Abstract

neuropeptiden drijven een grote verscheidenheid aan biologische acties aan en bemiddelen meerdere regulerende functies waarbij alle orgaansystemen betrokken zijn. Ze moduleren de intercellulaire signalering in het centrale en perifere zenuwstelsel, evenals de kruisspraak tussen zenuwstelsel en endocriene systemen. Neuropeptiden kunnen immers functioneren als peptidehormonen die de fysiologische homeostase reguleren (bijv., cognitie, bloeddruk, voedingsgedrag, waterbalans, glucosemetabolisme, pijn en reactie op stress), neuroprotectie en immunomodulatie. We willen hier de recente vooruitgang beschrijven op het gebied van de rol van neuropeptiden in de controle van autofagie en haar moleculaire mechanismen, aangezien steeds meer bewijs aangeeft dat dysregulatie van autofagisch proces gerelateerd is aan verschillende pathologische aandoeningen, waaronder neurodegeneratie, metabole stoornissen en kanker.

1. Neuropeptiden

secretoire peptiden zijn korte ketens van aminozuren die met elkaar verbonden zijn via peptidebindingen die voornamelijk functioneren als signaalmoleculen bij dieren. In de jaren zeventig werd endogeen peptide gevonden in zenuwcellen en de term neuropeptides werd toen geà ntroduceerd . Na vele jaren intensief onderzoek is men het er algemeen over eens dat neuropeptiden wijd verspreid zijn over het centrale en perifere zenuwstelsel.; zij fungeren gewoonlijk als aanvullende signalen aan “klassieke” neurotransmitters om de neurotransmissie te verfijnen, waardoor het evenwicht tussen opwinding en remming wordt gecontroleerd . Neuropeptiden kunnen worden costored of, alternatief, kan naast andere boodschapper moleculen bestaan, zoals, bijvoorbeeld, met een of zelfs twee kleine klassieke neurotransmitters, in verschillende cellulaire compartimenten. Het is een algemene regel dat wanneer een peptide en een klassieke zender naast elkaar bestaan, de eerste langdurige reacties en de laatste synaptische gebeurtenissen op korte termijn in de doelcellen bemiddelt. Aangezien neuropeptiden voornamelijk aanwezig zijn in neuronen en gliacellen, maar ook op grote schaal tot uiting komen in niet-neurale cellen en weefsels/organen, dat wil zeggen endocriene en immuunsystemen, variëren hun functies van neuromodulatoren, neurohormonen/hormonen en immuunmodulatoren tot groeifactoren . In dit scenario, kunnen neuropeptides in het kruisbespreking onder nerveuze, endocriene, en immune systemen door neurocrine, paracrine, autocrine, en endocriene manieren handelen die aldus de postsynaptic cellen en grote doelgebieden beà nvloeden; van belang kunnen dezelfde peptiden deelnemen aan cellulaire communicatie via verschillende modaliteiten. Chemisch, neuropeptiden hebben een minder complexe driedimensionale structuur en zijn kleiner (3-100 aminozuurresiduen lang) dan normale proteã nen maar zijn groter dan klassieke neurotransmitters. Meer dan 100 verschillende neuropeptiden worden momenteel beschreven in cell signal (http://www.neuropeptides.nl).

bijna alle peptidergische receptoren behoren tot de superfamilie van heterotrimere g-proteïne gekoppelde receptoren (GPCR ‘ s) die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van 7 transmembraandomeinen; maar er zijn enkele uitzonderingen, zoals de ionotrope receptor voor de FMRFamide en twee neurotensinereceptoren . Van belang, het recente bewijsmateriaal daagt het centrale principe uit dat de activiteit van GPCR die door neuropeptides wordt veroorzaakt uitsluitend op celmembraan niveau voortkomt . Algemeen zijn er verscheidene receptorsubtypes voor een bepaalde peptide ligand en vele natuurlijk-het voorkomen peptides stellen een hoge graad van promiscuity over GPCRs tentoon .

2. Autofagie, a Brief View

autofagie is een evolutionair bewaard membraanproces dat betrokken is bij de vervanging van celcomponenten in zowel constitutieve als katabole omstandigheden waardoor het een belangrijke rol speelt in celfuncties zoals ontwikkeling, ontsteking, metabolisme en veroudering. Autophagic proces handelt op een fysiologische manier om cytoplasmic constituenten, proteã nen, eiwitaggregaten, en gehele organellen te degraderen, die in autophagosomes worden overspoeld die dan met lysosomes fuseren om autolysosome voor degradatie te vormen . De rol van autofagie gaat echter verder dan de Algemene verwijdering/recycling van beschadigde elementen tot veel specifieke homeostatische en pathologische processen .

de meest voorkomende vorm van autofagie is macroautofagie, meestal gewoon aangeduid als autofagie, die wordt gekenmerkt door membranen die geleidelijk groeien in grootte om dubbele membraanstructuren (d.w.z., autofagosomen) te genereren. Dit omvat drie belangrijke stappen: initiatie, nucleatie en expansie . Autophagosomes erkennen en rangschikken cellulaire lading, dat wil zeggen, organellen, klein gedeelte van cytosol, of eiwitaggregaten, die door autophagyadapters is geëtiketteerd . De lading wordt vervolgens afgebroken door lysosomale hydrolasen. Cellulaire lading erkenning kan afhangen van ubiquitination, hoewel nonubiquitinated lading wordt ook ontruimd door autophagy . De moleculaire signalerende weg die tot autophagy leiden is zeer complex en door autophagy-verwante genen (Atgs) wordt geregeld, werden velen van hen eerst geà dentificeerd van gist, die met de vorming van autophagosomes worden verbonden. Atg-complexen worden ook gecontroleerd door verscheidene signalerende wegen die autophagy verfijnen om het tempo van autophagosome vorming te regelen. Verschillende recente beoordelingen hebben uitgebreid verslag gedaan van de gedetailleerde beschrijving van het autofagische proces en de regelgeving ervan .

voor een adequate interpretatie van de gegevens zou autofagie worden gemeten door middel van meerdere assays en dynamisch in de tijd worden gecontroleerd om te bepalen of autofagische substraten het lysosoom/vacuole hebben bereikt en of ze al dan niet zijn afgebroken . Bijvoorbeeld, de clustering van de microtubule-associated protein 1 lichte keten 3 (LC3) eiwit, een homoloog van de gist eiwitten Atg8, en de associatie met autophagosomes membranen zijn bepaald als nuttig teken te controleren autophagy, sinds LC3 aanwezig in de autophagosome membraan herkent autophagic receptoren/adapters van ladingen . Tijdens autophagy, wordt de cytoplasmic vorm van LC3-I (18 kDa) gerekruteerd aan fagophores waar LC3-II (16 kDa) door proteolyse en lipidatie bij het c-Eindpunt wordt geproduceerd. Aldus correleert de vorming van LC3-II positief met het aantal autophagosomes . Echter, de lipidatie en clustering van LC3 kan het resultaat zijn van zowel inductie als onderdrukking van autolysosomale rijping. In dit opzicht is een belangrijk punt in autofagiestudies dat er een verschil is tussen het monitoren van de autofagische elementen (Aantal of volume van autofagosomen/autolysosomen) en het meten van de autofagische flux tijdens het autofagische proces, zoals bijvoorbeeld de hoeveelheid en het tarief van de afgezonderde en gedegradeerde lading .

in het begin werd autofagie beschouwd als een niet-selectief degradatiemechanisme, maar nu is het duidelijk dat selectieve vormen van autofagie voorkomen . Afhankelijk van het celtype, kan de inductie of de onderdrukking van autophagy beschermende gevolgen uitoefenen en veranderde autophagy is verwant aan verscheidene pathologieën met inbegrip van kanker, zenuwstelselziekten, neurodegenerative ziekten, besmettelijke ziekten, en metabolische of endocriene ziekten . Van bericht, is autophagy essentieel voor de overleving van neurale cellen aangezien de basale autophagy de accumulatie van abnormale proteã nen kan verhinderen die neurale functie kan verstoren die tot neurodegeneration leiden . Autophagy is ook belangrijk om de ingewikkelde architectuur van neuronen en hun niet-dividing staat tegemoet te komen ; binnen het endocriene systeem speelt autophagy een kritieke rol in het controleren van intracellular hormoonniveaus, richtend zowel de secretorische korrels als de hormoon-producerende organellen .

3. Neuropeptidergische systemen in autofagie

We hebben hier recente bevindingen naar voren gebracht die informatie verschaffen over neuropeptide acties bij het reguleren van autofagie (Tabel 1), met de nadruk op hun signaalkenmerken en pathofysiologische rol. Aangezien neuropeptiden voornamelijk aanwezig zijn in het centrale zenuwstelsel, maar ook op grote schaal tot expressie komen en actief zijn in niet-neurale cellen en perifere weefsels/organen, zijn hun acties gemeld in een breed spectrum van doelwitten. Dit kan ook een verstorende factor vertegenwoordigen aangezien neuropeptides specificiteit op cellulaire niveaus vaak missen aangezien hun signalen veelvoudige functies hebben.

3.1. Het is bekend dat hypofyse-adenylaatcyclase-activerend Polypeptide

hypothalamische neuronen verschillende neuropeptiden synthetiseren met een verscheidenheid aan centrale en perifere functies . Onder hen, is slijmachtige adenylate cyclase-activerende polypeptide (PACAP) een lid van de vasoactive intestinale peptide/secretin/glucagon familie van peptides. In het zenuwstelsel werkt PACAP als multifunctionele peptide die neurotransmissie, hormonale secretie, neuronale overleving, neuroprotectie, en neuroimmune reacties regelt . Peptide is ook een machtige antiapoptotic, anti-inflammatory, en vasodilating substantie.

Er is waargenomen dat PACAP beschermende effecten heeft in diermodellen van de ziekte van Parkinson (PD) , een chronische en progressieve aandoening die voornamelijk wordt gekenmerkt door het selectieve verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra pars compacta, wat leidt tot een dopaminetekort in het striatum. Het toenemende bewijsmateriaal stelt voor dat dysregulation van autophagy in de accumulatie van abnormale proteã NEN EN/of beschadigde organellen resulteert die algemeen in neurodegenerative ziekten, met inbegrip van PD wordt waargenomen, hoewel of dergelijke dysregulation van autophagy de oorzaak of het gevolg van PD pathologie is onduidelijk blijft . LC3-II niveaus werden gevonden om in substantia nigra pars compacta en amygdala van PD-hersenensteekproeven te worden verhoogd; bovendien werden lysosomal proteã nen verminderd die aldus een verband tussen een defect in autophagy en PD suggereren . Talrijke studies in zowel in vitro als in vivo diermodellen rapporteerden dat de toepassing van autophagy activators dopaminerge neurodegeneratie vermindert, ondersteunend de potentiële therapeutische gevolgen van autophagy modulators in PD, hoewel andere onderzoeken ook de mogelijke schadelijke rol van autophagy melden . Van belang, inactivatie van autophagy door het schrappen van het autophagy gen Atg7 predisponeert dieren voor PD-achtige pathologie . Omgekeerd, is het onlangs aangetoond dat de upregulation van Atg7 autophagy verhoogt en voor dopaminerge neuronenoverleving schadelijk is . Producten van Atg7 zijn essentieel voor de activering (lipidatie) van de LC3 . In in vitro en in vivo experimentele modellen van PD en PACAP vertoonden niet alleen antiapoptotische maar ook antiautofagische eigenschappen aangezien ze de autofagische vacuolevorming en lipideerde LC3-spiegels verminderden en de expressie van het autofagosomale cargo-eiwit p62 , dat dient als een link tussen LC3 en ubiquitinated substraten. PACAP ondersteunde ook de juiste mitochondriale functie in neuronen die zijn geëngageerd om te sterven , waardoor zijn beschermende rol tijdens de afwijkende mitofagie wordt gesuggereerd die door PD wordt veroorzaakt.

3.2. Stof P

stof P (SP) behoort tot de familie van tachykininen, waaronder neuropeptiden die tot expressie komen in neuronale en niet-neuronale cellen, evenals in niet-vernerveerde weefsels . Onder zijn veelvoudige rollen, werd SP onlangs geassocieerd met verhoogde autophagy in muismodellen van chronische psychologische spanningsvoorwaarde . In het bijzonder verhoogde SP de huidspiegels van LC3-II en beclin-1, de zoogdierortholoog van gist Atg6 betrokken bij autofagosoomvorming en-rijping . Van bericht, werd SP ook getoond om hyperactive blaas afferent signaleren door LC3-II-bemiddelde autophagy te activeren . Nochtans, blijven deze resultaten controversieel aangezien de autophagosome omzet niet werd onderzocht.

3.3. Agouti-gerelateerde peptiden en Proopiomelanocortinepeptiden

individuele hypothalamische neuronenpopulaties kunnen de homeostase van het lichaam, de neuro-endocriene outputs en het voedingsgedrag controleren . In het bijzonder, geven de neuronen van de boogvormige kern van de hypothalamus specifieke neuropeptiden vrij die het voeden regelen. Sommigen van hen verhogen voedselinname, zoals orexigenic agouti-gerelateerde peptide (AgRP); sommige anderen handelen in het voeden van onderdrukking, als anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) gesynthetiseerd door POMC neuronen.verschillende aanwijzingen wijzen op een rol van autofagie in de neuropeptidergische regulatie van voedselinname en energiebalans en dat de regulatie van hypothalamus autofagie een effectieve interventie zou kunnen worden bij aandoeningen zoals obesitas en het metabool syndroom. Het verlies van Atg7 in AgRP neuronen verminderde AgRP niveaus, voedselinname (in het bijzonder refeeding reactie op vasten), en adiposity . In tegenstelling, verhoogde de schrapping van Atg7 in POMC neuronen voedselinname en lichaamsgewicht . Vergelijkbare resultaten werden verkregen in afwezigheid van Atg12, maar niet Atg5 . Bovendien verminderde selectief verlies van autofagie (d.w.z. verlies van Atg7) in POMC-neuronen de concentraties α-melanocyt-stimulerend hormoon (een actief derivaat van POMC), verhoogd lichaamsgewicht en verhoogde adipositeit en glucose-intolerantie die waarschijnlijk de energiebalans controleren . Deze metabole stoornissen werden geassocieerd met een accumulatie van p62-positieve aggregaten in de hypothalamus en een verstoring in de rijping van POMC-bevattende axonale projecties . Men heeft onlangs aangetoond dat, in hypothalamic cellijnen onderworpen aan lage glucosebeschikbaarheid, autophagy via de activering van het eiwitkinase AMPK werd veroorzaakt, die het zoogdierdoel van rapamycin (mTOR) weg , één van de belangrijkste stroomopwaartse inhibitors van het autophagic proces, door verminderde POMC uitdrukking reguleert . Van belang het neerhalen van AMPK in de boogvormige kern van muis hypothalamus gevoed met hoog-vet dieet verminderde autophagic activiteit en verhoogde POMC uitdrukking, leidend tot een vermindering van voedselinname en lichaamsgewicht . Dienovereenkomstig werd de stoornis van POMC-afgeleide productie van adrenocorticotropine hormoon gecorreleerd met de inductie van endoplasmatische reticulum stress en autofagie in de hypofyse klieren van sucrose-rijke dieet-behandelde ratten; Opmerkelijk deze effecten worden omgekeerd door matige inspanning die een gunstige rol heeft in insulineresistentie . Samen, verstrekken deze gegevens bewijsmateriaal dat autophagy in POMC/AgRP neuronen voor normale metabolische regelgeving, neurale ontwikkeling, en controle van het voeden wordt vereist.

3.4. Neuropeptide Y

nutriëntendeprivatie (of calorische beperking) kan autofagie en het orexigene peptide neuropeptide Y (NPY) stimuleren in hypothalamische en corticale neuronen . NPY is één van de overvloedigste neuropeptides binnen de hersenen en oefent (door zijn receptoren, genoemd Y1 tot 6) een belangrijke rol in vele fysiologische functies zoals voedselopname, energiehomeostase, circadiaans ritme, kennis, spanningsreactie, neurogenesis, en neuroprotection uit .

in muizen hypothalamus neuronale cellijn en in ratten gedifferentieerde hypothalamus neurale cellen, verhoogde NPY neuronale autofagische flux zoals blijkt uit de analyse van LC3-II turnover, de afname van p62 en de toename van het aantal autofagosomen en autolysosomen . Dit effect wordt uitgeoefend door de activering van Y1 of Y5 receptoren. De signaalroute geassocieerd met de inductie van autofagie door NPY betrof de activering van verschillende proteïnekinasen, waaronder PI3K, ERK1/2-MAPK en PKA. De NPY-geïnduceerde autofagische flux stimulatie werd bevestigd in muizen hypothalamus door in vivo overexpressie van NPY in arcuate nucleus . Bovendien stimuleert NPY in corticale neuronen bij ratten de autofagie (d.w.z. de toename van LC3-II en de afname van P62-expressie) waarschijnlijk door de remming van mTOR-activiteit . In muizen die met hoog-vet dieet worden gevoed, verminderde de schrapping van AMPK activiteit in de boogvormige kern van de hypothalamus autophagy en NPY uitdrukking waardoor voedselopname en lichaamsgewicht worden verminderd . Dienovereenkomstig, in hypothalamic cellijnen, werd autophagy geïnduceerd via de activering van het eiwitkinase AMPK, modulerende mTOR signalerende en stijgende NPY niveaus .

aangezien zowel de autofagie-als de NPY-spiegel afnemen met de leeftijd, werden strategieën ter bevordering van autofagie en verhoging van NPY, inclusief de calorische beperking, voorgesteld om beschermende effecten te veroorzaken die de met een lange levensduur samenhangende stoornissen vertragen . Modulerende hypothalamic autophagy zou ook implicaties voor het verhinderen van zwaarlijvigheid en metabolisch syndroom van het verouderen kunnen hebben . Ten slotte oefende NPY een neuroprotectief effect uit in het striatum en het cerebellum van twee muismodellen van de spinocerebellaire ataxie type 3 , een ziekte die wordt gekenmerkt door autofagische defecten. De auteurs stelden aldus voor dat deze actie met een activering van eiwitklaringsmechanismen zoals autophagy kan worden gerelateerd, hoewel aanvullende gegevens verplicht zijn om deze hypothese te steunen . Globaal, verdient het potentieel van NPY om neurodegeneration door autophagystimulatie te vertragen als strategie om abnormale, misfolded proteã nen te zuiveren die neurodegenerative ziekten veroorzaken in detail te worden onderzocht.

3.5. Ghreline en leptine

ghreline is een peptide dat voornamelijk in de maag wordt geproduceerd en in de systemische circulatie wordt uitgescheiden. Het stelt diverse biologische acties zoals verordening van voedselopname, gastro-intestinale motiliteit, en energiehomeostase tentoon . Adipokine leptine, het “verzadigingshormoon,” is een peptide gemaakt door vetcellen die helpt om energiebalans te reguleren . Ghreline, het ‘hongerhormoon’, en leptine acties zijn tegengesteld. Beide hormonen functioneren als neuropeptiden in de hypothalamus die het voeden reguleren.

Recent bewijs suggereert dat ghreline leverfibrose bij muizen verminderde en dit voorval correleert met de afname van LC3-II en een toename van P62 expressie in fibrotische leverweefsels . Ook, bevorderde ghrelin de cardiomyocyte overleving en groottebehoud tijdens cardiale dysfunctie door bovenmatige autophagy te onderdrukken, zoals door de daling van LC3-II niveaus en autophagic vacuolen wordt aangetoond. Dit effect parallelt de upregulation van mTOR-weg die waarschijnlijk op een AMPK-onderdrukte en p38-MAPK-geactiveerde manier handelt . In tegenstelling, stimuleerde ghrelin insulineniveaus in skeletachtige spieren van diabetische muizen, waarbij de onderdrukte mTOR-afhankelijke autophagy wordt hersteld . Dienovereenkomstig, in menselijke ovariale epitheliaale carcinomacellen, remde ghrelin mTOR, verbeterde LC3-II niveaus, en, bijgevolg, veroorzaakte apoptose . Op dezelfde manier synergeteren ghreline en NPY onder calorische beperking in corticale neuronen van ratten, die autofagische flux door remming van mTOR stimuleren . Aangezien de autophagyverstoring in het verouderen en van de leeftijd afhankelijke neurodegenerative ziekten voorkomt, wijzen de gevolgen van NPY en ghrelin op autophagyactivering op een therapeutisch potentieel om het verouderen proces te vertragen. Als reactie op caloriebeperking namen groeihormoon (GH) en lever LC3-II toe om de bloedglucosespiegel op peil te houden; ghreline bevordert de secretie van GH, wat wijst op een mechanisme voor de antihypoglykemische rol van peptide bij nuchtere muizen met vetdepletie .

een cruciale rol van autofagie werd onlangs gemeld bij leptine-geïnduceerde proliferatie van lever-en borstkankercellen met gebruik van zowel in vitro-als xenotransplantaatmodellen . In het bijzonder veroorzaakte leptine activering van autofagie en autofagosoomvorming via upregulatie van de p53/FoxO3-as, waardoor tumorgroei en, waarschijnlijk, tumorinvasie werden bevorderd. Bovendien is de levervoorwaarde van leptine-deficiënte zwaarlijvige muizen geassocieerd met een blokkade van autophagy hoewel de gegevens controversieel zijn en een meting van autophagic flux/autophagosome vorming ontbreekt . Van belang, het feit dat leptine autophagy induceert en handelt in de pathogenese van obesitas verhoogt de mogelijkheid van een rol die obesitas en de ontwikkeling van kanker verbindt door leptineproductie wordt veroorzaakt.

3.6. Somatostatine, Orexin A en Gastrineleptide

andere neuropeptiden zouden betrokken zijn bij de initiatie en progressie van kanker door de modulatie van autofagie. Somatostatin of somatotropin versie remmende factor (SRIF) is een kleine peptide die klassiek wordt beschouwd als de belangrijkste endogene remmer van GH van de hypothalamus . SRIF is aanwezig in veel regio ‘ s van het centrale en perifere zenuwstelsel, maar ook in perifere niet-euronale weefsels, zoals maag-darmkanaal, endocriene organen en cellen van het immuunsysteem . Functioneel werkt SRIF als neurotransmitter / neuromodulator en voert een remmende werking uit op de secretie van veel biologisch actieve stoffen . Somatostatine-analogen zijn de huidige steunpilaar voor acromegalie-en gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren . Er is onlangs gesuggereerd dat preoperatieve behandeling met SRIF-agonisten van patiënten met acromegalie de autofagie verhoogde en de celproliferatie verminderde in ex vivo monsters van GH-secreterende adenomen . In het bijzonder bepaalde de behandeling met SRIF een significante afname van de immunopositiviteit van beclin-1 en een toename van Atg-5-kleuring, wat een factor is die LC3-II en autofagosoomvorming induceert .

Orexinen (of hypocretinen) zijn hypothalamische neuropeptiden die de opwinding, waakzaamheid en eetlust reguleren . Van Orexin A is aangetoond dat het de vorming van autofagische vacuolen, de lipidatie van LC3-II en de toename van beclin-1 expressie in menselijke darmkankercellen induceert . De door orexin a geïnduceerde effecten traden op door de upregulatie van de ERK-route. Bovendien, worden de darmnepeptide genoemd gastrin-bevrijdende peptide en zijn receptor uitgedrukt in neuroblastoomcellen en bevorderde angiogenese, tumorigenese, en metastatisch potentieel. Opmerkelijk, verbeterde mTOR-afhankelijke autophagy blokkeerde angiogenese via degradatie van gastrin-bevrijdende peptide .

3.7. Angiotensine II

het angiogene proces en de vasculaire endotheelstatus omvatten de rol van angiotensine II (Ang-II), een perifeer hormoon dat de bloeddruk verhoogt door vasoconstrictie. Ang-II doet ook dienst als neuropeptide in het centrale zenuwstelsel en is betrokken bij neuronale dysfunctie .

verschillende studies suggereren dat autofagie een beschermend effect heeft op vasculaire schade als gevolg van Ang-II, omdat het in staat is beschadigde mitochondriën en andere cellulaire organellen te verwijderen. Bijvoorbeeld, in menselijke umbilical vasculaire endothelial cellen, veroorzaakte Ang-II cel senescentie en apoptosis en verhoogde het aantal autophagosomes, LC3-II, en beclin-1 uitdrukking . Ook, verhoogde Ang-II autophagic flux in vasculaire vlotte spiercellen door de productie van mitochondrial reactieve zuurstofspecies . In de nier, verhoogde Ang-II autophagosome aantal podocyt en de uitdrukking van autophagic genen zoals LC3-II en beclin-1, via de generatie van reactieve zuurstofspecies . Autophagy kan zo ook een rol hebben in het verhinderen van de vooruitgang van proteïnurie. In gekweekte neonatale ventriculaire cardiomyocyten van de rat is gemeld dat ang-II-gestimuleerde cardiomyocythypertrofie de expressie van LC3-II alsook het aantal autofagische vacuolen opreguleerde en dat de remming van Ang-II-geïnduceerde effecten op autofagie werd gesuggereerd om te beschermen tegen pathologische myocardiale hypertrofie . In dit verband moet worden opgemerkt dat een dubbele rol van Ang-II is gemeld bij hartfalen geassocieerd met autofagie modulatie aangezien sommige auteurs suggereerden dat autofagie activatie ang-II-geïnduceerde hypertrofie verzwakte en vice versa .

3.8. Intermedin, Urocortin 1, en hersenen natriuretisch Peptide

Intermedin (of adrenomedulline 2) is een POMC-afgeleide neuropeptide geproduceerd door hypothalamus, hypofyse en verscheidene perifere weefselcellen met vele fysiologische functies . Een rol van intermedin in de verzwakking van myocardinfarct impliceert de verhoging van LC3-II in een rattenmodel van ischemisch hartfalen hoewel de autophagic dynamica onduidelijk blijft . Op dezelfde manier verhoogde intermedin lipidated LC3 en autophagosome aantallen in hypertrofische harten van muizen en gekweekte cellen door de activering van zowel cAMP/PKA als ERK1/2-MAPK wegen, leidend tot de afname van cardiomyocyt grootte en apoptosis .

Urocortine 1, een 40-aminozuurpeptide behorend tot de corticotropine-releasing factor familie, is een ander neuropeptide dat in veel gebieden van de hersenen, maar ook in periferie, waaronder hartweefsel, wordt vrijgegeven . In het bijzonder is urocortin 1 upregulated in het ongezonde hart en heeft een cardioprotectieve rol . Van kennisgeving, verminderde het autofagie en celdood in cardiomyocyten blootgesteld aan ischemie/reperfusie verwonding door beclin-1 uitdrukking te verminderen . Dit effect betrof de activering van de PI3K / AKT signaalroute en Vereiste Geen ERK1 / 2-MAPK.

hersen natriuretisch peptide (of ventriculair natriuretisch peptide) is een 32-aminozuurpolypeptide dat voornamelijk wordt uitgescheiden door de hartkamers als reactie op excessieve rek van cardiomyocyten, maar ook aanwezig is in het centrale zenuwstelsel, waar het een belangrijk neuromodulerend systeem vertegenwoordigt . Een case report studie bij een 75-jarige man zonder openlijk hartfalen toonde verhoogde plasmaspiegels van hersenen natriuretisch peptide die verantwoordelijk kunnen zijn voor de aanwezigheid van opvallende autofagische vacuolen in cardiomyocyten .

4. Conclusie

de huidige consensus is dat de rol van autofagie met betrekking tot celdood in de eerste plaats beschermend is . Inderdaad, in de meeste cellen, komt autofagie op basale niveaus voor, maar wordt vaak verhoogd onder ongunstige omstandigheden om stressweerstand te verlenen en celoverleving te bevorderen, als een belangrijk cytoprotectief mechanisme. Anderzijds kunnen de hoge of bovenmatige niveaus van autophagy “autophagy celdood” veroorzaken, een term die wordt gebruikt om celdood te beschrijven die door de autophagymachine wordt onderdrukt . Zoals hier herzien, wijzen recente waarnemingen, hoewel voorlopig, op een rol voor endogene neuropeptiden in de regulering van autophagy die verder moet worden onderzocht. Dit kan een betere kennis van de moleculaire mechanismen en functionele dynamica van autophagic proces evenals zijn pathofysiologie verstrekken.

het klinische potentieel van neuropeptiden is algemeen bekend en de veelheid van peptidergische receptoren en de kenmerken van peptidergische transmissie bieden uiteraard unieke en belangrijke openingen voor de ontwikkeling van specifieke nieuwe geneesmiddelen . De studie van neuropeptides in de biologie van autophagy heeft het potentieel om de ontwikkeling van autophagy-gebaseerde therapeutische interventies te vergemakkelijken , die, bijvoorbeeld, neurodegeneration, metabolische wanorde, kanker, en besmetting door verschillende ziekteverwekkers richten. Bijvoorbeeld, urocortins en andere endogene neuropeptides zoals vasoactive intestinale peptide, adrenomedullin, corticotropin-releasing hormoon, ghreline, en melanocyt-stimulerend hormoon zijn getoond om antimicrobial eigenschappen tegen Trypanosoma brucei tentoon te stellen bevorderend een energetisch metabolismemislukking die autophagic-als celdood teweegbrengt .

de activering van autofagie kan van therapeutisch voordeel zijn, hoewel er ook omstandigheden zijn waarin autofagische inductie pathogenese toelaat . Wegens zijn dubbele pathofysiologische rol, is autophagy het onderwerp van intensieve studie geweest, om een betere kennis van zijn moleculaire mechanisme te krijgen en nieuwe therapeutische doelstellingen te ontdekken. In dit opzicht, voor de behandeling van autophagy-relevante menselijke ziekten, zijn zowel farmacologische activators als inhibitors van autophagic proces van belang als potentiële nieuwe drugkandidaten . In deze context kan het neuropeptide systeem een spannende uitdaging zijn.

belangenconflicten

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.

Dankbetuigingen

Dit werk werd ondersteund door subsidies van het “Ministero dell’ Istruzione, Università e Ricerca” (MIUR, PRIN2015), aan Davide Cervia.