klinische farmacologie

werkingsmechanisme

het precieze mechanisme(n) waardoor levetiracetam zijn anti-epileptisch effect uitoefent is niet bekend. De anti-epileptische activiteit van levetiracetam werd beoordeeld in een aantal diermodellen van epileptische aanvallen. Levetiracetam remde geen enkele seizen die werden geïnduceerd door maximale stimulatie met elektrische stroom of andere chemoconvulsiva en vertoonde slechts een minimale activiteit in submaximale stimulatie en bij drempeltesten. Er werd echter bescherming waargenomen tegen secundaire gegeneraliseerde activiteit van focale aanvallen geïnduceerd door pilocarpine en kainicacid, twee chemoconvulsiva die aanvallen induceren die enkele kenmerken nabootsen van humane complexe partiële aanvallen met secundaire generalisatie. Levetiracetam vertoonde ook remmende eigenschappen in het aanmaakmodel bij ratten, een ander model van humane complexe partiële aanvallen, zowel tijdens de aanmaak als in de volledig ontstoken toestand. De voorspellende waarde van deze diermodellen voor specifieke vormen van epilepsie bij de mens is onzeker.

In-vitro-en in vivo-opnamen van epileptiform activiteit van de hippocampus hebben aangetoond dat levetiracetam remt burst firing zonder affectingnormal neuronale prikkelbaarheid, wat suggereert dat levetiracetam kan selectivelyprevent hypersynchronization van epileptiform burst firing en vermeerdering van epileptische activiteit.

Levetiracetam bij concentraties tot 10 µM toonde geen bindingsaffiniteit aan voor een verscheidenheid aan bekende receptoren, zoals die geassocieerd met benzodiazepinen, GABA(gamma-aminoboterzuur), glycine, NMDA (N-methyl-D-aspartaat), heropnameplaatsen en tweede koeriersystemen. Bovendien is in vitro onderzoek er niet in geslaagd een effect van levetiracetam op neuronale spanningsgesloten natrium-of T-typecalciumstromen vast te stellen en lijkt levetiracetam de abaerge neurotransmissie niet direct te vergemakkelijken. In vitro studies hebben echter aangetoond dat levetiracetam de activiteit van negatieve modulatoren van GABA – andglycine-gated stromen tegenwerkt en gedeeltelijk n-type calciumstromen inneuronale cellen remt.

voor levetiracetam is een verzadigbare en stereoselectiveneuronale bindingsplaats in het hersenweefsel van ratten beschreven.Experimentele gegevens wijzen erop dat deze bindingsplaats het synaptische vesikel eiwit SV2A is, waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de regulering van vesikel exocytose.Hoewel de moleculaire significantie van de binding van levetiracetam aan SYNAPTICVESICLE protein SV2A niet bekend is, vertoonden levetiracetam en verwante analogen een rangorde van affiniteit voor SV2A die correleerde met de sterkte van hun antiseisure-activiteit bij audiogene, voor aanvallen vatbare muizen. Deze bevindingen suggereren dat de interactie van levetiracetam met het SV2A-eiwit kan bijdragen aan het anti-epileptisch werkingsmechanisme van het geneesmiddel.

farmacodynamiek

effecten op het QTc-Interval

de effecten van KEPPRA XR op de QTc-verlenging zijn naar verwachting hetzelfde als die van Keppra met onmiddellijke afgifte. Het effect van onmiddellijke releaseKEPPRA op de QTc-verlenging werd geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde,positief-gecontroleerde (moxifloxacine 400 mg) en placebo-gecontroleerde crossoverstudie van KEPPRA (1000 mg of 5000 mg) bij 52 gezonde proefpersonen. De bovengrens van het 90% betrouwbaarheidsinterval voor de grootste placebo-gecorrigeerde,baseline-gecorrigeerde QTc was lager dan 10 milliseconden. Daarom was er geen bewijs van significante QTc-verlenging in dit onderzoek.

farmacokinetiek

overzicht

biologische beschikbaarheid van KEPPRA XR tabletten is vergelijkbaar met die van de KEPPRA tabletten met onmiddellijke afgifte. De farmacokinetiek (AUC en Cmax)was dosisproportioneel na toediening van een enkelvoudige dosis van 1000 mg,2000 mg en 3000 mg levetiracetam met verlengde afgifte. De plasmahalfwaardetijd van levetiracetam met verlengde afgifte bedraagt ongeveer 7 uur.

Levetiracetam wordt na orale toediening bijna volledig geabsorbeerd. De farmacokinetiek van levetiracetam is lineair en tijdinvariant, met een lage intra-en interindividuele variabiliteit. Levetiracetam bindt niet significant aan eiwitten (< 10% gebonden) en het verdelingsvolume ligt dicht bij het volume intracellulair en extracellulair water. Zesenzestig procent (66%) van de dosis wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden. Het belangrijkste metabole pad van levetiracetam (24% van de dosis) is een enzymatische hydrolyse van de cetamidegroep. Het is niet levercytochroom P450 afhankelijk. De metabolieten hebben geen bekende farmacologische activiteit en worden via de nieren uitgescheiden. De plasmahalfwaardetijd van levetiracetam bedraagt ongeveer 6-8 uur. Dehalfwaardetijd is verhoogd bij ouderen (voornamelijk als gevolg van verminderde renallearantie) en bij personen met een verminderde nierfunctie.

absorptie en distributie

levetiracetam met verlengde afgifte piekplasmaconcentratie vindt plaats na ongeveer 4 uur. De tijd tot piekplasmaconcentraties is ongeveer 3 uur langer met levetiracetam met verlengde afgifte dan met tabletten met directe afgifte.

eenmalige toediening van twee 500 mg verlengde afgifte levetiracetam-tabletten eenmaal daags produceerde vergelijkbare maximale plasmaconcentratie en oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd, net als de toediening van één 500 mg tablet met directe afgifte tweemaal daags in bevestigingsomstandigheden. Na inname van levetiracetam tabletten met verlengde afgifte,was de mate van blootstelling (AUC0-24) vergelijkbaar met de mate van blootstelling na inname van tabletten met meervoudige dosis met directe afgifte. Cmax en Cmin waren na inname van levetiracetam tabletten met verlengde afgifte met 17% en 26% lager in vergelijking met inname van tabletten met directe afgifte met meervoudige doses. De inname van een vetrijk, calorierijk ontbijt vóór de toediening van levetiracetamtabletten met verlengde afgifte resulteerde in een hogere piekconcentratie en een langere mediane tijd topeak. De mediane tijd tot piek (Tmax) was 2 uur langer in de gevoede toestand.

twee 750 mg levetiracetam-tabletten met verlengde afgifte waren bio-equivalent aan één enkele toediening van drie 500 mg levetiracetam-tabletten met verlengde afgifte.

metabolisme

Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd.De belangrijkste metabole route is de enzymatische hydrolyse van de acetamidegroep,die de carboxylzuurmetaboliet ucb L057 (24% van de dosis) produceert en niet afhankelijk is van levercytochroom P450 iso-enzymen. De belangrijkste metaboliet isinactief in dierbeslagmodellen. Twee minder belangrijke metabolieten werden geïdentificeerd als het product van hydroxylering van de 2-oxo-pyrrolidinering (2% van de dosis) en het openen van de 2-oxo-pyrrolidinering op positie 5 (1% van de dosis). Levetiracetam of de belangrijkste metaboliet vertoont geen antiomere interconversie.

eliminatie

De plasmahalfwaardetijd van Levetiracetam bij volwassenen bedraagt 7 ± 1 uur en wordt niet beïnvloed door dosis of herhaalde toediening. Levetiracetam wordt uit de systemische circulatie geëlimineerd door renale excretie als onveranderde drug, die 66% van de toegediende dosis vertegenwoordigt. De totale lichaamsklaring is 0,96 mL/min/kg en de renale klaring is 0,6 mL/min / kg. Het mechanisme vanuitbreiding is glomerulaire filtratie met daaropvolgende partiële tubularreabsorptie. De metaboliet ucb L057 wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie met een renale klaring van 4 mL/min/kg. Levetiracetameliminatie is gecorreleerd aan de creatinineklaring. De klaring van Levetiracetam wordt verminderd bij patiënten met nierfunctiestoornissen .

specifieke populaties

ouderen

Er zijn onvoldoende farmacokinetische gegevens om het gebruik van levetiracetam met verlengde afgifte in de ouderenpopulatie specifiek aan te pakken.de farmacokinetiek van levetiracetam met directe afgifte werd geëvalueerd bij 16 oudere proefpersonen (leeftijd 61-88 jaar) met een creatinineklaring van 30 tot 74 mL/min. Na orale toediening van tweemaal daags doseren gedurende 10 dagen daalde de totale lichaamsklaring met 38% en was de halfwaardetijd 2,5 uur langer bij ouderen dan bij gezonde volwassenen. Dit is waarschijnlijk het gevolg van de afname van de nierfunctie bij deze proefpersonen.

pediatrische patiënten

een open label, multicenter, parallelgroep, tweearmige studie werd uitgevoerd om de farmacokinetiek van KEPPRA XR te evalueren bij pediatrische patiënten (13 tot 16 jaar oud) en bij volwassenen (18 tot 55 jaar oud) met epilepsie.KEPPRA XR orale tabletten (1000 mg tot 3000 mg) werden eenmaal daags toegediend met een aminimum van 4 dagen en een maximum van 7 dagen behandeling aan 12 pediatrische patiënten en 13 volwassenen in de studie. Dosis-genormaliseerde steady-state blootstellingsparameters, Cmaxen AUC, waren vergelijkbaar tussen pediatrische en volwassen patiënten.

zwangerschap

KEPPRA XR-spiegels kunnen afnemen tijdens de zwangerschap.

geslacht

de Cmax van levetiracetam met verlengde afgifte was 21-30% hoger en AUC was 8-18% hoger bij vrouwen (N=12) in vergelijking met mannen (n=12). De klaringen gecorrigeerd voor lichaamsgewicht waren echter vergelijkbaar.

ras

formele farmacokinetische studies naar de effecten van ras zijn niet uitgevoerd met evetiracetam met verlengde afgifte of met onmiddellijke afgifte. Vergelijkingen uit kruisonderzoeken waarbij Kaukasiërs (N=12) en Aziaten(N=12) betrokken waren, tonen echter aan dat de farmacokinetiek van levetiracetam met onmiddellijke afgifte tussen de twee rassen vergelijkbaar was. Omdat levetiracetam primair wordt uitgescheiden en er geen belangrijke raciale verschillen zijn in de creatinineklaring, worden farmacokinetische verschillen als gevolg van ras niet verwacht.

nierfunctiestoornis

het effect van KEPPRA XR op patiënten met een nierfunctiestoornis werd niet beoordeeld in het gecontroleerde onderzoek. Het is echter te verwachten dat de met effecton KEPPRA XR behandelde patiënten vergelijkbaar zullen zijn met die in gecontroleerde onderzoeken van KEPPRA-tabletten met onmiddellijke afgifte. Bij patiënten met eindstadium renalziekte die dialyse ondergaan, wordt aanbevolen KEPPRA met onmiddellijke afgifte te gebruiken in plaats van KEPPRA XR.

de dispositie van levetiracetam met directe afgifte werd onderzocht bij volwassen proefpersonen met een verschillende mate van nierfunctie. De totale hoeveelheid levetiracetam in het lichaam is verminderd bij patiënten met nierinsufficiëntie met 40% in de lichte groep (CLcr = 50-80 mL/min), met 50% in de matige groep (CLcr= 30-50 mL/min) en met 60% in de groep met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr < 30 ml/min). De klaring van levetiracetam hangt samen met de creatinineklaring.

bij patiënten met anurie (terminale nierziekte) daalde de totale lichaamsklaring met 70% vergeleken met normale proefpersonen (CLcr > 80mL/min).Ongeveer 50% van de hoeveelheid levetiracetam in het lichaam wordt verwijderd tijdens een standaard hemodialyse van 4 uur .

leverfunctiestoornis

bij personen met een lichte (Child-Pugh A) tot matige(Child-Pugh B) leverfunctiestoornis was de farmacokinetiek van levetiracetam niet gewijzigd. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) was de totale lichaamsklaring 50% van die van normale proefpersonen, maar een verminderde nierklaring was verantwoordelijk voor het grootste deel van de afname. Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis.

geneesmiddelinteracties

in vitro gegevens over metabole interacties geven aan dat het onwaarschijnlijk is dat levetiracetam farmacokineticinteracties voortbrengt of hieraan onderhevig is. Levetiracetam en zijn belangrijkste metaboliet zijn, bij concentraties die hoger liggen dan de Cmax-spiegels die binnen het therapeutisch dosisbereik worden bereikt, noch reminitors van, noch substraten met een hoge affiniteit voor humane levercytochroom-P450-enzymen, epoxide-hydrolase of Udpglucuronidatieenzymen. Bovendien heeft levetiracetam geen invloed op de in vitro glucuronidering van valproïnezuur.

potentiële farmacokinetische interacties van of met levetiracetam werden beoordeeld in klinische farmacokinetische studies (fenytoïne,valproaat, warfarine, digoxine, oraal anticonceptivum, probenecide) en via farmacokinetische screening met KEPPRA tabletten met onmiddellijke afgifte in placebogecontroleerde klinische studies bij epilepsiepatiënten. De kans op drugsinteracties bij KEPPRA XR is naar verwachting in wezen hetzelfde als bij KEPPRA-tabletten met onmiddellijke afgifte.

fenytoïne

KEPPRA tabletten met onmiddellijke afgifte (3000 mg per dag) hadden geen effect op de farmacokinetische dispositie van fenytoïne bij patiënten met refractaire epilepsie. De farmacokinetiek van levetiracetam werd evenmin beïnvloed door fenytoïne.

valproaat

KEPPRA tabletten met onmiddellijke afgifte (1500 mg tweemaal daags) veranderden de farmacokinetiek van valproaat bij gezonde vrijwilligers niet.Valproaat 500 mg tweemaal daags had geen invloed op de snelheid of mate van de absorptie van levetiracetam, noch op de plasmaklaring of de uitscheiding via de urine. Er was ook geen effect op de blootstelling aan en de excretie van de primaire metaboliet ucb L057.

andere anti-epileptica

potentiële geneesmiddelinteracties tussen onmiddellijke releaseKEPPRA tabletten en andere anti-epileptica (carbamazepine, gabapentine, lamotrigine,fenobarbital, fenytoïne, primidon en valproaat) werden ook beoordeeld door de serumconcentraties van levetiracetam en deze anti-epileptica te evalueren tijdens placebogecontroleerde klinische studies. Deze gegevens wijzen erop dat levetiracetam de plasmaconcentratie van andere anti-epileptica niet beïnvloedt en dat deze anti-epileptica de farmacokinetiek van levetiracetam niet beïnvloeden.

orale anticonceptiva

KEPPRA tabletten met onmiddellijke afgifte (500 mg tweemaal daags) hadden geen invloed op de farmacokinetiek van een oraal anticonceptivum met 0,03 mgethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel, of van het luteïniserend hormoon en progesteronspiegels, wat erop wijst dat een verminderde werkzaamheid van het anticonceptivum onwaarschijnlijk is. Gelijktijdige toediening van dit orale anticonceptivum had geen invloed op de farmacokinetiek van levetiracetam.

digoxine

KEPPRA tabletten met onmiddellijke afgifte (1000 mg tweemaal daags)hadden geen invloed op de farmacokinetiek en farmacodynamiek (ECG) van digoxingiven als een dosis van 0,25 mg per dag. Gelijktijdige toediening van digoxine had geen invloed op de farmacokinetiek van levetiracetam.

warfarine

KEPPRA tabletten met onmiddellijke afgifte (1000 mg tweemaal daags)hadden geen invloed op de farmacokinetiek van R en S warfarine. Levetiracetam had geen invloed op de protrombinetijd. Gelijktijdige toediening van warfarine had geen invloed op de farmacokinetiek van levetiracetam.

probenecide

probenecide, een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert en dat viermaal per dag in een dosis van 500 mg werd toegediend,veranderde de farmacokinetiek van tweemaal daags 1000 mg levetiracetam niet. Css max van de metaboliet ucb L057 was ongeveer verdubbeld in aanwezigheid van probenecide, terwijl de fractie van het geneesmiddel die onveranderd in de urine werd uitgescheiden hetzelfde bleef. De renale klaring van ucb L057 in aanwezigheid van probenecide nam af60%, waarschijnlijk gerelateerd aan competitieve remming van tubulaire secretie van ucbL057. Het effect van KEPPRA-tabletten met onmiddellijke afgifte op probenecide werd niet onderzocht.

klinische Studies

De werkzaamheid van KEPPRA XR als adjuvante therapie in partieel beginnende aanvallen bij volwassenen werd vastgesteld in één multicenter,gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met fractorische partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.Dit werd ondersteund door het aantonen van de werkzaamheid van KEPPRAtablets met onmiddellijke afgifte (zie hieronder) bij partiële aanvallen in drie multicenter, gerandomiseerde,dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassenen, evenals een demonstratie van vergelijkbare biologische beschikbaarheid tussen de XR-formuleringen en de formuleringen met onmiddellijke afgifte bij volwassenen. De werkzaamheid van de adjuvante behandeling met KEPPRA XRas bij partieel beginnende aanvallen bij pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder was gebaseerd op een enkel farmacokinetisch onderzoek waaruit een vergelijkbare farmacokinetiek van KEPPRA XR bij volwassenen en adolescenten bleek . Alle studies worden hieronder beschreven.

KEPPRA XR bij volwassenen

De werkzaamheid van KEPPRA XR als adjuvante therapie(toegevoegd aan andere anti-epileptica) werd vastgesteld in één multicenter,gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek in 7 landen bij patiënten met refractaire partieel beginnende aanvallen met of zonder secondarygeneralisatie (studie 1).

studie 1

patiënten die deelnamen aan studie 1 hadden ten minste acht partialsizures met of zonder secundaire generalisatie gedurende de 8 weken durende baselineperiode en ten minste twee partiële aanvallen in elk 4 weken durende interval van de baselineperiode. De patiënten namen een stabiel doseringsschema van ten minste één AED en konden maximaal drie AED ‘ s innemen. Na een prospectieve baselineperiode van 8 weken werden 158 patiënten gerandomiseerd naar placebo (N=79) of 1000 mg(twee tabletten van 500 mg) KEPPRA XR (N=79), eenmaal daags gegeven gedurende een behandelingsperiode van 12 weken.

het primaire werkzaamheidseindpunt in Studie 1 was de procentreductie ten opzichte van placebo in de gemiddelde wekelijkse frequentie van partieel beginnende aanvallen. De mediane procentuele vermindering van de wekelijkse partieel beginnende aanvalsfrequentie van baseline gedurende de behandelingsperiode was 46,1% in de KEPPRA XR 1000 mg behandelgroep (N=74) en 33,4% in de placebogroep (n=78). De geschatte procentuele vermindering ten opzichte van placebo in de wekelijkse frequentie van partieel beginnende aanvallen gedurende de behandelingsperiode was 14,4% (statistisch significant).

het verband tussen de werkzaamheid van dezelfde dagelijkse dosis KEPPRA XR en Keppra met onmiddellijke afgifte is niet onderzocht enis onbekend.

Keppra met onmiddellijke afgifte bij volwassenen

De werkzaamheid van ASADJUNCTIEVE behandeling met KEPPRA met onmiddellijke afgifte (toegevoegd aan andere anti-epileptica) bij volwassenen werd vastgesteld in drie multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met refractaire partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie (onderzoeken 2, 3 en 4). De tabletformulering werd in alle drie de studies gebruikt. In deze onderzoeken werden 904 patiënten gerandomiseerd naar placebo, Keppra 1000 mg, KEPPRA 2000 mg of KEPPRA 3000 mg/dag. Patiënten die deelnamen aan Studie 2 of studie 3 hadden ten minste twee jaar lang refractaire partieel beginnende aanvallen en hadden twee of meer AED ‘ s ingenomen. De patiënten die deelnamen aan studie 4 hadden gedurende ten minste 1 jaar refractaire partieel beginnende aanvallen en hadden ééneaed ingenomen. Ten tijde van de studie namen de patiënten een stabiel doseringsschema van tenminste één AED en konden maximaal twee AED ‘ s innemen. Tijdens de baselineperiode moesten de patiënten ten minste twee partieel beginnende aanvallen hebben ervaren gedurende elke periode van 4 weken.

Studie 2

Studie 2 was een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen uitgevoerd op 41 plaatsen in de Verenigde Staten, waarbij KEPPRA 1000 mg/dag met onmiddellijke afgifte (N=97), KEPPRA 3000 mg / dag met onmiddellijke afgifte (n=101) en placebo (n=95) werden vergeleken, toegediend in gelijkelijk verdeelde doses tweemaal daags. Na een prospectieve baselineperiode van 12 weken werden de patiënten in Studie 2 gerandomiseerd naar een van de drie hierboven beschreven behandelingsgroepen. De 18 weken durende behandelingsperiode bestond uit een 6 weken durende titratieperiode, gevolgd door een 12 weken durende evaluatieperiode van de vaste dosis, gedurende welke gelijktijdige AED-regimes constant werden gehouden. De primaire graadmeter voor de werkzaamheid in Studie 2 was een vergelijking tussen de groepen van de procentuele vermindering van de wekelijkse frequentie van partiële aanvallen ten opzichte van placebo over de gehele gerandomiseerde behandelingsperiode (titratie + evaluatieperiode). Secundaire uitkomstvariabelen omvatten het responspercentage (incidentie van patiënten met ≥ 50% Reductie ten opzichte van baseline in de frequentie van partieel beginnende aanvallen). De resultaten van onderzoek 2 zijn weergegeven in Tabel 6.

Tabel 6: afname in gemiddelde ten opzichte van Placebo in Weekfrequentie van partieel beginnende aanvallen in Studie 2

Het percentage patiënten(y-as) dat ≥ 50% Reductie ten opzichte van baseline bereikte in wekelijkse partialonset aanvalsfrequentie over de gehele gerandomiseerde behandelperiode (titratie+ evaluatieperiode) binnen de drie behandelgroepen (x-as) in Studie 2 is weergegeven in Figuur 1.

figuur 1: Responder Rate( ≥ 50% Reductie T.O. V. Baseline) in Studie 2

studie 3

De eerste periode van de studie(periode a) was bedoeld om geanalyseerd als een parallelle-groep studie. Na een prospectieve baselineperiode van maximaal 12 weken werden de patiënten in Studie 3 geandomiseerd tot een van de drie hierboven beschreven behandelgroepen. De behandelingsperiode van 16 weken bestond uit de titratieperiode van 4 weken, gevolgd door een evaluatieperiode van de vaste dosis van 12 weken, waarin gelijktijdige AED-schema ‘ s constant werden gehouden. De primaire graadmeter voor de werkzaamheid in Studie 3 was een groepsvergelijking van de procentuele vermindering van de wekelijkse frequentie van partiële aanvallen met placebo over de gehele gerandomiseerde behandelingsperiode (titratie +evaluatieperiode). Secundaire uitkomstvariabelen omvatten de responder rate (incidentie van patiënten met ≥ 50% Reductie ten opzichte van baseline in partiële onsetseizure frequentie). De resultaten van de analyse van periode A worden weergegeven inTable 7.

Tabel 7: vermindering van de gemiddelde Placebo in de wekelijkse frequentie van partieel beginnende aanvallen in Studie 3: Periode a

Het percentage patiënten(y-as) dat ≥ 50% Reductie ten opzichte van baseline bereikte in de wekelijkse partialonset aanvalsfrequentie over de gehele gerandomiseerde behandelperiode (titratie+ evaluatieperiode) binnen de drie behandelgroepen (x-as) in Studie 3 is weergegeven in Figuur 2.

Figuur 2: Responder Rate (≥50% Reductie T. O. V. Baseline) in Studie 3: Periode a

=0,02). De analyse van de studie als cross-over studie leverde vergelijkbare resultaten op.

studie 4

studie 4 was een dubbelblind,placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen, uitgevoerd in 47 centra in Europecomparing KEPPRA 3000 mg / dag (n=180) en placebo (N=104) patiënten met refractaire partieel beginnende aanvallen, met of zonder secondarygeneralisatie, die slechts één gelijktijdige AED kregen. Het onderzoeksgeneesmiddel werd in twee doses gegeven. Na een prospectieve baselineperiode van 12 weken werden patiënten inStudy 4 gerandomiseerd naar één van de twee hierboven beschreven behandelingsgroepen. De 16 weken durende behandelingsperiode bestond uit een 4 weken durende titratieperiode, gevolgd door een 12 weken durende evaluatieperiode van de vaste dosis, gedurende welke gelijktijdige AED-doses constant bleven. De primaire graadmeter voor de werkzaamheid in studie 4 was een vergelijking tussen groepen van de procentuele vermindering van de wekelijkse aanvalsfrequentie met placebo over de gehele gerandomiseerde behandelingsperiode (titratie + evaluatieperiode). Secundaire uitkomstvariabelen omvatten de responder rate (incidentie van patiënten met ≥ 50% Reductie ten opzichte van baseline in partieel beginnende seizoenfrequentie). Tabel 8 geeft de resultaten van onderzoek 4 weer.

Table 8: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures In Study 4

	Placebo (N=104)	Immediate-release KEPPRA 3000 mg/day (N=180)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	23.0%*
* statistisch significantversus placebo

het percentage patiënten(y-as) dat ≥ 50% Reductie ten opzichte van baseline bereikte in wekelijkse partiële onsetseizure frequentie over de gehele gerandomiseerde behandelperiode (titratie +evaluatieperiode) binnen de twee behandeling de groepen (x-as) in studie 4 zijn weergegeven in figuur 3.

Figuur 3: Responder Rate( ≥ 50% Reductie T.O. V. Baseline) in studie 4

Keppra met onmiddellijke afgifte bij pediatrische patiënten 4 jaar tot 16 jaar

Keppra XR Inpediatrische patiënten van 12 jaar en ouder wordt ondersteund door onderzoek 5, dat werd geleid met Keppra met onmiddellijke afgifte. KEPPRA XR is niet geïndiceerd voor kinderen jonger dan 12 jaar.

studie 5

De werkzaamheid van Keppra met onmiddellijke afgifte als adjuvante therapie bij pediatrische patiënten werd vastgesteld in een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, uitgevoerd op 60 plaatsen in Noord-Amerika, bij kinderen van 4 tot 16 jaar met partiële aanvallen die niet onder controle waren van standaard anti-epileptica (studie 5).In aanmerking komende patiënten met een stabiele dosis van 1-2 anti-epileptica, die nog ten minste 4 partieel beginnende aanvallen ondervonden tijdens de 4 weken voorafgaand aan de screening, evenals ten minste 4 partieel beginnende aanvallen in elk van de twee baselineperioden van 4 weken, werden geanodiseerd om ofwel Keppra met onmiddellijke afgifte ofwel placebo te krijgen. De inclusiepopulatie omvatte 198 patiënten (KEPPRA N=101; placebo N=97) met refractorepartiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie. Studie 5 omvatte een baselineperiode van 8 weken en een titratieperiode van 4 weken gevolgd door een evaluatieperiode van 10 weken. De dosering werd gestart met een dosis van 20 mg/kg / dag in twee verdeelde doses. Tijdens de behandelingsperiode werden de Keppradosen met onmiddellijke afgifte aangepast in stappen van 20 mg/kg/dag, met intervallen van 2 weken tot de beoogde dosis van 60 mg/kg/dag. De primaire graadmeter voor de werkzaamheid in studie 5 was een vergelijking tussen de groepen van de procentuele vermindering van de wekelijkse partialesizurefrequentie ten opzichte van placebo over de gehele 14 weken durende gerandomiseerde behandelingsperiode (titratie + evaluatieperiode). Secundaire uitkomstvariabelen omvatten het responderpercentage (incidentie van patiënten met ≥ 50% Reductie ten opzichte van de uitgangswaarde in de frequentie van partieel beginnende aanvallen per week). Tabel 9 geeft de resultaten van deze studie weer.

Tabel 9: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures in Study 5

	Placebo (N=97)	Immediate- release KEPPRA (N=101)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	26.8%*
*statistisch significantversus placebo

het percentage patiënten(y-as) dat ≥ 50% Reductie bereikte in de wekelijkse partieel beginnende seizoenfrequentie over de gehele gerandomiseerde behandelperiode (titratie + evaluatieperiode) binnen de twee behandelgroepen (x-as) in onderzoek 5 wordt in infigure 4 weergegeven.