 abnormalities. Genetics in Medicine 1:141-145
NICHOLLS RD (1993) Genomic imprinting and uniparental disomy in Angelman and Prader-Willi syndrome: a review. Am J Med Genet 46: 16-25
NICHOLLS RD (1994) New insights reveal complex mechanisms in genomic imprinting. Ben J Hum Genet 54:733-740
OHTA T, GRAY TA, ROGAN PK, BUITING K, GABRIEL JM, SAITOH S, MURALIDHAR B, BILIENSKA B, KRAJEWSKA-WALASEK m, DRISCOLL DJ, HORSTHEMSKE B, BUTLER MG, NICHOLLS RD (1999) Imprinting-mutation mechanism in Prader-Willi syndrome. Am J Hum Genet 64: 397-413
REPETTO GM, WHITE LM, BADER PJ, JOHNSON D, KNOLL JH (1998). Interstitiële duplicaties van chromosoomgebied 15q11q13: klinische en moleculaire karakterisatie. Am J Met Genet 79:82-8
ROBINSON WP, HORSTHEMSKE B, LEONARD s, MALCOLM S, MORTON C, NICHOLLS RD, RITHCHIE RJ, ROGAN PK, SCHULTZ R, SHARP J, TRENT R, WEVRICK R, WILLIAMSON N, KNOLL JHM (1997) Report of The third international workshop on human chromosome 15 mapping 1996. Cytogenet Cell Genet 76: 1-13
ROUGEULLE C, GLATT H, LALANDE M (1997) het Angelman syndrome gen, UBE3A/E6AP, is imprinted in the brain. Nat Genet 17: 14-15
SAPIENZA C, HALL JG (1995) Genetic imprinting and human disease. In: SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds) de metabole en moleculaire basen van erfelijke ziekte. 7e ed. New York: Mc Graw-Hill. pp: 437-458
VU TH, HOFFMAN AR (1997) Imprinting of the Angelman syndrome gen, UBE3A, is restricted to the brain. Nat Genet 17: 12-13
WEBB T (1994) Inv dup (15) supernumerary marker chromosomen. J Med Genet 31: 585-594
WILLIAMS CA, ANGELMAN H, CLAYTON-SMITH J, DRISCOLL DJ, HENDRICKSON je, KNOLL JH, MAGENIS RE, SCHINZEL A, WAGSTAFF J, WHIDDEN EM (1995). Angelman syndroom: consensus voor diagnostische criteria. Angelman Syndroom Stichting. Am J Med Genet 56:237-8
WOLPERT CM, MENOLD MM, PASS MP, QUMSIYEH MB, DONNELLY SL, RAVAN SA, Vance JM, GILBERT JR, ABRAMSON RK, WRIGHT HH, CUCCARO ML, PERICAK-Vance MA (2000) Three probands with autistic disorder and isodicentric chromosome 15. Am J Med Genet 96: 365-372