discussie en conclusie

Immunocompetent Cell en hun precursoren ondergaan een complexe reeks gebeurtenissen wanneer ze met een antigeen worden uitgedaagd om zich te vermenigvuldigen en antilichamen te synthetiseren of betrokken te raken bij cellulaire immuunresponsen. In het geval van virusinfectie is algemeen aanvaard dat humorale of celgemedieerde immuniteit tegen het virus en virusgeassocieerde antigenen zeer beschermend zijn, hoewel in sommige gevallen immunopathologische laesies optreden als gevolg van een “auto-immuunrespons” op het virus-geïnduceerde antigeen op het doelweefsel. Echter, de contrasterende soorten interactie van een virus met immunocyten, d.w.z., depressie of verandering van immuunrespons, zijn veel minder bestudeerd dan de interacties resulterend in antivirus immuniteit. In dit verband zijn de muriene leukemievirussen in de afgelopen jaren in termen van gevolgen op immune reacties (1-6) bestudeerd. Het wordt vrij duidelijk dat de leukemievirussen immunocyten en precursoren bij voorkeur kunnen beà nvloeden, die deze cellen van de wegen van normale immune reactievermogen afwijken.

In de hier beschreven studies werd het Vriend-leukemieviruscomplex gebruikt om de aard van de interacties tussen virus en lymfocyten te onderzoeken, zowel in vivo als in vitro. Echter, in vivo studies lijden aan de problemen die dergelijke virussen niet alleen kunnen repliceren in lymfoïde weefsel, maar natuurlijk in andere weefsels. Bovendien voegt het veranderde verkeerspatroon van geïnfecteerde cellen aan lymfoïde organen, evenals binnen de organen, een grote complexiteit toe aan de analyse van de effecten van het virus op immunocyten. Het wordt algemeen erkend dat virus geïnfecteerde lymfocyten abnormale homing vermogen kan vertonen, zodat het normale patroon van het verkeer wordt verstoord (17,18). Dit kan de belangrijke veranderingen in de architectuur van lymfoïde organen van leukemie virus besmette dieren verklaren. Bovendien kan virusinfectie op zich antigenen induceren die “vreemd” zijn aan normale en nog niet aangetaste lymfoïde cellen, die dan op een schadelijke manier kunnen reageren op de geïnfecteerde lymfocyten. Aldus kan een” auto-immune ” type laesie als gevolg van virusinfectie in vivo voorkomen. Niettemin, hebben de studies in dit laboratorium evenals anderen duidelijk aangetoond dat de gevoelige spanningen van muizen die met een leukemievirus worden besmet duidelijk depressieve antilichaamresponsiviteit aan t afhankelijke antigenen zoals SRBC tonen. In andere onderzoeken is immunosuppressie voor t-afhankelijke antigenen aangetoond. Bovendien, cellulaire immuniteit zoals aangetoond door respons op mycobacteriële antigenen, alloantigenen, enz., kan ook duidelijk worden depressief in oncornavirus geïnfecteerde dieren.

hoewel sommige onderzoekers eerder het gevoel hadden dat een dergelijke depressieve immuunrespons kan wijzen op “verplaatsing” van normale immunocyten door getransformeerde leukemische cellen, toonden kinetische studies aan dat een depressie van de immuniteit zich ontwikkelt lang voordat duidelijke veranderingen in de lymfoïde celarchitectuur of symptomen van de ziekte duidelijk worden. Het lijkt aannemelijk dat het virus B-cellen of hun voorlopers kan infecteren en hen van de normale weg van immunoresponsiviteit kan afwijken. Een aantal studies hebben gesuggereerd dat de antilichaamprecursorcellen een voorkeursdoel voor MuLV kunnen zijn en dat zodra virusinfectie optreedt, dergelijke immunocyten niet langer bekwaam zijn om op antigeen te reageren en transformatie in een immunocompetente cel te ondergaan. Verschillende studies naar de overdracht van cellen ondersteunden deze opvatting, aangezien het vermogen van lymfoïde cellen om een immuunrespons op te zetten bij doorstraalde ontvangers muizen aanzienlijk verminderd was wanneer de donordieren eerder met het virus besmet waren. Het leek niet waarschijnlijk dat het virus op de ontvangers werd overgedragen, vooral omdat uit verschillende controles bleek dat het FLV-virus zich niet goed repliceerde bij doorstraalde ontvangers.

ultrastructurele studies met geïnfecteerde milten ondersteunden de opvatting dat precursor immunocompetente cellen voornamelijk door virusinfectie werden aangetast. Niettemin, stelden de duidelijke voordelen van in vitro studies voor dat de analyse van de interactie van een leukemievirus met lymfoïde celculturen waardevolle informatie over de aard van leukemievirusegevolgen op immune reacties kon verstrekken. Hiertoe is nu een grote verscheidenheid van experimenten uitgevoerd gebruikend in vitro culturen van normale en leukemie virus besmette splenocyten. De aantasting van de vorming van antilichamen door splenocyten van normale muizen die geïnfecteerd waren met FLV was niet eindig van aard omdat dergelijke splenocyten niet reageerden op antigeen, zelfs niet wanneer ze in vitro gekweekt werden. Nochtans, in recente experimenten is het gevonden dat dergelijke depressieve celculturen aan normale of dichtbij normale antilichaamrespons zouden kunnen worden hersteld door stimulatie met een verscheidenheid van agenten, met inbegrip van bacteriële LPS. Daarnaast herstelde co-teelt van geïnfecteerde splenocyten met optimale aantallen peritoneale exsudaatcellen rijk aan macrofagen de immuunrespons. Aldus leek het aannemelijk dat de FLV-besmetting macrofaagfunctie of aantal zou kunnen veranderen, ten minste in termen van respons op SRBC.

opgemerkt moet worden dat miltcellen van geïnfecteerde dieren, wanneer ze in relatief kleine aantallen aan normale miltcelculturen werden toegevoegd, leidden tot een depressieve antilichaamrespons. Een dergelijke onderdrukking was zelfs duidelijk met een verhouding zo laag als 1: 50 voor splenocyten van geïnfecteerde tot normale donoren. Bovendien, zelfs wanneer geïnfecteerde splenocyten werden gescheiden van normale miltcellen door cel ondoordringbare membranen markeerde immunosuppressie nog steeds. Dergelijke onderdrukking, echter, zou kunnen worden geblokkeerd door toevoeging van anti-FLV serum aan beide kamers, wat erop wijst dat het serum waarschijnlijk de geïnfecteerde cellen van het vrijgeven van een middel over het membraan, vermoedelijk een virus, of zou kunnen beschermen de normale doel splenocyten worden veranderd door het materiaal dat over het membraan. Geklaarde cel vrije extracten van leukemie virus geïnfecteerde splenocyten, wanneer toegevoegd aan normale milt cellen, ook duidelijk onderdrukt de immuunrespons.

de geklaarde extracten bevatten infectieus virus, zoals aangetoond door geschikte in vivo en in vitro tests. Antiserum tegen het virus voorkwam het onderdrukkende effect van de geklaarde extracten. In eerdere studies werd echter vastgesteld dat niet-geclarifieerde virusrijke extracten de verwachte immuunrespons van normale miltcelculturen in vitro niet onderdrukken. Het leek aannemelijk dat de niet-verklarende extracten niet alleen infectieus virus bevatten, maar ook niet-infectieus virus en puin. Daarom werden in aanvullende studies kleine hoeveelheden geklaarde extracten toegevoegd aan normale miltcelculturen. Depressie van de immuunrespons trad niet op, zelfs niet als het geklaarde virus later werd toegevoegd. Als echter de niet-geclarifieerde celvrije extracten eerst aan ultracentrifugatie werden onderworpen, werd het infectieuze virus gescheiden dat de immuunrespons kon onderdrukken, terwijl de niet-infectieuze pellet, die virus-geassocieerd puin en vermoedelijk niet-infectieus virus bevat, immunosuppressie blokkeerde. Het lijkt dus waarschijnlijk dat infectieus virus in cultuur kan concurreren met niet-infectieus virus of virus geassocieerde antigenen voor receptoren op immunocyten of hun voorlopers. Als dit juist is, dan lijkt het waarschijnlijk dat dergelijke receptoren op immunocyten verantwoordelijk zijn voor het binden van infectieus virus dat, na contact met de immunocyt, doordringt en repliceert. Dit zou dan in of inactivering van normale functie van de cel of verstoring van de capaciteit van de cel resulteren om aan antigeen te antwoorden. Fluorescerend microscopisch onderzoek van splenocytculturen die in vitro met het virus zijn besmet, evenals elektronenmicroscopie, ondersteunen dit standpunt aangezien er duidelijke veranderingen optreden in cellen waarvan normaal gesproken verwacht mag worden dat ze IG-en theta-oppervlakteantigenen vertonen. Bovendien nam het aantal lymfoïde cellen die FLV-antigeen op hun oppervlak vertonen in vitro toe na infectie, gelijktijdig met een verminderde immuunrespons op SRBC. De ultrastructurele studies, vooral die door SEM, bevestigden de duidelijke verandering van celtype zowel in vivo als in vitro. Het verschijnen van Grotere gladde bovengrondse lymfoïde cellen met duidelijk veranderde oppervlaktekarakteristieken, waaronder het verschijnen van talrijke oppervlakteblebs die gerelateerd zijn aan plaatsen van virusreplicatie, was direct gerelateerd aan infectie.

nader onderzoek naar de interactie tussen leukemievirussen, in het bijzonder gezuiverde viruscomponenten van oncornaviruscomplexen, moet aanvullende informatie opleveren over hoe een virus reageert met verschillende celtypen van het immuunresponsysteem. Dergelijke studies zouden niet alleen voor het analyseren van de aard van virus veroorzaakte leukemogenesis waardevol moeten zijn, maar zullen ongetwijfeld een nuttig hulpmiddel voor het ontleden van diverse parameters van immune reactievermogen blijven verstrekken.