UPDATE van NITROSAMINEONZUIVERHEDEN
Achtergrond
de regelgevende instanties van het geneesmiddel werden in juli 2018 voor het eerst op de hoogte van de aanwezigheid van de nitrosamineonzuiverheid, Nnitrosodimethylamine (NDMA), in producten die valsartan bevatten. Valsartan is een angiotensine II-receptorblokker (ARB) en behoort tot een familie van analoge verbindingen die gewoonlijk de Sartanen worden genoemd.
verdere nitrosamine-onzuiverheden werden vervolgens gedetecteerd in andere geneesmiddelen die tot de Sartan-familie behoren, waaronder: N-nitrosodiethylamine( NDEA), N-nitrosodiisopropylamine (NDIPA), n-nitrosoëthylisopropylamine (NEIPA) en N-nitroso-N-methyl-4-aminoboterzuur (NMBA).
meer recentelijk zijn nitrosamineonzuiverheden gemeld in pioglitazon en ranitidine bevattende producten.1-3
Wat zijn nitrosaminen?
nitrosaminen, of beter gezegd N-nitrosoaminen, verwijzen naar elk molecuul dat de nitroso functionele groep bevat. Deze moleculen zijn zorgwekkend omdat nitrosamineonzuiverheden waarschijnlijk kankerverwekkend zijn voor de mens. Hoewel ze ook aanwezig zijn in sommige voedingsmiddelen en drinkwater, wordt hun aanwezigheid in geneesmiddelen toch als onaanvaardbaar beschouwd.
Waarom zijn ze aanwezig?
de vorming van nitrosaminen is over het algemeen alleen mogelijk wanneer secundaire of tertiaire aminen reageren metnitrouszuur. Salpeterzuur zelf is onstabiel, maar kan in situ worden gevormd uit nitrieten (NO2) onder zuuromstandigheden.
in het geval van de sartanverbindingen bevatten de meeste een tetrazoolring en de vorming van deze tetrazoolring vormt het gebruik van natriumnitriet. Toevallig waren de gebruikte oplosmiddelen ofwel amines, of bevatten traces van amines, en dit gaf waarschijnlijk de waargenomen NDMA en NDEA. De oorsprong van NDMA contentin partijen ranitidine blijft momenteel onduidelijk.
tijdens lopende onderzoeken werd echter ook geconcludeerd dat de mogelijkheid van nitrosamine-impuritycontent breder was dan alleen de gelijktijdige aanwezigheid van nitrieten en aminen bij de synthese van het activefarmaceutisch Ingrediënt (API).4
Er zijn aanwijzingen dat bronnen van nitrieten of aminen als onbedoelde contaminanten van grondstoffen, reagentia en oplosmiddelen – zoals dimethylamine in het gewone oplosmiddel dimethylformamide (DMF) – ook omstandigheden kunnen geven waarin nitrosaminen kunnen ontstaan. De overdracht van nitrieten of aminen uit volgende stappen kan ook mogelijkheden voor vorming bieden. Met name is vastgesteld dat verontreiniging uit externe bronnen een bron van nitrosaminegehalte is. Met name verontreiniging door het gebruik van gerecycleerde materialen en oplosmiddelen die al nitrosaminen bevatten. Een aangehaald voorbeeld hiervan impliceert het gebruik van gerecycleerde DMF, die met natriumnitriet wordt gedoofd om overblijvende azide als deel van het terugwinningsproces te vernietigen. Bovendien wordt de recycling van materialen en oplosmiddelen vaak uitbesteed aan derden die mogelijk onvoldoende controles uitvoeren vanwege de inhoud van de materialen die zij verwerken.Materialen en oplosmiddelen kunnen kruiscontamineren met nitrosaminen of met onzuiverheden die stroomafwaarts zouden kunnen reageren om nitrosaminen te vormen, als de apparatuur niet voldoende tussen klanten wordt gereinigd.4b
belangrijk is dat deze aanvullende mechanismen, met name kruisbesmetting, in verschillende mate productgebonden zijn en invloed kunnen hebben op producten waarvan anders naar verwachting geen risico op nitrosaminevorming bestaat. Deze bredere bezorgdheid heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA)5 ertoe aangezet om houders van vergunningen voor het in de handel brengen van alle farmaceutische eindproducten (FPP ‘ s) te verzoeken een risicobeoordeling uit te voeren om het risico van nitrosaminegehalte te bepalen.
toxiciteit
NDMA en NDEA behoren tot de zogenaamde “cohort of concern”, een groep van zeer krachtige mutagene kankerverwekkende stoffen die door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek van de WHO zijn geclassificeerd als mogelijk kankerverwekkende stoffen voor de mens. Ondanks de potentie van deze onzuiverheden, is er nog steeds een zeer laag risico datnitrosamine onzuiverheden in de gevonden niveaus kanker bij de mens kunnen veroorzaken.
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over onzuiverheidsspecifieke toxiciteit voor NDMA en NDEA. Op basis van deze informatie zijn door de meeste grote regelgevers voorlopige aanvaardbare innamen voor deze specifieke onzuiverheden vastgesteld, zoals blijkt uit Tabel 1.
vanwege hun structurele gelijkenis worden ndipa, NEIPA en NMBA door internationale regulatoren beschouwd als een toxicologisch profiel zoals NDMA en NDEA.
voor een nitrosamineonzuiverheid die niet in Tabel 1 is opgenomen, wordt aanbevolen de beginselen van ICH ‘ s M7(R1) – richtsnoeren8 te gebruiken om een aanvaardbare inname te bepalen. Ten minste één nitrosamineanaloog van valsartan bleek negatief te zijn voor de Ames-test.4
regelgeving
in de Europese Unie (EU), na een artikel 31-evaluatie van Sartanen die risico lopen nitrosamineimplicaties te bevatten (die met een tetrazoolring),werd 9 fabrikanten gevraagd hun productieprocessen te herzien en aan te passen om nitrosamineonzuiverheden zoveel mogelijk te minimaliseren. Een overgangsperiode van twee jaar is toegestaan om deze wijzigingen aan te brengen. Tijdens deze overgangsperiode worden de in Tabel 1 vermelde tussentijdse grenswaarden op producten toegepast. Partijen producten die deze grenswaarden voor een individuele onzuiverheid overschrijden, of partijen die zowel NDMA als NDEA bevatten, zijn in de EU niet toegestaan.
in de Europese Farmacopee worden de monografieën over geneesmiddelen voor de sartanseries herzien om het testen op nitrosaminen op te nemen. Daarnaast is de Algemene monografie voor API ‘ s (General monograph2034) in herziening en zal ook passende tests.
als gevolg van deze maatregelen werden meerdere sartanproducten tijdelijk uit de EU-markt teruggeroepen.Velen zijn nu teruggekeerd naar de markt; Het advies van de EU aan patiënten was echter niet te stoppen met hun behandeling tenzij hun apotheker of arts hen daartoe heeft geadviseerd.
op soortgelijke wijze heeft de USFDA gewerkt aan het identificeren en terugroepen van geneesmiddelen met concentraties boven de voorlopige grenswaarden. De USFDA publiceert een lijst van ARB-producten en hun status met betrekking tot nitrosamineinhoud.10 net als het EMA benadrukte de USFDA dat de risico ‘ s (zoals beroerte) van abrupt stoppen met deze geneesmiddelen veel groter zijn dan het lage risico dat gepaard gaat met voortzetting van de medicijnen met deze onzuiverheden.
meer recentelijk zijn in partijen ranitidine-en nizatidineproducten concentraties van de onzuiverheid NDMA ontdekt. Ranitidine-geneesmiddelen worden op grote schaal gebruikt om de productie van maagzuur bij patiënten metomstandigheden zoals brandend maagzuur en maagzweren te verminderen. Ze zijn beschikbaar over-the-counter en op recept.De reacties van de regelgevende instanties liepen uiteen. Sommige individuele Europese nationale regelgevers, evenals asSwissmedic en Health Canada, hebben voorzorgsmaatregelen genomen om de distributie van allranitidine-producten terug te roepen of op te schorten totdat de analyse van de partijen aantoonde dat NDMA onder aanvaardbare niveaus lag. Het EMAis evalueert momenteel de beschikbare gegevens om te beoordelen of patiënten die ranitidine gebruiken enig risico lopen van NDMA.11
andere autoriteiten, zoals de USFDA, hebben alleen om vrijwillige terugroeping van producten verzocht indien uit de testresultaten blijkt dat het NDMA-gehalte hoger is dan de tussentijdse niveaus.12 de USFDA heeft vastgesteld dat de concentraties NDMA die in de meeste ranitidine-en nizatidine-producten worden waargenomen, vergelijkbaar zijn met de niveaus die worden verwacht als u gewone levensmiddelen zoals gegrild of gerookt vlees eet.
veel bedrijven zijn begonnen met vrijwillige terugroepacties van hun ranitidine-producten als preventieve maatregelen.
als algemene maatregel heeft het EMA de houders van de vergunning voor het in de handel brengen van alle FPP ‘ s verzocht na te gaan of het mogelijk is dat nitrosaminen aanwezig zijn in alle producten die chemisch gesynthetiseerde actieve bestanddelen bevatten.5 hoewel verwacht wordt dat zich bij de vervaardiging van de overgrote meerderheid van de geneesmiddelen geen nitrosaminen zullen vormen, heeft de mogelijkheid van kruisbesmetting of onbedoelde introductie van aminen en nitriet ertoe geleid dat bedrijven verzocht zijn deze voorzorgstoetsing uit te voeren. Deze beoordelingen zullen naar verwachting breed inscope en alle aspecten van het productieproces, waaronder FPP vervaardiging overwegen. Het EMA heeft verzocht de vergunninghouders deze beoordeling binnen zes maanden te voltooien.
testmethoden
de lage concentraties waarbij de nitrosamineonzuiverheden optreden, geven aanleiding tot problemen bij het testen. Om te helpen bij het testen van monsters de USFDA heeft verschillende testmethoden die kunnen worden overwogen bij het bepalen vannitrosamine gehalte in de API of FPP gepubliceerd.
- https://www.USFDA.gov/media/124025/download
- https://www.USFDA.gov/media/115965/download
- https://www.USFDA.gov/media/130801/download
- https://www.USFDA.gov/media/131868/download
De u.s. fda heeft het gebruik aanbevelen van een LC-HRMS methode bij het testen van ranitidine door de lowertemperate voorwaarden van de methode; hogere temperaturen van een aantal testmethoden kunnen veroorzaken thesample te genereren NDMA.13
het officiële netwerk van Geneesmiddelencontrolelaboratoria (OMCLs) van de Raad van Europa heeft ook verschillende methoden gepubliceerd die kunnen worden gebruikt bij het testen op nitrosaminen en is beschikbaar op dit webadres:
- https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network
aanbevelingen
voor Sartan, ranitidine en andere producten, waar het gehalte aan nitrosaminen positief is vastgesteld, regelgevende instanties moeten stappen ondernemen om:controle van het nitrosaminegehalte in de producten op hun markt, met behulp van nationale testlaboratoria of eigen verklaringen van de leveranciers zelf. Er moeten geschikte testmethoden worden gebruikt.de houders van de vergunning voor het in de handel brengen van deze producten Verzoeken risicobeoordelingen uit te voeren om de oorzaken van nitrosaminecontaminatie vast te stellen en grenswaarden vast te stellen om ervoor te zorgen dat dergelijke onzuiverheden onder een aanvaardbaar niveau blijven.
bij wijze van tussenstap geven de waarden in Tabel 1 de beste beschikbare informatie over de dagelijkse inname weer. Voor andere nitrosamineonzuiverheden die niet in Tabel 1 zijn vermeld, wordt aanbevolen de beginselen van de ich-SM7(R1) – richtsnoeren8 te gebruiken om een aanvaardbare inname te bepalen.
als gevolg van onderzoek naar de aanwezigheid van nitrosaminen is het duidelijk dat een volledige beschouwing van potentiële nitrosaminecontaminatie in een FPP breder moet zijn dan of bronnen van aminen en nitrieten gelijktijdig worden gebruikt bij de bereiding van de API. Fabrikanten van alle FPP ’s moeten hun producten beoordelen op omstandigheden die onbedoeld zouden kunnen leiden tot nitrosaminegehalte en maatregelen nemen om deze risico’ s te beperken. In het verzoek van de EU aan fabrikanten 5 wordt een gedetailleerde beschrijving gegeven van de factoren die in aanmerking moeten worden genomen.
in gevallen waarin het gehalte aan een enkele nitrosamineonzuiverheid onder de aanvaardbare tussentijdse grenswaarden wordt waargenomen,worden dergelijke producten over het algemeen als veilig beschouwd en kunnen ze op de markt blijven.
in gevallen waarin het gehalte aan nitrosaminen de aanvaardbare grenswaarden overschrijdt of meer dan één nitrosamine wordt waargenomen,mogen dergelijke producten in het algemeen niet op de markt worden toegelaten. Bij het overwegen van deze maatregel moet elke nationale autoriteit echter ook het effect op de patiënt afwegen als het product niet meer beschikbaar is.Het gaat hierbij om het bepalen van de beschikbaarheid van alternatieve merken of behandelingen op hun eigen markt en de klinische impact van het stoppen of overschakelen op een andere behandeling.
tot op heden wordt patiënten geadviseerd de behandeling niet te staken, tenzij op advies van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
wie zal de besmetting met nitrosamine blijven volgen en zo nodig updates verstrekken.Er moet ook aandacht worden besteed aan de websites van de USFDA en het EMA, waar nieuwe informatie zal worden gepubliceerd die voortvloeit uit de lopende onderzoeken.
- 1 – https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities – medicines_nl.pdf
- 2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
- 3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
- 4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
- 4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
- 5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines. - 8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
- 9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
- 10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
- 11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
- 12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
- 13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine
WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/