Abstract en inleiding

Abstract

humaan papillomavirus (HPV) is noodzakelijk voor de ontwikkeling van cervicaal carcinoom, en moleculaire tests voor HPV in screening en patiëntmanagement zijn voorgesteld. Er is voldoende wetenschappelijk bewijs om HPV-DNA-tests aan te bevelen bij de triage van vrouwen met twijfelachtige cytologie en bij de follow-up na de behandeling van precursorlaesies. Vanwege een lage klinische specificiteit en positieve voorspellende waarde is HPV-DNA-testen tot nu toe echter niet aanbevolen als primaire screening in Europa. In het algemeen moeten diagnostische HPV-tests de nauwkeurigheid, reproduceerbaarheid en klinische bruikbaarheid aantonen voordat ze kunnen worden gebruikt in patiëntenmanagement en kunnen worden geïmplementeerd in screeningsprogramma ‘ s voor baarmoederhalskanker. In dit artikel geven we een overzicht van RNA-gebaseerde HPV diagnostiek en de rol van E6/E7 mRNA detectie als voorspellende marker voor de ontwikkeling van cervicaal carcinoom. HPV E6/E7 mRNA-tests voor typen met een hoog risico lijken beter te correleren met de ernst van de laesie in vergelijking met HPV-DNA-tests en zijn een potentiële marker voor de identificatie van vrouwen met een risico op het ontwikkelen van cervicaal carcinoom. Commerciële tests voor gelijktijdige genotypering en detectie van E6/E7 mRNA van de vijf meest voorkomende HPV-typen met hoog risico zijn nu beschikbaar en vereisen verdere evaluatie voor primaire screening, triage en follow-up na behandeling.

introductie

baarmoederhalskanker is wereldwijd de op één na meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen met ongeveer 493.000 nieuwe gevallen en 274.000 sterfgevallen in 2002. Het merendeel van de gevallen doet zich voor tussen de 30 en 50 jaar wanneer vrouwen actief betrokken zijn bij hun carrière en voor hun gezin zorgen. Bijgevolg is het totale aantal verloren levensjaren veel hoger dan bij andere vrouwelijke kankers, die een latere leeftijd van begin hebben. Sommige soorten humaan papillomavirus (HPV) zijn vastgesteld als de centrale oorzaak van cervicaal carcinoom. Zowel premaligne als maligne epitheliale laesies van de baarmoederhals zijn geassocieerd met HPV (figuur 1).

HPV is de meest voorkomende seksueel overdraagbare infectie bij mannen en vrouwen, en naar schatting zal 70% van de seksueel actieve vrouwen op enig moment tijdens hun leven een HPV-infectie krijgen. Meer dan 100 verschillende genotypes zijn geà soleerd, en minstens 40 infecteren de epitheliale bekleding van het anogenitale en aerodigestieve kanaal. Op basis van epidemiologische studies worden HPV-virussen geclassificeerd als hoogrisicotypen, waarschijnlijk hoogrisicotypen en laagrisicotypen ( Tabel 1 ). Persisterende infectie met één van de risicotypes is de eerste stap in carcinogenese. De overgrote meerderheid van de HPV-infecties is asymptomatisch en van voorbijgaande aard, vooral in de jonge populatie, en meer dan 90% van de nieuwe infecties zal binnen 2 jaar verdwijnen. Het is echter niet duidelijk waarom HPV-infecties bij bepaalde personen verdwijnen, maar resulteren in hoogwaardige cervicale neoplasie bij anderen. Verscheidene virale en gastheerfactoren worden verondersteld om een rol in cervicale carcinogenese te spelen. Bekende cofactoren zijn roken, langdurig gebruik van orale anticonceptiva, HIV co-infectie en hoge pariteit, terwijl HSV-2, Chlamydia trachomatis, immunosuppressie, dieet en voeding waarschijnlijk cofactoren zijn. Wereldwijd tonen gepoolde gegevens uit case-control studies aan dat HPV-DNA kan worden gedetecteerd bij 99,7% van de vrouwen met histo-ogisch bevestigd plaveiselcelcarcinoom en bij 13,4% van de controlevrouwen met een normale cytologie.

HPV ‘ s zijn kleine, niet-omhulde DNA-virussen met een diameter van ongeveer 55 nm die basale cellen infecteren en zich vermenigvuldigen in de kern van plaveiselepitheliale cellen. De genomische organisatie van elk van de papillomavirussen is opmerkelijk gelijkaardig en kan in drie functionele gebieden worden verdeeld (Figuur 2). Na infectie worden de vroege HPV-genen (E6, E7, E1, E2, E4 en E5) tot expressie gebracht en repliceert het virale DNA uit de episomale vorm van het virus. In de bovenste laag van het epitheel wordt het virale genoom verder gerepliceerd, en de late genen (L1 en L2) en E4 worden uitgedrukt (Figuur 3). De shed virus kan dan initiëren nieuwe infecties. Laaggradige intraepitheliale laesies ondersteunen productieve virale replicatie. Progressie tot hooggradige intra-epitheliale laesies en invasieve carcinomen wordt geassocieerd met een aanhoudende HPV-infectie met een hoog risico en integratie van het HPV-genoom in de gastchromosomen, verlies of verstoring van E2 en daaropvolgende upregulatie van E6 en E7-expressie (Figuur 3). E6 en E7 zijn de oncogenen van het virus en de expressie van deze genen is vereist voor kwaadaardige transformatie. Onder anderen, E6 en E7 bemiddelen degradatie van de tumorontstoringsapparaten p53 en RB, respectievelijk, en interfereren met cel-cyclusregelgeving. E6-en E7-eiwitten van types met een laag risico zijn minder competent in het interfereren met p53-en pRb-functies dan E6/E7-eiwitten van types met een hoog risico. Daarom worden HPV-infecties met een laag risico geassocieerd met goedaardige proliferaties, zoals genitale wratten en laaggradige intra-epitheliale laesies die vatbaar zijn voor regressie.