introductie
B-cel proliferatieve ziekten worden meestal geassocieerd met de productie en secretie in het bloed van een monoklonaal immunoglobuline, of een fragment daarvan, dat in de organen kan worden afgezet in een georganiseerde vorm als kristallen, fibrillen of microtubuli, of in een niet-georganiseerde vorm (korrelig). Deze immunoglobuline zal voornamelijk worden afgezet in de nier, niet alleen omdat dit een sterk vascularized orgaan, maar ook omdat de niertubuline een overheersende rol in immunoglobuline metabolisme heeft.1 de diagnose van nierbetrokkenheid als gevolg van immunoglobulinedepositie wordt uitgebreid met de ontwikkeling en routinematige implementatie van verschillende laboratoriumprocedures (kleuring met
antilichamen specifiek voor kappa en lambda lichtketens, elektronenmicroscopiestudie, ontwikkeling van procedures met een toenemende gevoeligheid voor het detecteren van de monoklonale component in bloed of urine).2 Light chain deposition disease (LCDD) wordt gekenmerkt door veralgemeende afzetting van een enkel type van lichte keten langs de nier keldermembraan. LCDD wordt gewoonlijk gemeld om tijdens plasmaceldyscrasie of een andere lymfoproliferatieve wanorde voor te komen, maar kan ook zonder enige hematologische wanorde voorkomen, in welk geval het idiopathische LcdD wordt genoemd. Ernstige nierinsufficiëntie treedt ondanks de behandeling bij de meeste patiënten op.3,4 de meest typische nierlaesie is nodulaire glomerulosclerose, waarbij mesangiale knobbeltjes en afzetting van een enkel Kettingtype langs het glomerulaire keldermembraan voorkomen. De diagnose zal echter gebaseerd zijn op lichte ketensafzetting langs het buisvormige keldermembraan. Het doel van deze studie was om onze ervaring met deze ongewone ziekte te herzien.
materialen en methoden
gevallen van LcdD gediagnosticeerd in ons ziekenhuis onder alle volwassen biopten uitgevoerd in de periode 1978-2005 werden geanalyseerd. Klinische en pathologische gegevens en het verloop van de patiënt werden bestudeerd op basis van klinische gegevens en op basis van de informatie die werd verstrekt door artsen met wie de patiënt direct contact had op het moment dat de studie werd afgesloten. Alle nierbiopten genomen tijdens de bovengenoemde periode werden door dezelfde patholoog gelezen. Alle monsters gediagnosticeerd als LCDD waren verwerkt voor studie met lichtmicroscopie (LM) en immunofluorescentie (IF).
Monsters van vijf patiënten werden ook geanalyseerd met behulp van elektronenmicroscopie (EM). De diagnose LCDD werd gesteld door een IF-studie, waarin sera tegen kappa en lambda-lichtketens worden gebruikt. Deze procedure wordt sinds 2002 in ons ziekenhuis routinematig uitgevoerd. De aanwezigheid van nodulaire glomerulosclerose, distributie van ketensafzetting, verdikking van keldermembranen, mate van tubulointerstitiële betrokkenheid en de aanwezigheid van geassocieerde nierbetrokkenheid van myeloom nier worden geanalyseerd. Acuut nierfalen (ARF) of snel progressieve nierinsufficiëntie (rpri) werd gedefinieerd als de aanwezigheid van nierfalen op het moment van een nierbiopsie met een normale voorafgaande nierfunctie of een verdubbeling van basaal creatinine in een korte periode (minder dan 30 dagen). Patiënten bij wie nierbeschadiging bekend was gedurende een periode langer dan 30 dagen met gegevens over de nierfunctie die vergelijkbaar waren met die bij de diagnose en patiënten met ultrasonografisch kleine en slecht gedifferentieerde nieren werden gediagnosticeerd met chronisch nierfalen (CRF). Screening op Plasma celdyscrasie was gebaseerd op eerder vastgestelde
criteria.5 Beenmergcellulariteit werd onderzocht bij vijf patiënten, en cytometrie van de stroom werd ook uitgevoerd bij twee van deze patiënten. Bloedelektroforese werd uitgevoerd bij alle patiënten, en lichte ketens werden onderzocht in de urine van vijf van hen met behulp van nefelometrie. Immunofixatie in bloed of urine was in geen geval beschikbaar. Patiënten met klinische gegevens die wijzen op betrokkenheid van andere organen werden geacht extraterenale betrokkenheid te hebben als gevolg van lichte ketensdepositie.
resultaten
zes gevallen van LCDD, allemaal gediagnosticeerd in de periode 1999-2005, werden geïdentificeerd bij vier vrouwelijke en twee mannelijke patiënten met een gemiddelde leeftijd van 57 jaar (spreiding, 37-74). Alle patiënten hadden gevorderd nierfalen en proteïnurie bij de diagnose, met gemiddelde plasma creatininespiegels van 4,3 ± 1,59 mg/dL en proteïnurie van 4,3 ± 1,7 g / 24 u. Vier patiënten (66%) vertoonden acute of snel progressieve nierschade en twee patiënten hadden chronisch nierfalen. De bloedelektroforese ontdekte geen monoklonale pieken in elk geval. Hypogammaglobulinemie werd gevonden bij 5 patiënten (83,3%). In een patiënt, lichte keten studie in urine toonde een selectieve verhoging van de kappa lichte keten suggereert een monoklonale piek (deze patiënt werd vervolgens gediagnosticeerd met myeloom).
beenmerg werd onderzocht bij 5 patiënten. Hiervan werden drie patiënten gediagnosticeerd met myeloom, twee gebaseerd op de beenmergstudie en één op de lytische beelden die werden gezien. Alle beenmergaspiraten vertoonden een aandeel plasmacellen lager dan 10% en myeloom werd gediagnosticeerd op basis van een cytometriestudie bij de twee patiënten bij wie dit werd uitgevoerd. LCDD was het eerste teken van de ziekte bij alle 3 patiënten met myeloom. Bij 3 patiënten werden geen aanwijzingen gevonden voor myeloom of andere plasmaceldyscrasie.
tabel I toont de kenmerken van nierbiopten. Ze vertoonden allemaal verdikking en Kappa ketenafzettingen in het buisvormige keldermembraan. Nodulair patroon (vijg. 1) met Kappa keten depositie in GBM, Bowman¿s capsule, en mesangium (fig. 2), werd waargenomen bij 5 patiënten (83,3%). Een patiënt toonde tubulointerstitiële betrokkenheid met lymfoplasmocyt infiltraat in interstitium en afgietsels met perifere cellulaire reactie en Kappa keten depositie in afgietsels en TBM. bij 5 patiënten (4 met ARF of RPRI en 1 met CRF) moest met hemodialyse worden begonnen. Twee van deze patiënten hadden myeloom. De gemiddelde tijd vanaf de diagnose tot het begin van de dialyse was 46 dagen (bereik 0-180). Bij patiënten met de diagnose myeloom en idiopathische LCDD waren de tijden tot aanvang van de dialyse respectievelijk 96 dagen (bereik 13-180) en 7 dagen (bereik 0-13). De patiënt had hartfalen en episodes van paroxysmaal atriumfibrilleren met echocardiografische (linkerventrikelhypertrofie) en elektrocardiografische (relatieve microspanning) aanwijzingen die duiden op betrokkenheid van het hart door immunoglobulineafzetting.
Drie patiënten kregen een immunosuppressieve behandeling. Twee patiënten bij wie myeloom werd vastgesteld, kregen vad-cycli (vincristine, adriamycine, dexamethason) en één patiënt met idiopathische LCDD werd behandeld met corticosteroïden. De derde patiënt gediagnosticeerd van myeloom stierf 15 dagen na opname van een infectieuze complicatie en kreeg geen chemotherapie. De patiënt met idiopathische LCDD werd slechts vier maanden behandeld omdat ze katheter-geïnduceerde bacteriëmie ontwikkelde die stopzetting van corticosteroïden vereiste. Ze stierf na twee jaar follow-up.
Follow-up tijd vanaf diagnose tot overlijden of studiesluiting was zeer variabel (15 dagen-59 maanden), met een gemiddelde van 27 maanden. De gemiddelde follow-uptijd was 15 maanden bij myeloompatiënten (15 dagen-40 maanden) en 38 maanden (26-54 maanden) bij idiopathische LCDD. Van de 4 overleden patiënten (66,6%) hadden er 2 myeloom. De gemiddelde overleving van myeloompatiënten was 13 weken (één stierf na 15 dagen en de andere na zes maanden), vergeleken met een gemiddelde overleving van 110 weken bij patiënten met idiopathische LCDD (één stierf na 26 maanden en de andere na 29 maanden). twee van de 6 onderzochte patiënten, één gediagnosticeerd idiopathisch LCDD en de andere myeloom, waren nog in leven bij het sluiten van de studie. De patiënt gediagnosticeerd met idiopathische LCDD blijft dialyse na bijna 5 jaar van follow-up, heeft geen betrokkenheid van andere organen of een kwaadaardige hematologische ziekte ervaren, en staat op een wachtlijst voor het ontvangen van een niertransplantatie, hoewel indicatie van deze behandeling is twijfelachtig volgens sommige auteurs.6,7 de myeloompatiënt heeft een stabiele nierfunctie na chemotherapie, zonder dat een substitutietherapie noodzakelijk is na 40 maanden follow-up.
discussie
Necropsiestudies bij myeloompatiënten hebben in 5% van de gevallen nierbetrokkenheid door LCDD aangetoond. De frequentie waarmee de ziekte wordt gediagnosticeerd is echter veel lager.8 al onze gevallen werden gediagnosticeerd van 1999 tot 2005 onder de in totaal 640 nierbiopten die tijdens deze periode werden uitgevoerd, wat neerkomt op een LcdD-percentage van 1%, groter dan gemeld in andere series.8,9 in onze Analyse kwam LCDD vaker voor bij vrouwen en kwam het voor bij mensen van middelbare leeftijd, hoewel het niet kan worden uitgesloten bij jongeren. in tegenstelling tot de bevindingen in andere reeksen kon bij geen enkele patiënt een monoklonale piek worden gedetecteerd in bloed of urine, wat mogelijk verband houdt met de gevoeligheid van de gebruikte diagnostische procedures. Daarom moet immunofixatie van bloed en urine worden aangevraagd, hetzij routinematig, hetzij als er een sterk klinisch vermoeden bestaat, zelfs als de elektroforese normaal is. Nochtans, kunnen zelfs gevoelige procedures zoals immunofixatie geen monoklonale piek in tot 30% van gevallen ontdekken. Nierbiopsie speelt daarom een essentiële rol in de diagnose van LCDD en de bijbehorende dysproteïnemie, zoals blijkt uit deze en andere studies.De meeste van onze patiënten hadden hypogammaglobulinemie en albuminurie, en deze bevindingen zouden daarom moeten leiden tot het vermoeden van een vorm van immunoglobuline depositie ziekte, zoals gesuggereerd door andere studies.Klinisch begon LcdD bij de meeste van onze patiënten als een ARF/RPRI geassocieerd met nefrotische proteïnurie. Aangezien geen monoklonale piek werd gedetecteerd in bloed en urine van een van onze patiënten, moet LCDD ook worden vermoed in het geval van nierfalen en proteïnurie van een onbekende oorsprong. Nierbiopsie is vereist voor diagnose.
bij al onze patiënten was de keten die in de nier werd afgezet van het kappa-type. Dit is de ketting die hoofdzakelijk in LCDD volgens alle reeksen wordt gedeponeerd, in tegenstelling tot in amyloidosis, waar de lambdaketen wordt gedeponeerd.13,14 het klassieke patroon van nodulaire glomerulosclerose werd gevonden in de meeste van onze biopten (83%), en tubulointerstitiële betrokkenheid alleen, met lymfoplasmocytische infiltratie, trad op bij één patiënt. Beenmergonderzoek is niet altijd diagnostisch en daarom zou routinematige kleuring met anti-kappa en anti-lambda sera nodig zijn om te voorkomen dat de ziekte niet gediagnosticeerd wordt. de diagnose myeloom kan worden gesteld aan de hand van een flow cytometry-studie 5,maar aangezien deze analyse niet in veel ziekenhuizen wordt uitgevoerd, blijft cellulariteit van het beenmerg een diagnostisch criterium, samen met de monoklonale piek in bloed of urine en betrokkenheid van andere organen. Het aandeel plasmacellen in het beenmerg was bij geen van onze patiënten hoger dan 10%, zodat als dit criterium wordt toegepast, de myeloomdiagnose kan worden uitgesteld. Aldus, wanneer de dyscrasie van de plasmacel zoals LCDD sterk wordt vermoed, zou het fenotype van de plasmacel moeten worden bepaald om een hematologische tumorpathologie uit te sluiten. Dit gebeurde bij een van onze patiënten, die twee beenmerg aspiraties onderging met een interval van een maand. Cellularity was gelijkaardig in beide steekproeven (5%), maar cytometrie van de stroom die in het tweede aspiraat wordt uitgevoerd verstrekte een diagnose van myeloom. de Dialysebehoefte was hoog (83%) voor de hele groep, maar vooral voor patiënten met idiopathische LCDD, die allemaal dialyse nodig hadden en op een eerder tijdstip dan de myelomagroep. chemotherapie, die onbetwistbaar is bij myeloompatiënten, is controversieel wanneer er geen kwaadaardige ziekte bestaat. De huisartsgeneeskunde bestond echter uit behandeling met corticosteroïden plus melfalan, ongeacht de daarmee samenhangende hematologische aandoening, hoewel myeloompatiënten vaker vad-cycli krijgen, die een beschermend effect lijken te hebben op de overleving van de patiënt.15-18 recente studies toonden verdwijning van lichte keten afzettingen in de nier na behandeling met chemotherapie en beenmergtransplantatie, 17, 19 die intensieve therapie bij patiënten met LCDD zou ondersteunen. Twee van onze myeloompatiënten kregen vad-cycli en bij één van hen werd een verbetering van de nierfunctie bereikt. de mortaliteit was hoog bij onze patiënten. Hetzelfde aantal patiënten stierf in de myeloom-en idiopathische LcdD-groepen, maar de gemiddelde follow-uptijd van diagnose tot overlijden was langer bij patiënten met idiopathische LCDD (110 Versus 13 weken). Dit, gecombineerd met de langere follow-up tijd bij patiënten met idiopathische LCDD (38 vs.15 maanden), suggereert dat de aanwezigheid van myeloom in de setting van LCDD de overleving van de patiënt verkort, zoals gezien in andere series (20), hoewel er meldingen zijn die deze gegevens niet ondersteunen (4,6).
samenvattend was het aantal patiënten met een diagnose van LCDD in onze reeks hoger dan verwacht volgens de literatuur. Om deze resultaten te kunnen bevestigen, zouden bredere studies nodig zijn. LCDD werd geassocieerd met een myeloom bij de helft van onze patiënten, en de eerste manifestatie was betrokkenheid van de nieren. Het overheersende klinische teken was acute nierinsufficiëntie met nefrotische proteïnurie waarvoor dialyse nodig was. De structurele laesie meestal geassocieerd is nodulaire glomerulosclerose. De overleving van de nier en de patiënt was slecht.