afbeelding: “Ball-and-stick model of the efedrine molecule, a sympathicomimetic drug. Deze afbeelding toont de (1S, 2R) – isomeer. Gebaseerd op de kristalstructuur van efedrineacetaat, bepaald door röntgendiffractie. Zwart: Koolstof C, Wit: Waterstof H, Rood: Zuurstof O, Blauw: Stikstof N ” Door auteur / fotograaf, MD. License: CC0 1.0

definitie van sympathicomimetica

sympathicomimetica zijn geneesmiddelen die de werking nabootsen van de stimulatoren van het sympathische autonome zenuwstelsel, in het bijzonder de adrenoreceptoren: α, β of dopamine receptoren. Ze zijn ook bekend als adrenerge agonisten.

classificatie van sympathicomimetica

sympathicomimetica kunnen worden onderverdeeld op basis van het type receptoren waarvoor zij een hogere affiniteit hebben, d.w.z. hun werkingsspectrum.epinefrine is bijvoorbeeld zowel een α-als een β-agonist, terwijl fenylefrine voornamelijk een α1-agonist is. Dopamine is uiteraard een sterke dopaminereceptoragonist, maar het kan ook α-En β-receptoren activeren bij bepaalde doses. Een sympathicomimetisch geneesmiddel kan dus een selectieve agonist zijn; geen enkel sympathicomimetisch geneesmiddel is echter 100% selectief of specifiek.

sympathicomimetica kunnen ook geclassificeerd worden op basis van hun werkingsmechanisme in direct-, indirect-en gemengd werkend geneesmiddel.

Direct werkende geneesmiddelen zijn geneesmiddelen die direct op de receptoren inwerken en activeren om de gewenste farmacologische effecten te produceren, bijvoorbeeld dobutamine, dat selectief op de β1-receptoren inwerkt.

Indirect werkende geneesmiddelen zijn geneesmiddelen die indirect de concentratie van de endogene neurotransmitter verhogen door de afgifte ervan te veroorzaken (bijvoorbeeld amfetaminederivaten) of de heropname ervan te remmen (bijvoorbeeld tricyclische antidepressiva).

gemengd werkende geneesmiddelen maken gebruik van beide mechanismen, bijvoorbeeld efedrine, die, naast de werking op de α-En β-receptoren, noradrenalineafgifte veroorzaakt.

onthoud altijd dat epinefrine, noradrenaline en dopamine endogene catecholamines zijn. Gelieve te merken op dat adrenaline een andere naam voor adrenaline is, en op dezelfde manier, noradrenaline is de andere naam voor noradrenaline.

verschil tussen epinefrine en norepinefrine

epinefrine is een hormoon dat vrijkomt uit het bijniermerg, terwijl norepinefrine een neurotransmitter is die vrijkomt bij de postganglionische neuronen. Er is een verschil in de structuur van adrenaline en noradrenaline ook; noradrenaline mist de methylsubstitutie bij de aminegroep.

Image: Structure of adrenaline (epinephrine) by NEUROtiker. License: Public Domain

Image: Structure of noradrenaline (norepinephrine). Note the missing methyl substitution at the amine group by NEUROtiker. License: Public Domain

Epinephrine has a profound effect on the heart rate and cardiac output as compared to norepinephrine. Ook, beïnvloedt noradrenaline niet drastisch de metabolische gevolgen, zoals verhoogde bloedsuiker en melkzuurniveaus, Zoals Gezien met adrenaline.

farmacokinetiek van sympathicomimetica

catecholaminen (epinefrine, noradrenaline en dopamine-endogene adrenoceptoragonisten en andere verwante geneesmiddelen):

• korte werkingsduur, vanwege 1 of beide van de volgende geneesmiddelen::
  • Snel gemetaboliseerd door catechol-O-methyltransferase (COMT) en monoamine oxidase (MAO)
  • Gemakkelijk opgenomen in de zenuwuiteinden (uitzondering: isoproterenol)
• Inactief mondeling (midodrine is een oraal actieve α1-agonist)
• Laag van het centrale zenuwstelsel (CNS) penetratie, maar kan doordringen CNS bij hogere doses (‘adrenaline rush’).

werkingsmechanisme van sympathicomimetica

zoals eerder vermeld, werken sympathicomimetica door het stimuleren van de α -, β-en/of dopamine-receptoren en/of door het vrijgeven of remmen van de heropname van neurotransmitters.

kort overzicht van de neurotransmissie van adrenerge neuronen

noradrenaline wordt gesynthetiseerd uit tyrosine en opgeslagen in blaasjes aan het einde van het neuron. De calciuminvloed van een actiepotentiaal zorgt ervoor dat de blaasjes samensmelten met het synaps-membraan en noradrenaline afgeven in de synaps-ruimte. Het bindt dan aan de adrenoreceptor op de effectorcellen en veroorzaakt effecten door verschillende mechanismen. De overmaat noradrenaline die niet gebonden is aan de postsynaptische receptor bindt zich aan de alpha2 (α2) presynaptische receptoren om de eigen afgifte te verminderen. Dan, verspreidt het of uit, wordt gemetaboliseerd door COMT, of wordt genomen terug door presynaptic neuron.

afbeelding: sympathicomimetica. Overzicht van de activiteiten. Door Lecturio

Direct werkende sympathicomimetica

α-receptorstimulatie: alfa1 (α1)-agonisten werken door G-eiwitactivering van het enzym fosfolipase C, wat uiteindelijk leidt tot de afgifte van calcium, waardoor de intracellulaire calciumconcentratie wordt verhoogd. α2-agonisten werken door het remmen van adenylylcyclase, het enzym dat de omzetting van adenosinetrifosfaat (ATP) in cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) katalyseert. Dit leidt tot verminderde intracellular campniveaus.

alfa-receptoren worden verder onderverdeeld in a1A, a1B, a1C en a1D evenals a2A, a2B en a2C. Deze differentiatie is belangrijk aangezien de zoektocht naar meer selectieve nieuwere drugs doorgaat, en selectiviteit op het subtype niveau helpt de gevolgen van een drug te beperken.

β-receptorstimulatie: β – agonisten-selectief voor een subtype (β1, β2 en β3) of niet – selectief-stimuleren adenylylcyclase, waardoor verhoogde intracellulaire cAMP-spiegels ontstaan.

Dopamine-receptor stimulation: Dopamine receptor agonisten kunnen inwerken op D1-of D2-receptoren. D1-receptoren activeren adenylylcyclase en verhogen intracellulair kamp voornamelijk in neuronen en vasculaire gladde spieren. D2 receptoren verminderen intracellular cAMP en worden gevonden in de hersenen en als pre-synaptische receptoren.

Indirect acting sympathomimetics

Indirect-acting drugs are those that act indirectly to increase the concentration of the endogenous neurotransmitter by causing its release (e.amfetaminederivaten en efedrine) of het remmen van de heropname ervan (bijvoorbeeld cocaïne en tricyclische antidepressiva).

gemengd werkende sympathicomimetica

gemengd werkende geneesmiddelen maken gebruik van beide mechanismen, bijvoorbeeld efedrine, die niet alleen werkt op de α-En β-receptoren, maar ook de afgifte van noradrenaline veroorzaakt.

efedrine wordt gebruikt voor de behandeling van verstopte neus.

effecten op verschillende orgaansystemen en klinische toepassingen van sympathicomimetica

sympathicomimetica (α En β-agonisten) hebben verschillende effecten op verschillende orgaansystemen. The effects of sympathomimetics on various organ systems are summarized in the following table:

cardiovasculaire effecten van sympathicomimetica

α-En β-agonisten hebben significante effecten op vasculaire systemen. Deze effecten zijn essentieel voor het begrijpen en leren van de cardiovasculaire farmacologie van α-En β-agonisten/sympathicomimetica.

Het is interessant om het werkingsmechanisme van clonidine te vermelden. Andere α-agonisten verhogen de bloeddruk; clonidine wordt echter gebruikt voor de behandeling van hypertensie (het verlaagt de bloeddruk). Clonidine werkt in op α-adrenoceptoren in de medulla van de hersenen. Het is een centraal werkende α2-agonist. Het verlaagt de bloeddruk door de perifere vasculaire weerstand te verminderen, waardoor de bloeddruk wordt verlaagd en de afgifte van catecholaminespiegels in het bloed wordt verminderd. Het vermindert ook de hartslag en het hart output, hoewel verminderde bloed terugkeer uiteindelijk resulteert in reflex tachycardie.

cardiovasculaire effecten van sympathicomimetica zijn samengevat in de volgende tabel:

Other clinical uses of sympathomimetics

Epinephrine is a mixed-acting agonist. It is the drug of choice for anaphylaxis and cardiac arrest. Dit is omdat het de gevolgen van vele bemiddelaars van anaphylaxis tegenwerkt. Het gaat hypotensie tegen door stimulatie van de β1-receptor en veroorzaakt bronchiale spierontspanning, waardoor bronchospasmen worden verlicht door stimulatie van de β2-receptor.

toxiciteit van sympathicomimetica

toxiciteit van sympathicomimetica is in wezen een uitbreiding van hun fysiologische effecten van stimulatie van de α—Of β-receptor-excessieve vasoconstrictie, hartritmestoornissen, myocardinfarct, beroerte, longoedeem, longbloeding, enz.

geneesmiddelen met een meer selectieve subtype-affiniteit zullen uiteraard toxiciteiten hebben die meer gerelateerd zijn aan de stimulatie van dat subtype. Β1-agonisten zullen bijvoorbeeld tachycardie en aritmieën veroorzaken, en toxiciteit van α1-agonisten zal zich manifesteren als hypertensie.

bijwerkingen van Sympathicomimetica

Voorkomende bijwerkingen van α-agonisten

• Hoofdpijn
• Reflex bradycardie
• Prikkelbaarheid
• Rusteloosheid

Voorkomende bijwerkingen van β-agonisten

• hartritmestoornissen
• Hoofdpijn
• Tremor
• CNS effecten van vrije radicalen zijn beperkt vanwege de lage CNS penetratie; echter, hogere doses kan leiden tot een aantal CNS effect. CZS toxiciteit van fenylisopropylamine derivaten hangt af van de dosering. Het kan mild tot ernstig zijn, variërend van nervositeit en slapeloosheid tot angst en agressiviteit en zelfs paranoïde gedrag en stuiptrekkingen.
• zoals vermeld in de inleiding is de selectiviteit slechts relatief en kunnen bij hoge doses andere receptortypen worden geactiveerd.
• een belangrijke interactie wordt waargenomen tussen tyramine en MAOa-remmers. Beide geneesmiddelen moeten gecontra-indiceerd zijn als MAOA-remmers omdat ze de biologische beschikbaarheid verhogen, wat resulteert in een ernstige verhoging van de bloeddruk (hypertensieve crisis).