TEKST

Een hekje (#) wordt gebruikt met dit bericht, omdat ten minste één vorm van congenitale bilaterale aplasie van de vas deferens (CBAVD) wordt veroorzaakt door homozygoot of samengestelde heterozygote mutatie in het cystic fibrosis transmembraan conductance regulator gen (CFTR; 602421) op chromosoom 7q31. Mutaties in hetzelfde gen veroorzaken cystische fibrose (219700).

congenitale bilaterale afwezigheid van de zaadleider wordt gevonden bij meer dan 25% van de mannen met obstructieve azoöspermie, waarbij een volledig of gedeeltelijk defect van de wolffian duct derivatives optreedt. Bij 80% van de mannen met CBAVD worden mutaties geïdentificeerd in het CFTR-gen (samenvatting door Patat et al., 2016).

genetische heterogeniteit van congenitale bilaterale aplasie van Deferens

zie ook CBAVDX (300985), veroorzaakt door mutatie in het adgrg2-gen (300572).

congenitale bilaterale aplasie van de zaadleider (CBAVD), die leidt tot mannelijke onvruchtbaarheid, kunnen voorkomen in isolatie of als een manifestatie van cystische fibrose. Kaplan et al. (1968) vond dat mannetjes met cystische fibrose onvruchtbaar zijn door het falen van de normale ontwikkeling van de zaadleider. Oppenheimer en Esterly (1969) concludeerden dat de veranderingen in de transportkanalen van het mannelijke genitale systeem verantwoordelijk zijn voor onvruchtbaarheid en geen ontwikkelingsanomalie zijn, maar een degeneratieve verandering als gevolg van obstructie vergelijkbaar met die welke optreedt in de alvleesklier en speekselklieren bij cystische fibrose.

Augarten et al. (1994) suggereerde dat CBAVD-patiënten met niermisvormingen waarschijnlijk geen cystische fibrose hebben. Ze onderzochten 47 CBAVD patiënten met behulp van echografie en vonden dat 10 (21%) nierafwijkingen hadden en 37 (79%) niet. In de eerste groep werden geen mutaties in mucoviscidose gevonden en de concentraties zweetchloride waren normaal. In de laatste groep droegen 18 patiënten (49%) ten minste 1 mutatie van cystische fibrose en zweetchloride was hoog bij 17 van de 26 geteste patiënten (65%).

Dumur et al. (1996) concludeerde met anderen dat, in tegenstelling tot vormen van CBAVD die gepaard gaan met renale maldevelopment, de meeste gevallen van CBAVD zonder renale agenese gerelateerd zijn aan CF. Zij vonden dat de zweettest nuttig is om het verband aan te tonen, vooral wanneer genetische analyse geen mutaties op beide allelen van het CF gen heeft gekarakteriseerd.

Schellen en Van Straaten (1980) beschreven 4 broers, 31 tot 42 jaar oud, met aplasie van de Vasa deferentia. Geen verwantschap van de ouders kon worden aangetoond door een genealogische tracering ‘zo ver terug als 1750. Er werden geen bijbehorende afwijkingen gevonden. Er was geen bewijs van cystische fibrose in deze familie.

in een studie van families van mannetjes met azoöspermie en extreme oligozoöspermie, Budde et al. (1984) vond 2 broers met congenitale aplasie van de Vasa deferentia. Czeizel (1985) rapporteerde 2 ongerelateerde mannelijke sib-paren met bilaterale congenitale aplasie van de Vasa deferentia. Kleczkowska et al. (1989) en Gilgenkrantz et al. (1990) gemelde getroffen families.

Silber et al. (1990) gebruikte sperma opgezogen uit de epididymis van patiënten met aangeboren afwezigheid van de zaadleider om menselijke oöcyten in vitro te bevruchten.

Rigot et al. (1991) wees op de risico-begeleider op de mogelijkheid dat deze mannetjes drager zijn van een milde vorm van cystische fibrose. Ze hadden 19 azoöspermische mannen met aplasie van de epididymis en deferens onderzocht en vonden dat 8 heterozygoot waren voor de deletie van delF508 (602421.0001), de meest voorkomende mutatie die cystische fibrose veroorzaakt. Op 1 na hadden allen chronische sinusitis en 2 hadden zweetchlorideniveaus van bijna 100 mmol per liter. Anguiano et al. (1992) rapporteerde soortgelijke bevindingen. Ze bestudeerden 25 niet-geselecteerde, ongerelateerde azoöspermische mannen met CBAVD, de meeste van hen van Noord-Europese afkomst, die zich hadden gepresenteerd aan een mannelijke onvruchtbaarheid kliniek van een academisch ziekenhuis. In 16 (64%) werd ten minste 1 detecteerbare CF mutatie gevonden. Drie van deze 16 mannen bleken samengestelde heterozygoten te zijn, waarvan er één een eerder onbeschreven mutatie had. Dit, zo stelden zij, vertegenwoordigt een hoofdzakelijk genitaalfenotype van CF.

Martin et al. (1992) meldde 2 broers met aangeboren afwezigheid van de zaadleider ontdekt in de kindertijd tijdens inguinale hernia reparatie. Het vas was eenzijdig afwezig in het ene en bilateraal in het andere. Martin et al. (1992) suggereerde dat X-gebonden recessieve of autosomaal dominante mannelijke beperkte overerving waarschijnlijker is. Alle vaders van aangetaste mannen moeten worden onderzocht op de aanwezigheid van unilaterale CBAVD. Theoretisch zouden vrouwtjes die een autosomaal dominant CBAVD-gen dragen het normale restant van wolffian duct regressie (Gartner duct) moeten missen, terwijl deze restanten aanwezig zouden moeten zijn bij vrouwtjes die een X-gebonden recessief gen dragen. Het Gartner kanaal is echter klinisch niet op te sporen.

zie 602421 (bijv. 602421.0060) voor mutaties van het CFTR-gen dat verantwoordelijk is voor geïsoleerde bilaterale afwezigheid van de zaadleider.

Goshen et al. (1992) beschreef het geval van een 2,5-jarige jongen die bleek te hebben vezelige vervanging van de zaadleider toen chirurgie werd gedaan voor niet-ingedaalde testis en reparatie van een indirecte inguinale hernia. Een jaar later ontwikkelde de patiënt diarree met steatorrhea, en zweettesten toonden verhoogde chloride. DNA-studies toonden samengestelde heterozygositeit aan voor de delF508 mutatie en de trp1282-to-ter mutatie (602421.0022).

om de hypothese van gemeenschappelijkheid van CBAVD en CF te testen, Rave-Harel et al. (1995) beredeneerde dat van 2 broers met CBAVD kon worden verwacht dat ze dezelfde 2 CFTR allelen zouden dragen, terwijl van hun vruchtbare broers ten minste één ander allel zou worden verwacht. Elf families werden bestudeerd, waarvan 2 families, met ongeïdentificeerde CFTR-mutaties, deze hypothese niet ondersteunden. In deze families erven 2 broers met CBAVD verschillende CFTR allelen. Hun vruchtbare broers erven dezelfde CFTR allelen als hun broers met CBAVD. De resultaten suggereerden dat CBAVD, hoewel in sommige families geassocieerd wordt met 2 CFTR mutaties, in andere families veroorzaakt wordt door andere mechanismen, zoals mutaties op andere loci of homozygositeit of heterozygositeit voor gedeeltelijk penetrerende CFTR mutaties.

Mercier et al. (1995) analyseerde de volledige codeersequentie van het CFTR-gen in een cohort van 67 mannen met congenitale bilaterale aplasie van de zaadleider die verder gezond waren. Zij identificeerden 4 nieuwe missense mutaties: A800G, G149R, R258G, en E193K. Zij toonden aan dat 42% van deze patiënten dragers waren van 1 CFTR-allel en dat 24% samengestelde heterozygoten voor CFTR-allelen waren. Ze waren dus niet in staat om de aanwezigheid van 2 CFTR mutaties bij 76% van deze patiënten te identificeren. Verder beschreven ze de segregatie van CFTR haplotypes in de familie van 1 cbavd mannetje; in deze familie vertoonden 2 mannelijke SIB ‘ s met identieke CFTR loci verschillende fenotypes, waarvan één vruchtbaar en de andere steriel was. Dit suggereert dat één of meer extra genen betrokken zijn bij de etiologie van CBAVD.

Chillon et al. (1995) karakteriseerde de mutaties in het CFTR gen bij 102 patiënten met CBAVD. Zij analyseerden ook een variant van DNA (het allel van 5T) in een noncoding gebied van CFTR dat verminderde niveaus van de normale proteã ne van CFTR veroorzaakt. (De Studies van CFTR mRNA in weefsels van normale personen hebben diverse mRNA molecules geà dentificeerd die exon 4, 9, of 12 missen. Of CFTR mRNA al dan niet exon 9 bevat, hangt af van de variabele lengte van een rek thymineresiduen in intron 8 van CFTR. Deze sequentie, bekend als een polyt-sequentie, bevat 5, 7 of 9 thymines (respectievelijk de 5T, 7T en 9T allelen). Aangezien het 5T-allel verlaagde niveaus van normaal CFTR mRNA veroorzaakt, lijkt deze variant waarschijnlijk betrokken te zijn bij de pathogenese van CBAVD. Bij 19 van de 102 patiënten werden mutaties in beide kopieën van het CFTR-gen gevonden en geen van deze had het 5T-allel. Een mutatie werd gevonden in 1 kopie van CFTR bij 54 patiënten, en 34 van hen (63%) hadden het 5T-allel in het andere CFTR-gen. Er werden geen CFTR-mutaties gevonden bij 29 patiënten, maar 7 van hen (24%) hadden het 5T-allel. De frequentie van dit allel in de algemene bevolking is ongeveer 5%.

Chillon et al. (1995) concludeerde dat de combinatie van het 5T allel in 1 kopie van het CFTR gen met een cystische fibrose mutatie in de andere kopie de meest voorkomende oorzaak is van CBAVD. De 5T allel mutatie heeft een breed scala aan klinische presentaties, die zich voordoen bij patiënten met CBAVD of matige vormen van cystische fibrose en bij vruchtbare mannen.

Grangeia et al. (2007) screened DNA samples from 45 patients with congenitalization of the vas deferens by different molecular approaches, including screening for the 31 most frequentste CF mutations. Bij deze benadering werden 8 vaak voorkomende mutaties geïdentificeerd bij 40 patiënten. Denaturering gradiëntgelelektroforese, denaturering hoge prestaties vloeistofchromatografie, en DNA sequencing geïdentificeerd 17 extra mutaties, waarvan 3 nieuw waren. Semiquantitiative fluorescente multiplex PCR ontdekte een 21-kb schrapping (602421.0123) in 1 individu en bevestigde de ware homozygositeit van 2 individuen. In totaal hadden 42 patiënten (93,3%) 2 mutaties en 3 patiënten (6,7%) hadden 1 mutatie gedetecteerd.

Sun et al. (2006) analyseerde de polymorfe TG dinucleotide herhaling naast de 5T variant in intron 8 en de codon 470 in exon 10 om het haplotype van de 5T variant in trans te bepalen. De auteurs evalueerden 12 mannetjes met een aangeboren bilaterale afwezigheid van zaadleider en positief voor de 5T variant en vonden dat 10 van de 12 het 12tg-5T-470V haplotype hadden.

Cai et al. (2019) identificeerde 23 gepubliceerde studies met betrekking tot unilaterale afwezigheid van de zaadleider en onderzocht de frequentie van CFTR varianten en nierafwijkingen bij deze patiënten. Van 141 patiënten met congenitale unilaterale afwezigheid van de zaadleider (CUAVD) hadden 60 (42,6%; gepoolde effectgrootte 0,46) ten minste 1 CFTR-variant, waarvan 43 (30,5%; gepoolde effectgrootte 0,27) 1 variant hadden en 17 (12%; gepoolde effectgrootte 0,05) 2 varianten. De gepoolde effectgrootte CUAVD was 0,04 voor F508del en 0,09 voor het 5T-allel. De samenvattende odds ratio voor 5T risico in CUAVD was 5,79 vergeleken met normale controles en 2,82 vergeleken met niet-CAVD onvruchtbare mannen. De totale incidentie van nierafwijkingen was 22% bij CUAVD. De gepoolde odds ratio voor het risico op nierafwijkingen bij CUAVD-patiënten was 4,85 vergeleken met CBAVD-patiënten. Cai et al. (2019) concludeerde dat CFTR-varianten gebruikelijk zijn in CUAVD en dat het 5T-allel geassocieerd kan zijn met een verhoogd CUAVD-risico. CUAVD-patiënten lopen een hoog risico op nierafwijkingen dan CBAVD-patiënten, maar dit is niet geassocieerd met CFTR-varianten.