VI antimetabolieten

het gebruik van prodrugs van de antimetabolieten cytosine arabinoside (Ara C), 5-fluoruracil (5-FU) en methotrexaat (MTX) toegediend in liposomen is gedurende het laatste decennium onderzocht door verschillende onderzoekers. De algemene benadering was om chemisch de agenten aan een phospholipidemolecule te koppelen en complex als liposome component te gebruiken, of om door een esterband een vetzuurketen vast te maken die als chemisch anker aan het liposome membraan kan dienst doen. Eenmaal binnen de cel of in omloop, worden liposomes vernietigd en de niet gespecificeerde esterases kunnen de esterband splijten en de actieve drug wordt langzaam vrijgegeven. Deze benadering werkt het beste voor antimetabolites aangezien zij S fase specifiek zijn en, daarom, efficiënter wanneer de cellen onophoudelijk aan hen worden blootgesteld. We hebben deze aanpak gebruikt voor de antracycline29 en de platinaverbindingen, die niet specifiek zijn voor de S-fase. Ondanks de veelbelovende resultaten is geen van de hieronder beschreven formuleringen ontwikkeld voor klinische evaluatie.

Rubas et al.36 hebben de liposome formulering en antitumor activiteit van N4 en 5′ oleyl en palmitoyl derivatized Ara-C. de incorporatie efficiëntie was zeer hoog (85-97%) zelfs bij lage lipide : drug ratio ‘ s (4:1) gemeld. De liposome prodrug formuleringen waren 5-10 maal krachtiger dan vrije Ara-C tegen l1210 leukemie. Bij de optimale doses waren de prodrugs ook effectiever dan vrij Ara C in dit tumormodel maar ongeveer even effectief tegen B16 melanoom. De auteurs speculeerden dat de opname van de Ara-C prodrugs in liposomes bescherming tegen snelle degradatie en systemische klaring biedt die de verbeterde kracht en de betere antitumoractiviteit kan verklaren. Het is echter zeer waarschijnlijk dat de waargenomen voordelen alleen het resultaat van langzame bond splitsing en langdurige blootstelling van de tumorcellen aan de antitumor agent kan zijn.

Kinsky et al.37 gemeld de formulering en in vitro antitumor activiteit van methotrexaat-γ-DMPE in cellen gevoelig en resistent voor MTX vanwege een transportdeficit of amplificatie van dihydrofolaatreductase. De MTX prodrug was even cytotoxisch voor oudercellen en cellen resistent als gevolg van een transportdefect en was in staat om de resistentie in de cellen die resistent waren als gevolg van enzymversterking gedeeltelijk te overwinnen. Er zijn geen in vivo onderzoeken met dergelijke stoffen gemeld.

meer recent, Borssum Waalkes et al.Er zijn formuleringsstudies en in vitro cytotoxiciteitsstudies gerapporteerd met liposomale formuleringen van gediacyleerde derivaten van 5-fluor-2′-deoxyuridine (FUdR). Lipofiele producten werden bereid door de vrije hydroxylgroepen in de suikergroep te veresteren met vetzuren van verschillende ketenlengte. FUdR-diplamitaat en dioctanoaat werden gesynthetiseerd en opgenomen in liposomen. FUdR-dipalmitaat werd zeer efficiënt opgenomen in verschillende soorten liposomen en er werd geen uitwisseling van de prodrug met plasmacomponenten of hydrolyse waargenomen wanneer de liposomen met plasma werden geïncubeerd. Het tegenovergestelde werd waargenomen met FUdR dioctanoaat. De in vitro cytotoxiciteit van de prodrug liposomale formuleringen werd beoordeeld tegen C26 colon adenocarcinoom cellen die zeer gevoelig zijn voor FUdR. FUdR dipalmitaat was verscheidene malen minder krachtig dan FUdR dioctanoaat en FUdR. De auteurs concludeerden dat de verschillen in antitumoractiviteit tussen de verschillende prodrugs en formuleringen waarschijnlijk toe te schrijven zijn aan de verschillen in de snelheid van hydrolyse van de prodrugs aan FUdR door esterase activiteit in het serum of tumorcellen.

tot slot, Jorge et al.39 gemeld de liposoomformulering, farmacokinetiek, in vivo toxiciteit en in vivo antitumoractiviteit van een prodrug van L-asparaginase, palmitoyl-L-asparaginase. De liposomale formulering van de prodrug werd vergeleken met de vrije prodrug. De prodrug die in liposomen wordt opgenomen vertoonde een opmerkelijk verlengde bloedhalfwaardetijd, was niet-immunogenic, en had gelijkaardige antitumoractiviteit in vivo.