resultaten

pathofysiologie van corneale neovascularisatie

het cornea is avasculair bij gezonde individuen; onder specifieke pathologische omstandigheden kunnen nieuwe haarvaten binnen het cornea groeien. Er zijn drie categorieën van neovascularisatie gebaseerd op Ernst: oppervlakkige neovascularisatie, vasculaire pannus en diepe stromale vascularisatie. De mechanismen van corneale neovascularisatie worden in significant detail waargenomen in diermodellen. Uit deze modellen is verondersteld dat neovascularisatie van het hoornvlies begint als gevolg van belediging of letsel. Het is bekend dat een aantal ziekten en aandoeningen kunnen leiden tot de ontwikkeling van corneale neovascularisatie. De meest voorkomende oorzaken gemarkeerd zijn het dragen van contactlenzen, ontsteking van het ooglid, trauma, eerdere chirurgie en herpes .

wanneer het hoornvlies beschadigd is, worden de epitheeldefecten normaal geheeld door het hoornvlies en het limbale epitheel. De cornea limbus bevindt zich op de corneosclerale kruising. Het limbale epitheel is rijk aan stamcellen met de capaciteit om van normaal hoornvlies epitheel te onderscheiden. Nochtans, kunnen de tekorten optreden, leidend tot deze cellen die apoptosis ondergaan en abnormaal door het conjunctivale epitheel worden hersteld . Het probleem doet zich voor aangezien het conjunctivale epitheel rijk is aan bekercellen en zeer vascularized. Bijgevolg is het resulterende fenotype optisch inferieur en leidt het tot verslechtering van het gezichtsvermogen . Bovendien leidt het proces ook tot een onregelmatig optisch oppervlak, verzwakte treksterkte en incompetente barrièrefunctie.

onderzoek suggereert dat IL-8 ook kan bijdragen aan de manifestatie van corneale neovascularisatie . Strieter et al. aangetoond dat de relatie dosisafhankelijk is . Hoge doses van 400ng / cornea gaven geen aanleiding tot neovascularisatie, terwijl doses in het bereik van 2-40ng/ cornea resulteerden in neovascularisatie. Voorts vond de studie interessant regressie van vascularity na 14 dagen, die suggereerde dat de angiogenese van IL-8 dynamische modulatie onderging aangezien het in normale gekronkelde het helen werd waargenomen, die een dynamisch verband tussen ontsteking en gekronkelde het helen suggereren.

zoals eerder vermeld, kan HSK leiden tot de ontwikkeling van corneale neovascularisatie. HSK is geclassificeerd als een immuungemedieerde ziekte en als gevolg van het oog immuun bevoorrechte, is beschouwd als een doelweefsel voor HSK. Er wordt aangenomen dat VEGF een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van corneale neovascularisatie als gevolg van HSK. Er is gesuggereerd dat de aanwezigheid van HSK leidt tot remming van de synthese van de VEGF-receptor (sVEGFR-1) in een hoger tempo in vergelijking met VEGF, resulterend in een ratio-onbalans tussen sVEGFR-1 en VEGF en daarom wordt de afgifte van VEGF versneld om bijgevolg angiogenese te veroorzaken . Een andere bron van VEGF is besmette cellen die de productie van VEGF als resultaat van IL-6 uitdrukking bevorderen . Een soortgelijke relatie is waargenomen in reactie op geïnfecteerde cellen die IL-7 uitdrukken, wat ook nabijgelegen cellen stimuleert om VEGF vrij te geven . De overmatige afgifte van VEGF leidt tot de ontwikkeling van breekbare bloedvaten in het hoornvlies.

neovascularisatie van het hoornvlies kan een significante negatieve invloed hebben op het gezichtsvermogen. De fysieke aanwezigheid van de vaten die het licht blokkeren en diffracteren is het belangrijkste effectmechanisme, met verdere invloed van de afzetting van lipiden en eiwitten op het hoornvlies stromale evenals schade aan de structurele integriteit van het hoornvlies.

de veronderstelde pathofysiologie wordt geëxtrapoleerd uit dierstudies, waardoor enige onzekerheid overblijft over de vraag of de beschreven relaties kunnen worden overgedragen naar een menselijk model.

onderzoek naar neovascularisatie van het hoornvlies in de klinische Setting

het hoornvlies kan gemakkelijk worden beoordeeld in de klinische setting voor onderzoek. De spleetlamp biomicroscopie kan worden gebruikt om veranderingen aan het hoornvlies met inbegrip van topografische te bepalen. Spleetlamphulpmiddelen zijn ook bijzonder nuttig bij het bepalen van de dikte van het hoornvlies, die ook bewijs van endotheliale celfunctie kan leveren. Diffuse verlichting kan worden gebruikt om het hoornvlies in termen van grove veranderingen te beoordelen, terwijl indirecte en retro-verlichting kan worden gebruikt om letsels zoals neovascularisatie te detecteren. Neovascularisatie kan zeer snel optreden en kan een uitdaging zijn om in een vroeg stadium op te sporen.

het risico op het ontwikkelen van neovascularisatie van het hoornvlies kan worden beoordeeld tijdens routinematig oogonderzoek. Het is bewezen dat de voorwaarde meer overwegend onder bepaalde bevolking zoals zij is die contactlenzen dragen. In deze gevallen kunnen dergelijke patiënten als hoog risico worden geclassificeerd en met kortere tussenpozen worden gescreend. Dit kan het aantal gevallen van verlies van het gezichtsvermogen in verband met neovascularisatie van het hoornvlies aanzienlijk verminderen.

voor de tot nu toe beschreven technieken wordt neovascularisatie alleen waargenomen in gevorderde gevallen wanneer de aandoening al goed ontwikkeld is. Om de pathofysiologie van de ziekteprogressie wetenschappelijk te bestuderen, zou het nuttig zijn om steekproeven van het weefsel te verkrijgen om de uitdrukking van cel signalerende molecules (zoals VEGF, IL-6 en IL-7) te observeren en tests te ontwikkelen en te controleren om dergelijke vroege factoren in corneale neovascularisatie te ontdekken.

Huidig beheer van corneale neovascularisatie

de behandeling van corneale neovascularisatie is momenteel problematisch. Hoornvliestransplantatie is momenteel de enige succesvolle universele behandeling voor dit ziekteproces. Er zijn echter verschillende behandelingsprocedures die een effect hebben, zoals actuele behandelingen, injecties en laser/ Fototherapie. Een therapeutisch doel van deze behandelingen is antiangiogenese in gang te zetten en de neoangiogenese in een vroeg stadium te stoppen, terwijl de andere behandelingsmodaliteit angioregressie beoogt te bereiken door omkering van onrijpe vaten te veroorzaken.

Corneatransplantatie

Meta-analyse op 24.000 corneatransplantaties toonde aan dat afstoting van getransplanteerde cornea ‘ s hoger is bij patiënten met neovascularisatie. De analyse schat dat “aanwezigheid van neovascularisatie van het hoornvlies vóór de operatie 30% waarschijnlijker is dat de transplantatie zal falen, en meer dan verdubbelt het risico van transplantaatafstoting”, met andere woorden, hoe groter de neovascularisatie hoe hoger het risico van afstoting . Daarom is het voorbereiden en conditioneren van het vascularized cornea vóór transplantatie een hoopvolle potentiële therapeutische ontwikkeling.

behandeling van neovascularisatie van het hoornvlies – Laser/Fototherapie

Argonlasertherapie voor neovascularisatie van het hoornvlies is het gebruik van een argonlaserstraal die door een helder hoornvlies gaat, maar wanneer er veel bloedvaten aanwezig zijn, absorbeert de hemoglobine (in het bloed) de argonenergie waardoor corneavaten kunnen coaguleren, wat een omkering van de neovascularisatie van het hoornvlies veroorzaakt . Studies hebben zijn werkzaamheid in regressie van corneale neovascularisatie aangetoond . Fotodynamische therapie omvat een fotosensibiliserende samenstelling, licht en zuurstof. De verbinding wordt geabsorbeerd door het neovascular weefsel en wordt geactiveerd door laserbehandeling, waardoor vrije radicalen worden vrijgegeven waardoor het omliggende neovascular weefsel wordt vernietigd en de neovascularisatie van het hoornvlies wordt omgedraaid . Men heeft aangetoond dat photodynamic therapie veilig is en een hoge doeltreffendheid binnen mensen heeft; nochtans, is het een zeer dure methode van behandeling evenals tijdrovend .

zowel laser als fototherapie hebben verdere studie nodig om hun werkzaamheid te bepalen in vergelijking met andere therapeutische strategieën. Momenteel zijn de veiligheidsproblemen in verband met lasertherapie en de kosten en tijd van fototherapie de negatieve kwesties in verband met deze innovatieve behandeling, resulterend in de relatief lage opname in de klinische praktijk. Echter, een recente studie door Gerten et al. heeft aangetoond dat de combinatietherapie van bevacizumab met argon lasertherapie een duidelijke afname van de corneale neovascularisatie veroorzaakt, dit omdat de argon laser-geïnduceerde coagulatie de volwassen pathologische bloedvaten sluit terwijl de bevacizumab nieuwe angiogenese voorkomt . Daarom is de hoop dat deze therapieën zullen worden geïntroduceerd als een aanvulling en het gebruik zal toenemen.

injecties

zoals eerder beschreven, kan de behandeling op vele manieren worden toegediend, inclusief de toediening van steroïden en anti-VEGF-middelen via subconjunctivale injecties met een vergelijkbare werkzaamheid als topische behandeling. Petsogulu C et al. een gerandomiseerd controleonderzoek waarbij de resultaten van subconjunctivale bevacizumab werden onderzocht in 30 ogen van 30 patiënten met corneale neovascularisatie . 15 ogen gerandomiseerd om 2,5 mg/ 0 te krijgen.1 ml subconjunctivale injecties en 15 ogen gerandomiseerd naar 0,9% zoutoplossing. Een standaardbehandeling van dexamethason zonder conserveermiddelen 0,1% druppels vier keer per dag werd voorgeschreven voor alle patiënten bij aanvang.

De auteurs toonden een afname aan van het gemiddelde gebied van corneale neovascularisatie met 36% in de 15 ogen die bevacizumab kregen, vergeleken met een toename van 90% in de ogen die een placebo met zoutoplossing kregen. Na uitsluiting van één uitschieter met een overdreven respons, vertoonde de placebo-arm die behandeld werd met topisch dexamethason 0,1% gedurende 3 maanden slechts een daling van 3% in de neovascularisatie van het hoornvlies.

Bovendien maakt deze behandelingsmethode ook de integratie van gentherapie strategieën mogelijk. Gentherapie impliceert het overbrengen van therapeutische genen aan het hoornvlies door verschillende vectoren. Er zijn veiligheidsproblemen met betrekking tot virale vectoren (adenovirussen, retrovirussen of lentivirussen) maar ze zijn het meest efficiënt in het infecteren van de corneale epitheliale cellen met infectiepercentages van 80-100%, waardoor hogere genoverdrachtssnelheden in vergelijking met niet-virale vectoren . De veiligheidsproblemen omvatten het potentieel van replicatie-deficiënte virale vectoren zoals adenoviruses en retroviruses om replicatie-competent en pathogeen opnieuw te worden. Voorts integreren retroviral vectoren willekeurig hun genoom in gastheercellen, wat tot insertionele mutagenese kan leiden om voor te komen . De therapieën van het gen die angiogenic factoren zoals VEGF beà nvloeden zijn onderzocht, bijvoorbeeld Lai en collega ‘ s transduced corneale epitheliaale cellen met een adenovirus vector die het VEGFR-1 gen in een knaagdiermodel bevatten en vonden dat het met succes corneale neovascularisatie remde . Gentherapie kan ook optreden door intrasomale of subconjunctivale injecties of via elektroporatie en genkanon . Nochtans, heeft het gebruik van virale vectoren de hoogste efficiency in transductie van genen . Bovendien, wanneer de adenovirus vector die VEGFR-1 bevat subconjunctivaal werd geïnjecteerd in een rat model van corneale neovascularisatie was er remming van de corneale neovascularisatie . Eveneens, wanneer een adeno-geassocieerde virale vector die het gen voor menselijke angiostatin (eiwit-angiogeneseinhibitor) bevat subconjunctivally ingespoten in een rattenmodel, de ratten die een significante daling van corneale neovascularisatie tonen . Hoewel gentherapie veelbelovende resultaten heeft opgeleverd, zijn er nog steeds technische en veiligheidskwesties die eerst moeten worden opgelost .

topische behandelingen

steroïden en anti-VEGF middelen zijn momenteel de belangrijkste initiële behandeling voor corneale neovascularisatie . De actuele steroïden zoals cortisone, dexamethason en prednisolon zijn allen getoond om een antiangiogenic effect te hebben en vandaar corneale neovascularisatie te remmen . Er zijn echter studies die suggereren dat steroïden de ontwikkeling van cornea vascularisatie niet remmen . Dit werd echter aangetoond in reactie op corneale neovascularisatie post chemisch letsel, met recent onderzoek suggereren positieve resultaten in andere scenario ‘ s . Klintworth heeft aangetoond dat het gebruik van steroïden het meest effectief is bij het onderdrukken van angiogenese wanneer het direct na of vóór corneaschade wordt toegepast en indien het later wordt toegepast, heeft het geen effect op de ontwikkeling van cornea vascularisatie . Er wordt gedacht dat steroïden werken door het remmen van celchemotaxis en door het remmen van pro-inflammatoire cytokines zoals interleukine-1 en -6 . Ze veroorzaken ook lymfocyten worden gedood en remmen vasculaire dilatatie, wat allemaal neerkomt op hun antiangiogene effect . Het gebruik van steroïden (zoals cortison) in combinatie met heparine en cyclodextrines veroorzaakt een groter antiangiogeen effect, wat leidt tot de ontwikkeling van ‘angiostatische steroïden’, waarvan wordt verondersteld dat ze het collageenmetabolisme moduleren dat het keldermembraan van de bloedvaten volledig kan desintegreren . Heparine moduleert de expressie van anti-angiogene en pro-angiogene factoren . Steroïden hebben echter een aanzienlijk bijwerkingsprofiel met negatieve associaties zoals glaucoom en verhoogde infectiegevoeligheid als gevolg van hun immuunsuppressieve effect.van

VEGF is aangetoond dat het cruciaal is voor de neovascularisatie van het hoornvlies door middel van het experimenteel model bij ratten . Het oog is een plaats die ‘angiogenic privilege’ heeft betekenend heeft het een evenwicht van pro-angiogenic en anti-angiogenic factoren. Pro-angiogenic factoren omvatten VEGF, FGF en PDGF . Het selectief richten van deze angiogenic de groeifactoren is wenselijk over steroïden toe te schrijven aan hun bijwerkingsprofiel en selectievere actie. Het anti-VEGF drugswerk door VEGF te remmen dat nieuwe bloedvatvorming door onderaan verordening van endothelial celproliferatie verhindert. Bevacizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan alle VEGF-isovormen .

een ander onderzoek heeft aangetoond dat bevacizumab een onmiddellijk remmend effect heeft op de neovascularisatie en ontsteking van het hoornvlies, maar de effecten zijn van zeer korte duur . Lin en collega ‘ s hebben eveneens aangetoond dat vroege behandeling met bevacizumab de neovascularisatie van het hoornvlies remt, maar late behandeling vertoont deze kenmerken niet . Dit toont aan dat anti-VEGF therapie niet zo efficiënt in individuen is die rijpe bloedvaten hebben aangezien zij zich niet op pro-angiogenic factoren baseren . De anti-VEGF behandeling is belangrijk tijdens actieve vaatgroei die door de aanwezigheid van onrijp bloedvat wordt gekenmerkt die zich op pro-angiogenic factoren voor proliferatie baseren . Dit is in overeenstemming met de bevindingen van Lin dat anti-VEGF behandeling (bevacizumab) effectief is bij vroege behandeling van patiënten met corneale neovascularisatie . Anti-VEGF behandeling kan ongewenste effecten hebben, waaronder onderdrukking van wondgenezing, regeneratie van de hoornvliezenzenuw en kan systemisch hypertensie en hart-en vaatziekten veroorzaken . Krizova toonde aan dat het gebruik van bevacizumab effectief en zeer veilig is bij de behandeling van actieve corneale neovascularisatie, ongeacht of deze plaatselijk wordt aangebracht of als subconjunctivale injectie wordt toegediend . Ze tonen echter ook aan dat bevacizumab niet hetzelfde effect heeft op volwassen corneale neovascularisatie en dat deze behandeling de aandoening niet geneest.