Abstract

Macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een potentieel fatale complicatie van de ziekte van Still bij volwassenen (de ziekte van Still). Terwijl een toenemende hoeveelheid bewijs interleukine-1 (IL-1) blokkade ondersteunt als een veelbelovende behandeling voor de ziekte van Still, blijft het onduidelijk of het therapeutisch is voor MAS geassocieerd met de ziekte van Still. We melden een 34-jarige blanke man met een geschiedenis van een decennium van TNF-blokkade-responsieve seronegatieve artritis die zich vertoonde met abrupt optreden van koorts, serositis, bicytopenie, splenomegalie, hepatitis en gedissemineerde intravasculaire stolling. Opvallende hyperferritinemie werd opgemerkt zonder bewijs van infectie, maligniteit, of hemofagocytose op beenmergbiopsie. NK-cellen waren niet detecteerbaar in het perifere bloed, terwijl de oplosbare IL-2-receptor verhoogd was. Zijn multi-orgaanziekte verdween in combinatie met methylprednisolon pulstherapie, Anakinra, en een afbouw van prednison. Dit geval versterkt het idee dat de ziekte van Still inherent klaar is om MAS te manifesteren als een van de klinische fenotypen door licht te werpen op de rol van IL-1 onderliggende zowel de ziekte van Still als verwante MAS.

1. Inleiding

Hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH) omvat een spectrum van ziekteprocessen die worden gekarakteriseerd door de accumulatie van goed gedifferentieerde mononucleaire cellen met een fenotype van de macrofaag dat hemofagocytische activiteit vertoont. Het presenteert klinisch met een syndroom van overmatige immune activering die vaak culmineert in levensbedreigende multi-orgaan ziekte gekenmerkt door koorts, pancytopenie, splenomegalie, hepatitis, encefalopathie, en coagulopathie. HLH is geclassificeerd in primaire (familiale) of secundaire HLH, afhankelijk van de aanwezigheid of afwezigheid van homozygote deficiëntie van cytolytische pathway proteã nen . Specifiek, wordt HLH die in een patiënt met systemische begin juveniele idiopathische artritis (sJIA), de ziekte van Still, of andere reumatische ziekten voorkomt genoemd macrofaag activeringssyndroom (MAS). Echter, opflakkering van deze reumatische ziekten en MAS zijn grotendeels niet te onderscheiden op basis van de klinische en laboratorium gronden, die een belangrijke diagnostische uitdaging voor clinici. In dit verband, naast het 10% risico op het ontwikkelen van openlijke MAS als onderdeel van sJIA, kan nog eens 30-40% van sJIA-patiënten subklinische MAS hebben tijdens opflakkering van de ziekte die uiteindelijk kan culmineren in openlijke MAS . Deze waarnemingen kunnen toestaan om te speculeren dat sJIA en de ziekte van Still inherent zijn geprogrammeerd om MAS te manifesteren in een aanzienlijk deel van de gevallen. Niettemin, blijft het onduidelijk of de therapeutische benadering van de ziekte van Still van toepassing is op mas secundair aan de ziekte van Still of HLH-specifieke behandeling, zoals het protocol van HLH-94 of HLH-2004 , afhankelijk van de ernst van de ziekte moet worden aangewend. Als voorbeeld, terwijl IL-1 blokkade veel aandacht heeft getrokken als een veelbelovende therapie voor de ziekte van Still, is het niet bekend of het ook een effectieve behandeling is voor MAS geassocieerd met de ziekte van Still, omdat tot op heden slechts een paar van dergelijke gevallen zijn gemeld. We melden hier een 34-jarige man die MAS ontwikkelde als onderdeel van de ziekte van Still, die met succes werd behandeld met Anakinra zonder HLH-specifiek protocol, wat het bovengenoemde concept stolt dat MAS een van de inherent geprogrammeerde klinische fenotypen van de ziekte van Still kan zijn.

2.

34-jarige blanke man werd opgenomen in ons ziekenhuis voor een geschiedenis van twee weken van multisysteem ziekte gekenmerkt door koorts, niet-inspannende pijn op de borst, buikpijn, ernstige leverziekte, trombocytopenie en coagulopathie.

de patiënt was in zijn normale gezondheidstoestand tot twee weken voor de opname, toen hij een hert raakte bij een motorongeluk en last had van sinus-en rib-fracturen. Na het ongeluk kreeg hij steeds erger wordende koorts, nachtelijk zweten, malaise, diffuse myalgie, niet-inspannende pijn op de borst en buikpijn.

hij heeft een voorgeschiedenis van tien jaar van seronegatieve inflammatoire artritis die de kleine en grote gewrichten in een symmetrische verdeling aantast. Zijn artritis was in remissie in combinatie met etanercept 50 mg SQ per week voorgeschreven door een externe reumatoloog, die drie jaar voorafgaand aan deze presentatie werd stopgezet omdat hij wazig zicht, loopstoornis en paresthesie had ontwikkeld in de distale onderste ledematen. Deze symptomen verdwenen na stopzetting van etanercept en werden dus toegeschreven aan etanercept. Sindsdien is hij behandeld met hydroxychloroquine 200 mg PO per dag. Hoewel de patiënt zich tot de huidige presentatie geen ernstige opflakkering van artritis herinnerde, had hij last van aanhoudende lichte tot matige artralgie. Zijn artritische symptomen zijn vaak gepaard gegaan met koorts, keelpijn, pleuritis, en vluchtige erythemateuze huiduitslag. Zijn grootvader en tante hadden reumatoïde artritis. Zijn grootmoeder van vaderskant had myasthenia gravis. Naast het contact met een hert bij het ongeval, ontkende hij blootstelling aan dieren of ziek contact.

bij onderzoek had de patiënt matige nood. De temperatuur was 39,8°c, de bloeddruk was 130/79 mm Hg, de pols was 94 slagen per minuut, en de zuurstofverzadiging was 98% terwijl hij omgevingslucht inademde. Conjunctivae waren bleek en icterisch. Oppervlakkige lymfeklieren waren niet voelbaar. Ademgeluiden waren verminderd in bilaterale onderste 1/3 van de longen. Er waren geen pericardiale wrijvingsmassages. De buik was diffuus gevoelig en de tip van de milt was voelbaar. Blancherende erythemateuze maculaire uitslag werd waargenomen over de rechterschouder. Er was geen synovitis. De rest van het onderzoek was onopvallend.

laboratoriumonderzoeken toonden leukocytenaantal bij 14.900/µL (referentiebereik: 4000-10. 000/µL; referentiebereik wordt tussen haakjes gegeven in de volgende laboratoriumonderzoeken), neutrofielen 12.900/µL (1800-7000 / µL), hemoglobine 11.4 g/dL (13,5–18 g/dL), bloedplaatjes 21.000/µL (150.000–400.000/µL) en een bezinkingssnelheid (ESR) voor erytrocyten bij 103 mm/u (0-15 mm / u). Zijn hemoglobine daalde vervolgens en bereikte zijn nadir van 8,3 g / dL op de 3e ziekenhuisdag. De chemie toonde serumcreatinine bij 0,7 mg/dL (0,5–1,2 mg/dL), lactaatdehydrogenase 441 U/L (112-225 U/l), aspartaataminotransferase 306 U/L (<38 U/L), alanineaminotransferase 343 U/L (<41 U/L), alkalische fosfatase 117 U/L (40-129 e/l), albumine 2,9 g/dl (3,4–4,8 g/dl), totaal bilirubine 3.8 mg/dL (0,1–1,0 mg/dL) en direct bilirubine 2,9 mg/dL (0-0, 3 mg/dL). Ferritine was duidelijk verhoogd bij 4542 ng/mL (30-400 ng / mL). Triglyceride was 125 mg/dL (<200 mg / dL). Coagulatie studies toonden PT-INR in 1.61, PT 20.0 seconden (12.5–14.9 seconden), aPTT 78.5 seconden (24.6–33.4 seconden), D-dimeer 13.02 µg/mL (<0.50 µg/mL) en fibrinogeen 534 mg/dL (190-450 mg/dL), die leverde een gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC) en score 6, in overeenstemming met de openlijke DIC . Urineonderzoek gaf geen infectie aan. CT toonde bilaterale pleurale effusie, milde splenomegalie, en een kleine hoeveelheid ascites. De patiënt werd gestart met piperacilline / tazobactam 3,375 Gram i.v. om de 8 uur en vancomycine 1 gram I. V. om de 12 uur en intraveneus hydrocortison 100 mg om de 8 uur. Gezien de trombocytopenie en de ernstige leverziekte in de setting van mogelijke tekenblootstelling, werd empirische behandeling met doxycycline 100 mg I.V. om de 12 uur voortgezet. Twee sets van negatieve bloedkweekjes en onopvallende transthoracale echocardiogram sluit endocarditis uit. Histoplasma-antigeen in de Urine werd niet gedetecteerd. Perifeer uitstrijkje vertoonde geen intracytoplasmatische morulae. De serologieën voor E. chaffeensis en R. rickettsii waren negatief evenals die voor hepatitis B, hepatitis C en HIV. Beenmergbiopsie toonde geen bewijs van hemofagocytose of hematologische maligniteit. ANA was positief bij 1/1250 verdunning (gespikkeld patroon) terwijl dubbelstrengs DNA -, Smith -, Ro -, La-en RNP-antilichamen negatief waren. C3 en C4 waren respectievelijk 73 mg/dL (90-180 mg/dL) en 7 mg/dL (10-40 mg / dL). Lupus anticoagulant was detected based on hexagonal phase phospholipid dilution assay and dilute russell viper venom time, as were Cardiolipin IgG 30 GPL (0–14 GPL), Cardiolipin IgM 128 MPL (0–12 MPL), Cardiolipin IgA 133 APL (0–11 APL), Beta-2 Glycoprotein IgM > 150 SMU (<20 SMU), and Beta-2 Glycoprotein IgA 54 SAU (<20 SAU). Nonetheless, there was no evidence of thromboembolic disease on CT of chest/abdomen/pelvis, and peripheral blood smear did not show microangiopathic picture. Antineutrofiel cytoplasmatisch antilichaam was negatief evenals reumatoïde factor, cyclisch citrullinated antilichaam en cryoglobuline. Bij de patiënt werd collectief de ziekte van Still gediagnosticeerd met serositis, hepatitis en DIC en werd gestart met intraveneus methylprednisolon 1 gram per dag gedurende 3 dagen en Anakinra 100 mg SQ per dag. Zijn algehele conditie verbeterde aanzienlijk en hij werd ontslagen op de 9e ziekenhuisdag op Anakinra en een afbouwkuur van prednison. Na zijn ontslag, natural killer (NK) cellen werden gemeld niet op te sporen in zijn perifere bloed. Bloedmonster voor oplosbare IL – 2-receptor werd verzonden op de 5e ziekenhuisdag, die licht verhoogd was bij 1598 eenheden/mL (45-1105 eenheden / mL). Dienovereenkomstig voldeed hij aan 5 van de 8 criteria voor hemofagocytaire lymfohistiocytose( HLH); koorts, splenomegalie, bicytopenie, hyperferritinemie en geen NK-cel . Hoe dan ook, de bicytopenie, leverziekte en coagulopathie verdwenen in twee maanden zonder HLH-specifieke therapie. De toename van ferritine en ESR verbeterde significant in 6 weken bij respectievelijk 192 ng/mL en 24 mm / uur. In de loop van steroïde tapering, de patiënt ontwikkelde een flare van polyartritis. Als zodanig werd methotrexaat toegevoegd en liet hem prednison afbouwen. Later stopte hij echter zelf met Anakinra en begon hij terugkerende opflakkering van artritis te ontwikkelen. Aangezien hij de zelfinjectie met Anakinra niet wilde hervatten, werd methotrexaat overgeschakeld op mycofenolaatmofetil. Sindsdien is de patiënt goed gebleven zonder grote opflakkering van artritis.

3. Discussie

toen we deze patiënt voor het eerst evalueerden, is sepsis onze belangrijkste zorg, en de patiënt kreeg dienovereenkomstig empirische antibiotica. Inderdaad, sepsis en MAS zijn vaak niet te onderscheiden op basis van de klinische gronden. Bovendien, de koorts, trombocytopenie, en hepatitis opgewekt een bezorgdheid voor teken-overgedragen ziekte, in het bijzonder ehrlichiose, gezien zijn potentiële blootstelling, en als zodanig, ontving hij empirische doxycycline. Niettemin, uitgebreid infectieziekteonderzoek was niet-revealing met inbegrip van bloedculturen, echocardiogram, perifeer bloeduitstrijkje, en serologieën voor E. chaffeensis and R. rickettsia. Bovendien verbeterde de algehele klinische toestand van de patiënt in samenhang met immunosuppressie, waardoor infectieuze etiologie onwaarschijnlijk is.

zodra de infectieziekte was uitgesloten, was een opflakkering van de ziekte van Still onze belangrijkste differentiële diagnose met het oog op de reeds bestaande ziekte gekenmerkt door koorts, keelpijn, seronegatieve artritis en vluchtige rash evenals de leukocytose, serositis, hepatitis en coagulopathie op de huidige presentatie. Later bleek hij niet-detecteerbare NK-cellen te hebben en verhoogde oplosbare IL – 2-receptor en voldeed hij dus aan de 5 van de 8 criteria voor HLH: koorts, splenomegalie, bicytopenie, hyperferritinemie en geen NK-cel . De leukocytose weerspiegelde waarschijnlijk een gelijktijdige opflakkering van de ziekte van Still en maakte SLE minder waarschijnlijk ondanks de serologische bevindingen zoals hieronder besproken. Onze patiënt had geen hepatomegalie of lymfadenopathie, die relatief vaak voorkomen, maar niet noodzakelijk aanwezig zijn in MAS , en de HLH-2004 criteria zijn niet afhankelijk van deze functies . Evenzo werd hemofagocytose niet waargenomen in het beenmerg; het is echter belangrijk om in gedachten te houden dat het hemofagocytische beeld slechts bij 70% van de patiënten in een recente retrospectieve casusreeks werd opgemerkt . In feite vereist de diagnose van HLH niet noodzakelijkerwijs de aanwezigheid van hemofagocytose in het beenmerg . Een grote uitdaging bij de diagnose van MAS bij volwassen patiënten met reumatische aandoeningen is het ontbreken van definitieve classificatiecriteria in deze specifieke populatie. In dit verband moet nog worden onderzocht of de HLH-2004-criteria kunnen worden geëxtrapoleerd naar MAS. Onze case voldeed aan de laatste classificatiecriteria voor MAS voorgesteld door Ravelli et al. en Kostik et al. ; het is echter belangrijk om in gedachten te houden dat deze criteria zijn ontwikkeld voor pediatrische populatie, dat wil zeggen sJIA, maar niet voor de ziekte van Still bij volwassenen .

Er waren serologische kenmerken die deden denken aan SLE, waaronder ANA, APLA en hypocomplementemie. Echter, de constellatie van klinische kenmerken voorafgaand aan de huidige presentatie, waaronder koorts, keelpijn en vluchtige erythemateuze huiduitslag, evenals de neutrofiele leukocytose zou eerder wijzen op de ziekte van Still dan SLE . Met betrekking tot de serologische bevindingen is het belangrijk om in gedachten te houden dat TNF-blokkers een grote verscheidenheid aan auto-antilichamen veroorzaken, waaronder ANA en APLA . Bovendien, rapporteerde een anekdotische casusreeks een hoge incidentie van APLA in de ziekte van Still . Gezien de ernst van de multi-orgaanziekte was catastrofaal antifosfolipidensyndroom een belangrijke differentiële diagnose. Er was echter geen bewijs van trombo-embolische ziekte op de CT-borst/buik/bekken, en zijn perifere bloeduitstrijkje vertoonde geen microangiopathisch beeld. Hoewel hij hypocomplementemie bleek te hebben, was er geen bewijs van immuuncomplex-gedreven pathologie zoals glomerulonefritis, die samen met de ernst van hepatitis leidde ons te reden dat de hypocomplementemie waarschijnlijk weerspiegelde verminderde complement productie in de setting van leverziekte.

zijn artritis was in remissie met etanercept en eerdere open-label studies suggereren de werkzaamheid van TNF-blokkerende therapie bij de ziekte van Still . Bovendien verdween zijn multi-orgaanziekte op steroïden en Anakinra zonder HLH – specifieke behandeling. We concluderen collectief dat volledige manifestaties van de ziekte van Still gedeeltelijk waren gemaskeerd door eerdere TNF-blokkerende therapie en dat stopzetting van TNF-blokkerende agent en de catastrofale gebeurtenis, dat wil zeggen, motorongeluk, waarschijnlijk een opflakkering van de ziekte van Still onthulde, culminerend in MAS.

het oorspronkelijke paradigma van primaire versus secundaire HLH is onlangs uitgedaagd omdat een toenemend aantal bewijzen wijst op de overlappende genetische achtergrond tussen MAS en familiale HLH . Niettemin is het algemeen aanvaard dat er bepaalde medische aandoeningen zijn die een patiënt vatbaar maken voor HLH, waaronder infectie, lymfoïde maligniteit en reumatische aandoeningen, in het bijzonder de ziekte van sJIA en Still. Het is aannemelijk dat trigger-specifieke of onderliggende ziekte-specifieke therapie de meest essentiële component van de behandeling is en de behoefte aan HLH-gericht protocol, zoals HLH-94 of HLH-2004, in de meerderheid van de gevallen in deze categorie van HLH overbodig maakt. Nochtans, is een dergelijke hypothese tot op heden niet rigoureus onderzocht, die optimale therapeutische benadering van Mas obscure maakt. Met betrekking tot de MAS in de setting van de ziekte van Still is een succesvolle behandeling met intraveneuze immunoglobuline, methotrexaat, cyclosporine of cyclofosfamide met/zonder steroïde gemeld in anekdotische casusreeksen . Echter, de meeste van deze geneesmiddelen zijn wereldwijd immunosuppressief en hun off-target effecten leiden tot aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit bij een groot deel van de patiënten. Daarom is het een onvervulde behoefte geweest om ziektemechanismen nauwkeurig te definiëren en minimaal toxische doelspecifieke therapieën te ontwikkelen in de zorg voor de ziekte van Still en verwante MAS. Serum van sJIA-patiënten induceerde de transcriptie van IL-1 in mononucleaire cellen in perifeer bloed . Een groeiend bewijsmateriaal werpt licht op de prominente rol van IL-1 als bestuurder van sJIA evenals de ziekte van Still . Verder is een succesvolle toepassing van Il-1-signaalblokkade, zoals Anakinra, steeds vaker gemeld bij mensen met Mas secundair aan sJIA . In HLH, worden de genen verbonden aan IL-1-signalerende weg upregulated . Niettemin is de precieze rol van IL-1 in de pathogenese van MAS onduidelijk gebleven . sJIA en de ziekte van Still hebben veel klinische, laboratorium-en immunopathologische kenmerken en onderscheiden zich uitsluitend op basis van de leeftijd van begin. Echter, voor zover wij weten, is een succesvolle behandeling met IL-1 blokkade slechts gemeld in drie gevallen van MAS in de setting van de ziekte van Still bij volwassen aanvang . Onze patiënt kreeg Anakinra gelijktijdig met hoge dosis steroïden. Als zodanig, kan men beweren dat zijn klinische verbetering zou kunnen worden toegeschreven aan de combinatie van de twee geneesmiddelen of steroïden. We willen er echter op wijzen dat hij terugkerende artritis kreeg nadat hij zelf met Anakinra gestopt was. Daarom redeneren we dat IL-1 waarschijnlijk een belangrijke rol speelde in zijn ziekte. Ten slotte is het aannemelijk dat bepaalde patiënten met MAS baat zouden kunnen hebben bij een HLH-gerichte behandeling in tegenstelling tot een IL-1-blokkade, zelfs in de setting van de ziekte van Still. Om dergelijke patiënten precies te identificeren, moeten we wachten op toekomstige studies die biomerkers ophelderen die wijzen op upregulated IL-1-signaalcascade in deze populatie, evenals correlatie van dergelijke biomerkers met klinische respons op IL-1 blokkade.

samengevat, ons geval benadrukt niet alleen de kritieke rol van IL-1 in de pathogenese van de ziekte van Still, maar voegt ook verder bewijs toe aan de notie dat MAS een inherent attribuut is van de ziekte van Still door aan te tonen dat beide ziekten waarschijnlijk IL-1-gedreven ontstekingsweg delen als een gemeenschappelijk ziektemechanisme.

concurrerende belangen

De auteurs verklaren geen concurrerende belangen te hebben.