klinische farmacologie

werkingsmechanisme

aclidiniumbromide is een langwerkend antimuscarinisch middel,dat vaak anticholinerge wordt genoemd. Het heeft gelijkaardige affiniteit aan subtypes van muscarinereceptoren M1 aan M5. In de luchtwegen vertoont Hetfarmacologische effecten door remming van de M3-receptor op de gladde spier die leidt tot bronchodilatatie. De competitieve en reversibele aard van antagonisme werd aangetoond met receptoren van menselijke en dierlijke oorsprong en geïsoleerde organen preparations.In zowel preklinische in vitro als in vivo studies was de preventie van door acetylcholine geïnduceerde bronchoconstrictie effecten dosisafhankelijk en duurde langer dan 24 uur.De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend. De bronchodilatatie na deinhalatie van aclidiniumbromide is voornamelijk een site-specifiek effect.

farmacodynamiek

cardiovasculaire effecten

in een grondig QT-onderzoek werd 200 mcg en 800 mcg tudorzapressair eenmaal daags toegediend aan gezonde vrijwilligers gedurende 3 dagen; er werden geen effecten op verlenging van het QT-interval waargenomen met behulp van QTcF hartslagcorrectiemethoden.

bovendien werd het effect van TUDORZA PRESSAIR op het cardiacritme beoordeeld bij 336 COPD-patiënten, 164 patiënten kregen tweemaal daags 400 mcg aclidiniumbromide en 172 patiënten kregen placebo, met 24-hrHolter monitoring. Er werden geen klinisch significante effecten op het hartritme waargenomen.

farmacokinetiek

absorptie

de absolute biologische beschikbaarheid van aclidiniumbromide is ongeveer 6% bij gezonde vrijwilligers. Na tweemaal daags orale inhalatietoediening van 400 mcg aclidiniumbromide bij gezonde proefpersonen werden piekplasmaspiegels in steadystaat waargenomen binnen 10 minuten na inhalatie.

distributie

aclidiniumbromide vertoont een distributievolume van ongeveer 300 L na intraveneuze toediening van 400 mcg bij de mens.

metabolisme

klinische farmacokinetische studies, waaronder een massbalansonderzoek, wijzen erop dat de belangrijkste metabolismeroute van aclidiniumbromide hydrolyse is, die zowel chemisch als enzymatisch door esterasen plaatsvindt.Aclidiniumbromide wordt snel en in hoge mate gehydrolyseerd tot zijn alcohol-en dithienylglycolzuurderivaten, die geen van beide zich bindt aan muscarinereceptoren en een farmacologische werking hebben.

daarom wordt niet verwacht dat aclidiniumbromide en zijn metabolieten, vanwege de lage plasmaniveaus die worden bereikt bij deklinisch relevante doses, de beschikbaarheid van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door de humane CYP450-enzymen veranderen.

eliminatie

totale klaring was ongeveer 170 l / uur na een anintraveneuze dosis aclidiniumbromide bij jonge gezonde vrijwilligers met een aninter-individuele variabiliteit van 36%. Intraveneus toegediend radiolabeledaclidiniumbromide werd toegediend aan gezonde vrijwilligers en werd extensief gemetaboliseerd, waarbij 1% als onveranderd aclidinium werd uitgescheiden. Ongeveer 54% tot 65% van de radioactieve activiteit werd uitgescheiden in de urine en 20% tot 33% van de dosis werd uitgescheiden in de feces. Uit de gecombineerde resultaten bleek dat bijna de volledige dosis aclidiniumbromide door hydrolyse werd geëlimineerd. Na inhalatie van droog poeder bedraagt de urinaire excretie van faclidinium ongeveer 0,09% van de dosis en de geschatte effectieve halfwaardetijd is 5 tot 8 uur.

geneesmiddelinteracties

formele geneesmiddelinteractiestudies werden niet uitgevoerd. Invitro-onderzoeken waarbij humane levermicrosomen werden gebruikt, toonden aan dat aclidiniumbromide en zijn belangrijkste metabolieten CYP450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 of 4A9/11 niet remmen bij concentraties tot 1.000 maal hoger dan de maximale plasma-concentratie die naar verwachting bij de therapeutische dosis wordt bereikt. Daarom is het onwaarschijnlijk dat aclidiniumbromide CYP450-gerelateerde drugsinteracties veroorzaakt .

specifieke populaties

oudere patiënten

het farmacokinetisch profiel van aclidiniumbromide en zijn belangrijkste metabolieten werd beoordeeld bij 12 oudere COPD-patiënten (in de leeftijd van 70 jaar of ouder) vergeleken met een jongere cohort van 12 COPD-patiënten (40-59 jaar) die eenmaal daags 400 mcg aclidiniumbromide kregen toegediend gedurende 3 dagen via inhalation.No klinisch significante verschillen in systemische blootstelling (AUC en Cmax) werden waargenomen wanneer de twee groepen werden vergeleken. Bij oudere patiënten hoeft de dosering niet te worden aangepast .

nierfunctiestoornis

de invloed van nierziekte op de farmacokinetiek van faclidiniumbromide werd onderzocht bij 18 proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis. Systemische blootstelling (AUC en Cmax) aan aclidiniumbromide en zijn belangrijkste metabolieten na enkelvoudige doses van 400 mcg aclidiniumbromide was vergelijkbaar bij patiënten met een nierfunctiestoornis in vergelijking met 6 vergelijkbare gezonde controlegroepen. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis .

leverinsufficiëntie

de effecten van leverinsufficiëntie op de farmacokinetische parameters van aclidiniumbromide zijn niet bestudeerd. Naar verwachting heeft leverinsufficiëntie echter geen relevante invloed op de farmacokinetiek van aclidiniumbromide,aangezien het voornamelijk wordt gemetaboliseerd door chemische en enzymatische hydrolyse tot producten die niet binden aan muscarinereceptoren .

klinische Studies

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

het klinische ontwikkelingsprogramma van TUDORZA PRESSAIR omvatte een dose-ranging trial (onderzoek A) voor de selectie van de nominale dosis en drie confirmatoire longfunctie trials (onderzoeken B, C en D). Twee aanvullende onderzoeken met longfunctie (onderzoeken E en F) met alleen aclidiniumbromide en als onderdeel van een combinatieproduct met vaste dosis leverden ook informatie op over het effect van tudorza PRESSAIR op de St.George ‘ s Respiratory Questionnaire (sgrq) totalscore in vergelijking met placebo. Een langetermijnstudie van maximaal 3 jaar (onderzoek G)evalueerde het effect van TUDORZA PRESSAIR op belangrijke cardiovasculaire bijwerkingen en op COPD-exacerbaties.

Dose-Ranging Trial

Trial a (NCT01120093) was een gerandomiseerd, dubbelblind,placebogecontroleerd, actief-gecontroleerd, crossover trial met behandelperioden van 7 dagen gescheiden door wash-outperioden van 5 dagen. Aan onderzoek A namen 79 patiënten deel die een klinische diagnose COPD hadden, waren 40 jaar of ouder, hadden een rokershistorie van ten minste 10 verpakkingsjaren, hadden een geforceerd expiratoir volume in één seconde(FEV1) van ten minste 30% en minder dan 80% van de voorspelde normale waarde, en een ratioof FEV1 over geforceerde vitale capaciteit (FEV1/FVC) van minder dan 0,7. De studie omvatte tudorza PRESSAIR doses van 400 mcg, 200 mcg en 100 mcg tweemaal daags, formoterol actieve controle en placebo. Onderzoek A toonde aan dat het effect van FEV1 en seriële FEV1 bij patiënten die werden behandeld met de dosis TUDORZA PRESSAIR 100 mcg tweemaal daags en 200 mcg tweemaal daags lager was dan bij patiënten die werden behandeld met de dosis tudorza PRESSAIR 400 mcg tweemaal daags (figuur 1).

figuur 1: Verandering van baseline in FEV1 Loop van de Tijd(vóór en na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) in Week 1 in Proef Een

Bevestigende Studies

Studies B (NCT00891462), C (NCT01045161), en D (NCT01001494)werden drie gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde studies bij patiënten withCOPD. Onderzoeken B en C duurden 3 maanden en onderzoek D was 6 maanden induratie. Aan deze onderzoeken namen 1.276 patiënten deel die een klinische diagnose van COPD hadden, waaronder chronische bronchitis en emfyseem, 40 jaar oud waren, een voorgeschiedenis van roken hadden van ten minste 10 verpakkingsjaren, een FEV1 hadden van ten minste 30% en minder dan 80% van de voorspelde normale waarde, en een verhouding van FEV1/FVC van minder dan 0,7; 59% was man en 93% was blank.

deze klinische onderzoeken evalueerden tudorza PRESSAIR 400 mcgtwice per dag (636 patiënten) en placebo (640 patiënten). Tudorza PRESSAIR 400 mcgresulteerde in alle drie de onderzoeken in vergelijking met placebo in een statistisch significant grotere bronchodilatatie, gemeten door een verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in FEV1 ‘ s ochtends vóór de dosis na 12 weken (het primaire efficacyendpoint) (Tabel 2).

Tabel 2: verandering ten opzichte van Baseline in Dal-FEV1 (L) na week 12 werden seriële spirometrische evaluaties uitgevoerd gedurende de daguren bij een subgroep van patiënten in de drie onderzoeken. De seriële FEV1-waarden gedurende 12 uur voor een van de 3-maands trials (Trial B) worden weergegeven in inFigure 2. De resultaten van de andere twee placebogecontroleerde onderzoeken waren vergelijkbaar met de resultaten van onderzoek B.

verbetering van de longfunctie bleef gehandhaafd gedurende 12 uur na een enkele dosis en was consistent gedurende de behandelingsperiode van 3 of 6 maanden.

Figuur 2: Gemiddelde FEV1 Loop van de Tijd (vóór en afteradministration van studie drug) op Dag 1 en Week 12 in Subset van PatientsParticipating in de 12 uur Seriële Spirometrie Substudie voor Proef B (een 3-monthPlacebo-Gecontroleerde Studie)

Betekent piek verbetering in FEV1, voor TUDORZA PRESSAIRrelative baseline werden beoordeeld bij alle patiënten in trials B, C, en D afterthe eerste dosis op Dag 1 en werden gelijk bij Week 12. In de onderzoeken B en D, maar niet in onderzoek C, gebruikten patiënten die met TUDORZA PRESSAIR werden behandeld tijdens het onderzoek minder dagelijks rescue albuterol dan patiënten die met placebo werden behandeld.

onderzoeken E (NCT01437397) en F (NCT01462942) waren twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebocontrolled onderzoeken met een aclidiniumbromide bevattende vaste-dosiscombinatieproduct en de componenten daarvan vergeleken met placebo bij patiënten met COPD, waaronder chronische bronchitis en emfyseem.De onderzoeken E en F duurden 6 maanden. Aan deze onderzoeken namen 3421 patiënten deel die een klinische diagnose COPD hadden, 40 jaar of ouder waren, een geschiedenis van roken hadden van ten minste 10 packyjaar, een FEV1 hadden van ten minste 30% en minder dan 80%, en een FEV1/FVC-Verhouding van minder dan 0,7; 60,5% was man, 94,1% was kaukasisch.

langetermijn veiligheids-en Werkzaamheidsstudie van maximaal 3 jaar

studie g (NCT01966107) was een gerandomiseerd, dubbelblind,placebogecontroleerd onderzoek van maximaal 36 maanden waarin het effect van tudorza PRESSAIR op belangrijke cardiovasculaire bijwerkingen en COPD-exacerbaties werd geëvalueerd bij patiënten met matige tot zeer ernstige COPD met en zonder voorgeschiedenis van COPD-exacerbaties.

in het onderzoek werden 3630 patiënten opgenomen met COPD, waaronder chronische bronchitis en emfyseem, tussen 40 en 91 jaar oud, 58,7% was vrouwelijk en 90,7% was Blank, met een gemiddelde POSTBRONCHODILATOR FEV1 van 47,9% van de voorspelde waarde. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van cardiovasculaire of cerebrovasculardisease en/of significante cardiovasculaire risicofactoren. Alle patiënten hadden gemodereerd tot zeer ernstige COPD. 60,1% van de patiënten had ten minste één eerdere matige of ernstige COPD-exacerbatie in de afgelopen 12 maanden na het screeningsbezoek,en 39,9% had geen voorgeschiedenis van matige of ernstige COPD-exacerbatie in de afgelopen 12 maanden.

het primaire veiligheidseindpunt was de tijd tot het voor het eerst optreden van een major adverse cardiovascular event (MACE), gedefinieerd als een van de volgende beoordeelde voorvallen.: cardiovasculair overlijden, niet-fatale myocardiale infarctie (MI), of niet-fatale ischemische beroerte. De studie was opgezet om een vooraf gespecificeerde risicomarge van 1,8 uit te sluiten voor de hazard ratio van foelie.

de resultaten van onderzoek G, inclusief elk component-voorval van het primaire samengestelde eindpunt, zijn weergegeven in Tabel 3. Het percentage patiënten met ten minste één foelie was 3,9% in de tudorza PRESSAIR-groep vergeleken met 4,2% in de placebogroep. De incidentie van MACE was 2,4 per 100 patiëntjaren met TUDORZA PRESSAIR Versus 2,8 per 100 patiëntjaren met placebo. De geschatte hazard ratio van foelie geassocieerd met tudorza PRESSAIR relative toplacebo was 0,89 met een 95% betrouwbaarheidsinterval van (0,64; 1,23). De bovengrens van dit betrouwbaarheidsinterval, 1,23, sloot een risicomarge groter dan 1,8 uit. TUDORZA PRESSAIR was niet-inferieur ten opzichte van placebo voor het risico op ernstige cardiovasculaire voorvallen.

Tabel 3: primaire analyse van Adjudicated Major Adversecardiovasculaire Events (MACE)

De op Kaplan-Meier gebaseerde cumulatieve gebeurteniswaarschijnlijkheid is weergegeven in Figuur 3 voor de tijd tot het eerste optreden van het primaire Macecomposieteindpunt per behandelingsarm.

Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE

Exacerbations

Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de mate vanmoderatie tot ernstige exacerbaties gedurende het eerste jaar van de behandeling, gedefinieerd als verergering van COPD-symptomen (dyspneu, hoesten, sputum) gedurende ten minste 2 opeenvolgende dagen waarvoor behandeling met antibiotica en/of systemische corticosteroïden nodig was of die resulteerde in ziekenhuisopname of tot overlijden leidde. In totaal voltooide 54,3% van de patiënten inTrial G het eerste jaar van de behandeling, waarbij 9,8% van de patiënten minder dan 12 maanden werden behandeld als gevolg van het sluiten van de studie. TUDORZA PRESSAIR vertoonde een statistisch significante vermindering van het aantal matige tot ernstige exacerbaties tijdens het eerste jaar tijdens het onderzoek met 17% in vergelijking met placebo (ratio 0,83; 95% BI 0,73 tot 0,94; p=0,003). TUDORZA PRESSAIR vertoonde ook een statistisch significante daling van het aantal ziekenhuisopnamen tijdens de studie als gevolg van COPD-exacerbatie gedurende het eerste jaar met 28% in vergelijking met placebo (RR0, 72; 95% BI 0,55 tot 0,95; p=0,02).

Figuur 4: Tijd tot eerste matige of ernstige Copdexacerbatie (dagen), on-study analyse, Kaplan-Meier plot (volledige Analyseset)

p-waarde voor het vergelijken van Aclidinium 400 mcg Versus placebois gebaseerd op de Log-Rank test gestratificeerd naar COPD-ernst bij aanvang en rookstatus is p = 0,004.

De Kaplan-Meier-curven geven aan dat de tijd tot firston-studie matige of ernstige COPD-exacerbatie vertraagd was in de aclidinium 400mcg-groep in vergelijking met de placebogroep (zie Figuur 4). Patiënten in declidiniumbromide 400 mcg-groep hadden een relatieve vermindering van 15% van het risico op anexacerbatie (HR 0,85; 95% BI , p=0,004).