de afgelopen jaren is de belangstelling voor submassive pulmonary embolism (PE) toegenomen, aangewakkerd door de publicatie van een grote gerandomiseerde studie, verschillende meta-analyses en prospectieve studies van katheter-directed thrombolysis (CDT).1-7 er is geen andere PE-categorie die de klinische equipoise draagt dan die van onderdanige PE. Bijna elk aspect van onderdanige PE leent zich voor controverse, inclusief de definitie, ernst, behandeling en bijdrage aan langdurige morbiditeit. Daarom is het niet verwonderlijk dat maatschappelijke richtlijnen geen sterke aanbevelingen bieden buiten anticoagulatie voor de behandeling van submassieve PE.8,9
Dit artikel presenteert de belangrijkste vragen rond submassieve PE en bespreekt hoe de volgende submassieve PE-proef eruit zou kunnen zien.
Wat is de beste definitie van een onderdanige PE, en zijn alle onderdanige PEs hetzelfde?
Submassieve PE wordt in de richtlijnen van de American Heart Association gedefinieerd als rechterventrikeldisfunctie (RV) zonder hypotensie. RV disfunctie kan worden geïdentificeerd met dynamische (echocardiografie) of statische (computertomografie ) beeldvorming, biomarkers van RV stam en/of ischemie (hersenen natriuretisch peptide of troponine), en/of bepaalde veranderingen gezien op elektrocardiografie.Echter, binnen deze definitie is er een reeks klinische presentaties. Hoewel sommige patiënten kijken ongemakkelijk, acuut dyspneic, en op de rand van hemodynamische instabiliteit, anderen lijken comfortabel, handhaven normale zuurstofverzadiging op de lucht in de kamer, en hebben geen verhoogde ademhalingssnelheid. De tot nu toe gegenereerde gegevens zijn echter niet korrelig genoeg om te bepalen welke patiënten met submassieve PE een hoger risico lopen op korte termijn slechte resultaten.
de richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) verdelen submassieve (intermediaire) PE in hoog risico en laag risico, en zij suggereren een escalatie van de behandeling voor patiënten in de hoogrisicocategorie en een conservatief beheer voor patiënten in de laagrisicocategorie.Hoog risico wordt gedefinieerd als een simplified Pulmonary Embolism Severity Index (PESI) score ≥ 1, bewijs van RV disfunctie Zoals Gezien Op CT of echocardiografie, en een verhoogde RV biomarker (ie, troponine, BNP). Laag risico wordt gedefinieerd als een vereenvoudigde PESI-score ≥ 1 en ofwel (1) geen bewijs van RV-disfunctie of (2) Rv-disfunctie bij beeldvorming zonder een verhoogde biomarker of (3) een verhoogde biomarker zonder RV-disfunctie. De rechtvaardiging voor dit schema is de resultaten van de onlangs voltooide Peitho-studie5,de grootste gerandomiseerde studie van systemische trombolyse versus anticoagulatie alleen voor de behandeling van submassieve PE, waarin alleen patiënten met een hoog risico met intermediaire (submassieve) PE werden opgenomen. Er was een 5,6% sterftecijfer of klinische verslechtering bij patiënten die alleen met anticoagulatie werden behandeld, een voldoende hoge incidentie voor de auteurs van het ESC om aan de hand van de Peitho-inclusiecriteria intermediair hoog risico PE te definiëren.
hoe vaak komt onderdanige PE Voor en wat is het sterftecijfer?
ongeveer 300.000 tot 600.000 PEs worden per jaar gediagnosticeerd in de Verenigde Staten. Het is moeilijk om het totale sterftecijfer nauwkeurig in te schatten, omdat veel patiënten comorbide aandoeningen hebben of sterven voordat ze naar het ziekenhuis worden gebracht. Echter, het bereik tussen 60.000 en 150.000 doden per jaar.
sommige studies wijzen erop dat RV disfunctie of stam aanwezig is bij maximaal 50% van de patiënten met acute PE,11, maar het waarschijnlijke bereik ligt tussen 25% en 35%. Zelfs dit aantal geeft aan dat een significant aantal patiënten RV disfunctie op presentatie. Registergegevens uit de late jaren negentig impliceren een hoog sterftecijfer van submassieve PE, variërend van 10% tot 15%.12,13 elke marker van RV disfunctie wordt geassocieerd met een verhoogd sterfterisico van 30 dagen, variërend van twee-tot achtvoudig, afhankelijk van het onderzoek en de onderzochte marker.14-16
daarentegen is het gecombineerde sterftecijfer in de anticoagulatiearmen van de twee grootste gerandomiseerde onderzoeken met submassieve PE 3% (19 sterfgevallen bij 637 patiënten).Er wordt verondersteld dat patiënten in deze onderzoeken nauwkeuriger werden gecontroleerd op tekenen van klinische verslechtering dan die in het register en dus sneller werden gereanimeerd.
is klinische verslechtering een belangrijk eindpunt?
klinische verslechtering, in essentie gedefinieerd door de Peitho-studie als overgang van submassieve naar massieve PE, is gebruikt als onderdeel van een samengesteld primair eindpunt samen met mortaliteit in verschillende gerandomiseerde studies met systemische lytica. Hoewel de mortaliteit niet significant verschilde tussen de patiënten die werden behandeld met systemische trombolyse en de patiënten die alleen met anticoagulatie werden behandeld, werd het samengestelde eindpunt van overlijden en klinische verslechtering significant vaker bereikt in de alleen met anticoagulatie behandelde armen. De implicatie is dat vroege trombolyse de incidentie van klinische verslechtering later in het ziekenhuis vermindert. Systemische meta-analyses hebben bevestigd dat systemische trombolyse de snelheid van klinische verslechtering vermindert.Sommige artsen betogen dat een lichte maar significante toename van klinische verslechtering (5% versus 1,6% voor respectievelijk anticoagulatie en trombolyse)5 geen dwingende reden is om met systemische trombolytica te behandelen, gezien het grote risico op bloedingen (6% extracraniaal en 2% intracraniaal in PEITHO). Deze artsen beweren dat de voordelen opwegen tegen de risico ‘ s alleen als de patiënt verslechtert. Anderen beweren dat het risico op bloedingen bij patiënten zonder risicofactoren laag is en dat de klinische verslechtering Vluchtig en onzeker is om onder controle te houden en daarom het vermijden waard is.
Wat is de beste optie wanneer behandeling escalatie na anticoagulatie wordt overwogen?
De meeste gegevens zijn verzameld over systemische trombolyse, die al meer dan 3 decennia is onderzocht. Het afgelopen jaar zijn er drie meta-analyses gepubliceerd, evenals de Peitho-studie, de grootste gerandomiseerde studie die tot nu toe systemische lytica evalueerde. Hoewel PEITHO geen mortaliteitsvoordeel vond bij het gebruik van systemisch toegediend tenecteplase voor submassieve PE, vond een meta-analyse door Chatterjee et al een kleine maar statistisch significante vermindering in mortaliteit bij patiënten met submassieve PE die werden behandeld met systemische trombolyse (om het even welk geneesmiddel).1 Het is ook duidelijk dat ernstige en intracraniale bloedingen significant toenemen bij patiënten die systemische trombolyse krijgen. Dit risico blijkt bijzonder hoog te zijn voor oudere patiënten.
chirurgische embolectomie werd gereserveerd voor patiënten met massale PE bij wie systemische trombolyse faalde en die progressie vertoonden naar of in cardiogene shock. De sterftecijfers waren daarom extreem hoog en de procedure viel uit de gratie. Echter, in de afgelopen tien jaar, het is nieuw leven ingeblazen in gespecialiseerde centra als gevolg van een betere patiënt selectie. De grootste reeks van 46 patiënten, waaronder een significant aantal patiënten met submassieve PE, vertoonde een hoog overlevingspercentage (94%) na 30 dagen.
CDT levert trombolytisch geneesmiddel rechtstreeks in de stolsel, waardoor effectieve trombolyse wordt bereikt met een over het geheel genomen lagere dosis. Drie prospectieve studies analyseerden de veiligheid en werkzaamheid van CDT op korte termijn in de setting van submassieve PE en bevestigden dat CDT effectief trombi lyseert en snel de RV-functie herstelt.In het ULTIMA-onderzoek werden 59 patiënten gerandomiseerd naar ultrasound-geassisteerde CDT met heparine of heparine alleen. CDT normaliseerde de RV/linkerventrikelverhouding (LV) effectiever na 24 uur postrandomisatie dan heparine alleen. In geen van beide armen werd een ernstige bloeding waargenomen.In SEATTLE II werden 150 patiënten met ofwel submassieve ofwel massieve PE opgenomen in een ultrasound-geassisteerd CDT-onderzoek met één arm. Na 48 uur was er een significante afname van de RV/LV-ratio en de pulmonale arteriële druk. Matige bloedingen werden geregistreerd bij 16 patiënten en ernstige bloedingen werden geregistreerd bij één patiënt; al deze bloedingen vereisten een bloedtransfusie.In het PERFECT prospective global registry werden > 100 patiënten met massieve en submassieve PE opgenomen en werd een > 80% “klinisch succes” – percentage met geen ernstige bloedingen en een significante afname van de pulmonale arteriële druk aangetoond.In geen van deze studies hadden patiënten intracraniale bloedingen. In alle drie de studies waren rigoureuze analyses van klinische resultaten op lange termijn afwezig. In het algemeen toonden zij de werkzaamheid op korte termijn aan in plaats van de werkzaamheid op lange termijn van CDT.
Het is dus moeilijk om de beste behandeling voor submassieve PE vast te stellen naast anticoagulatie. Zeker, de meeste gegevens zijn gegenereerd voor systemische trombolyse, en meta-analyses tonen een lichte mortaliteit voordeel. Het is veruit de meest handige en snelle methode—en voor de patiënt die evolueert naar massieve fysiologie zonder directe toegang tot de operatiekamer of endovasculaire suite, kan het de beste optie zijn, vooral als het bloedingsrisico laag is. Het risico op bloedingen is echter reëel, vooral bij oudere patiënten. CDT is in theorie misschien veiliger, maar de studies tot nu toe zijn niet voldoende gefundeerd om deze conclusie definitief te maken. Hoewel embolectomie een krachtig en belangrijk hulpmiddel is wanneer het wordt gebruikt bij geschikte patiënten, is er nog steeds aanzienlijke morbiditeit, en een beperkt aantal centra zijn bereid om chirurgie uit te voeren voor submassieve PE. Multidisciplinaire teams (soms aangeduid als PE response teams, of PERTs) zijn naar voren gekomen in sommige centra om de meest geschikte therapie voor een bepaalde patiënt te bepalen door middel van consensus en algoritmen.Moeten inferieure vena cava (IVC) filters worden geplaatst bij patiënten met submassieve PE?
de klinische equipoise strekt zich uit tot het gebruik van IVC-filters in submassieve PE. Aan de ene kant impliceert RV disfunctie dat verdere verhogingen van pulmonale vasculaire weerstand als gevolg van aanhoudende trombo-embolie zeer schadelijk zouden zijn, vooral bij patiënten met een slechte cardiopulmonale reserve. Gegevens uit gerandomiseerde studies lijken echter het idee te weerleggen dat IVC-filters routinematig moeten worden geplaatst voor patiënten met submassieve PE. In de onlangs gepubliceerde PREPIC2-studie 20, waarbij 399 patiënten met symptomatische PE en “hoogrisicokenmerken” gerandomiseerd werden om ofwel anticoagulatie plus een IVC-filter of anticoagulatie alleen te krijgen, werd geen afname in mortaliteit of recidiverende PE aangetoond in de adjuvante filter-arm in vergelijking met de anticoagulatie-alleen-arm; 66% van de patiënten in elke groep had submassieve PEs. Het Peitho-onderzoek had een zeer laag percentage IVC-filterplaatsing in beide groepen en toch was het percentage terugkerende veneuze trombo-embolie laag tijdens de studieperiode (30 dagen). Daarom lijkt onmiddellijke anticoagulatie alleen zeer effectief bij het voorkomen van terugkerende PE. Ook moet rekening worden gehouden met de goed gedocumenteerde langetermijnrisico ‘ s van aanhoudende IVC-filtratie.
moeten we aandacht besteden aan langetermijnresultaten bij patiënten met submassieve PE?
deze vraag is waarschijnlijk het meest intrigerende aspect van PE-zorg. De medische gemeenschap heeft PE beschouwd als een acute ziekte, dus het begeleiden van een patiënt door de precaire eerste dagen en weken is de primaire therapeutische focus. In de afgelopen 10 jaar zijn echter gegevens naar voren gekomen die erop wijzen dat de kwaliteit van leven en inspanningstolerantie negatief kunnen worden beïnvloed bij patiënten die eerder een PE hadden. Sommige artsen hebben dit fenomeen het “post-PE-syndroom” 21 genoemd, analoog aan het posttrombotisch syndroom (PTS) na diepe veneuze trombose. Net als PTS heeft het post-PE-syndroom een spectrum van klinische manifestaties, met als ernstigste chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (incidentie 4%).De incidentie van het post-PE-syndroom, dat wordt beoordeeld via echocardiografie, vragenlijsten voor de kwaliteit van leven en/of inspanningstesten, kan > 20% zijn, hoewel aanvullende studies nuttig zullen zijn om de ernst van deze gevallen te karakteriseren.23-27
de mogelijkheid voor acute submassieve PE om de kwaliteit van leven en inspanningstolerantie op lange termijn te verminderen, kan niet worden genegeerd. Patiënten moeten periodiek worden gevolgd en beoordeeld op de ontwikkeling van dyspneu bij inspanning, met een lage drempel voor het bestellen van diagnostische studies zoals echocardiografie, beademing/perfusie scintigrafie of inspanningstesten, en doorverwijzing naar de juiste specialist.
welke kenmerken van een klinische studie zullen de equipoise rondom submassieve PE aanpakken?
Randomized controlled trials (RCT ‘ s) zijn de gouden standaard om het voordeel van de ene strategie ten opzichte van de andere te bewijzen. Het belangrijkste nadeel van de RCT ‘ s is de generalizability, gezien de moeilijkheden met de inschrijving en beperkende in-en uitsluitingscriteria. Dienovereenkomstig zijn veel observationele studies van PE uitgevoerd die een belangrijke bijdrage aan de literatuur hebben geleverd. Er moet echter worden erkend dat er geen consensus zal worden bereikt tenzij uit de gegevens van RCT ‘ s blijkt hoe onderdanige PE moet worden behandeld.
moet in één onderzoek worden geprobeerd chirurgie, systemische lysis en CDT op te nemen? Praktisch gesproken, het voeden van een dergelijke studie zou buitengewoon moeilijk zijn. Er is een significante hoeveelheid gegevens verzameld over systemische trombolyse, hoewel er nog steeds enkele gegevenshiaten kunnen zijn met betrekking tot verminderde lytische dosering. Chirurgische embolectomie voor submassieve PE is niet overwegend genoeg om een multicenter trial op dit moment mogelijk te maken. CDT, aan de andere kant, is het verkrijgen van aanzienlijke tractie in de Verenigde Staten, en de tijd is rijp voor een rigoureuze RCT onderzoek naar de veiligheid en effectiviteit van CDT voor submassieve PE.
verscheidene groepen hebben bewezen dat een RCT die systemische trombolyse onderzoekt voor submassieve PE haalbaar is gezien het gemak van toediening. Inschrijving van patiënten in een proef die chirurgische of interventionele Versus medische therapie evalueert zou veel uitdagender zijn. Dit feit moet in aanmerking worden genomen aangezien > 1.700 patiënten moesten worden geanalyseerd om een licht mortaliteitsvoordeel aan te tonen in de meta-analyse door Chatterjee et al. Het inschrijven van zoveel patiënten in een RCT die CDT Plus anticoagulatie Versus anticoagulatie alleen evalueert zou onpraktisch zijn.
een samengesteld eindpunt van overlijden of klinische verslechtering, zoals gebruikt in PEITHO, kan worden gebruikt als het primaire resultaat, maar nogmaals, het zou buitengewoon uitdagend zijn om het aantal patiënten in te schrijven dat nodig is om een betekenisvol klinisch verschil aan te tonen in een studie waarin interventionele versus medische therapie wordt beoordeeld.
dus wat is het ideale eindpunt? Langetermijnresultaten die belangrijk zijn voor patiënten moeten in overweging worden genomen. Het primaire eindpunt zou kwaliteit van leven of inspanningstolerantie kunnen zijn, met secundaire eindpunten ter beoordeling van kortdurende morbiditeit, veiligheid en recidiverende veneuze trombo-embolie.
samenvatting
Dit is een spannende tijd voor zorgverleners die submassieve PE beheren, en er zijn veel mogelijkheden om te verduidelijken hoe deze patiënten moeten worden triaged, behandeld en gevolgd. Als deze kansen worden aangegrepen, kan er in het komende decennium een echte verandering komen in de teneur en de taal van maatschappelijke richtlijnen. N
Akhilesh K. Sista, MD, is verbonden aan de afdeling Interventional Radiology, Weill Cornell Medical College, en directeur van het programma voor trombose en diepe veneuze gezondheid in New York, New York. Hij heeft verklaard dat hij geen financiële belangen heeft in verband met dit artikel. Dr. Sista kan worden bereikt op [email protected].
1. Chatterjee S, Chakraborty A, Weinberg I, et al. Trombolyse voor longembolie en risico op mortaliteit door alle oorzaken, ernstige bloedingen en intracraniale bloedingen: een meta-analyse. JAMA. 2014;311:2414-2421.
2. Kucher N, Boekstegers P, Muller OJ, et al. Gerandomiseerde, gecontroleerde studie van ultrasound-assisted katheter-directed trombolyse voor acute intermediair risico longembolie. Circulatie. 2014;129:479-486.
3. Kuo WT, Banerjee A, Kim PS, et al. Pulmonale embolie respons op fragmentatie, embolectomie, en katheter trombolyse (PERFECT): eerste resultaten van een prospectieve multicenter register . Borst.
4. Marti C, John G, Konstantinides S, et al. Systemische trombolytische therapie voor acute longembolie: een systematische review en meta-analyse. Eur Heart J. 2015; 36: 605-614.
5. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolyse voor patiënten met longembolie met een gemiddeld risico. N Engl J Med. 2014;370:1402-1411.
6. Nakamura S, Takano H, Kubota Y, et al. Impact van de werkzaamheid van trombolytische therapie op de mortaliteit van patiënten met acute submassieve longembolie: een meta-analyse. J Tromb Hemost. 2014;12:1086-1095.
7. Piazza G ET, Sterling KM, et al. Een prospectieve, single-arm, multicenter studie van het ekosonisch endovasculaire systeem met Activase voor acute longembolie (SEATTLE II). Gepresenteerd op: 63e jaarlijkse American College Of Cardiology Scientific Meeting; 28-31 maart 2014; Washington, DC.
8. Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, et al. Management of massive and submassive pulmonary embolie, iliofemoral diepe veneuze trombose, en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie: een wetenschappelijke verklaring van de American Heart Association. Circulatie. 2011;123:1788-1830.
9. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antitrombotische therapie voor de ziekte van VTE: antitrombotische therapie en preventie van trombose, 9e ed: American College Of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Borst. 2012; 141 (2 suppl): e419S-e494S.
10. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al; Task Force voor diagnose en behandeling van Acute longembolie van de European Society of Cardiology (ESC). 2014 ESC-richtsnoeren voor de diagnose en behandeling van acute longembolie. EUR hart J. 2014; 35: 3033-3069, 3069a-3069k.
11. Kearon C. natuurlijke voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie. Circulatie. 2003; 107 (23 suppl 1): I22-I30.
12. Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, et al. Associatie tussen trombolytische behandeling en de prognose van hemodynamisch stabiele patiënten met ernstige longembolie: resultaten van een multicenter register. Circulatie. 1997;96:882-888.
13. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet. 1999;353:1386-1389.
14. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. Prognostic value of troponins in acute pulmonary embolism: a meta-analysis. Circulatie. 2007;116:427-433.
15. Coutance G, Cauderlier E, Ehtisham J, et al. De prognostische waarde van markers van rechterventrikeldisfunctie in longembolie: een meta-analyse. Crit Zorg. 2011; 15: R103.
16. Klok FA, Mos IC, Huisman MV. Brain-type natriuretic peptide levels in the prediction of adverse outcome in patients with pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:425-430.
17. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, et al. Heparine plus alteplase vergeleken met heparine alleen bij patiënten met submassieve longembolie. N Engl J Med. 2002;347:1143-1150.
18. Leacche M, Unic D, Goldhaber SZ, et al. Moderne chirurgische behandeling van massieve longembolie: resulteert in 47 opeenvolgende patiënten na snelle diagnose en agressieve chirurgische aanpak. J Thorac Cardiovas Sur. 2005; 129: 1018-1023.
19. Sista A, Friedman OA, Horowitz JM, Salemi A. Het bouwen van een longembolie lysis praktijk. Endovasc Vandaag. 2013;12:61-64.
20. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, et al. Effect van een terug te vinden inferieure vena cava filter plus anticoagulatie vs anticoagulatie alleen op het risico van recidiverende longembolie: een gerandomiseerde klinische studie. JAMA. 2015;313:1627-1635.
21. Klok FA, van der Hulle T, den Exter PL, et al. Het post-PE-syndroom: een nieuw concept voor chronische complicaties van longembolie. Blood Rev. 2014; 28: 221-226.
22. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. Incidentie van chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie na longembolie. N Engl J Med. 2004;350:2257-2264.
23. Kline JA, Nordenholz KE, Courtney DM, et al. Behandeling van submassieve longembolie met tenecteplase of placebo: cardiopulmonale uitkomsten na 3 maanden: multicenter dubbelblind, placebogecontroleerd gerandomiseerd onderzoek. J Tromb Hemost. 2014;12:459-468.
24. Kline JA, Steuerwald MT, Marchick MR, et al. Prospectieve evaluatie van de rechterventrikelfunctie en functionele status 6 maanden na acute submassieve longembolie: frequentie van aanhoudende of daaropvolgende verhoging van de geschatte pulmonale arteriële druk. Borst. 2009;136:1202-1210.
25. Sharifi M, Bay C, Skrocki L, et al. Matige longembolie behandeld met trombolyse (uit de “Mopett” studie). Am J Cardiol. 2013;111:273-277.
26. Stevinson BG, Hernandez-Nino J, Rose G, Kline JA. Echocardiografische en functionele cardiopulmonale problemen 6 maanden na de eerste longembolie bij eerder gezonde patiënten. EUR Hart J. 2007; 28: 2517-2524.
27. Klok FA, van Kralingen KW, Van Dijk AP, et al. Kwaliteit van leven bij langdurige overlevenden van acute longembolie. Borst. 2010;138:1432-1440.