Abstract
abdominale aortacalcificaties (AACs) correleren sterk met calcificaties in de coronaire arterie en kunnen voorspellers zijn van cardiovasculaire mortaliteit. We onderzochten of grootte, vorm en distributie van AACs gerelateerd zijn aan mortaliteit en hoe dergelijke prognostische markers presteren in vergelijking met de state-of-the-art AC24 marker geïntroduceerd door Kauppila. Methode. Voor 308 postmenopauzale vrouwen, we gekwantificeerd het aantal AAC en het percentage van de abdominale aorta dat de laesies bezet in termen van hun gebied, gesimuleerde plaque gebied, dikte, wanddekking, en lengte. We analyseerden inter – / intraobserver reproduceerbaarheid en voorspellend vermogen van mortaliteit na 8-9 jaar via Cox regressie leidend tot hazard ratio ‘ s (uur). Resultaat. De variatiecoëfficiënt was voor alle markers lager dan 25%. De sterkste individuele voorspellers waren het aantal calcificaties () en het gesimuleerde areaalpercentage () van een verkalkte plaque, en, in tegenstelling tot AC24 (), lieten ze mortaliteitsvoorspellingen ook toe na aanpassing voor traditionele risicofactoren. In een gecombineerd Cox-regressiemodel waren de sterkste complementaire voorspellers het aantal calcificaties () en het areaalpercentage (). Conclusie. Morfometrische markers van AAC, gekwantificeerd op basis van röntgenfoto ‘ s, kunnen een nuttig instrument zijn voor het screenen en monitoren van het risico op CVD-mortaliteit.
1. Inleiding
hart-en vaatziekten (CVD ‘ s) zijn de meest voorkomende doodsoorzaak in Europa en de Verenigde Staten . Dit ondanks de algemene acceptatie dat een gezonde levensstijl en risico factor management de ontwikkeling van CVD kan voorkomen . Bovendien, twee derde van de vrouwen die plotseling sterven aan CVD hebben geen eerder erkende symptomen . Daarom is het essentieel om effectieve en breed toepasbare indicatoren voor cardiovasculair risico te vinden die tijdige interventie kunnen veroorzaken.
huidige niet-invasieve modaliteiten voor beeldvorming atherosclerose zijn röntgenfoto ‘ s, echografie, computertomografie (CT) en magnetic resonance imaging (MRI) . De ultrasone klank wordt gebruikt om de dikte van de halsslagader intima-media (IMT) te visualiseren omdat de halsslagader IMT is getoond om met atherosclerose worden geassocieerd en zo een teller voor CVD is. Multislice CT is in staat om de mate van coronaire calcificatie (CAC) met een goede reproduceerbaarheid te kwantificeren , die een sterke meting van cardiovasculair risico biedt onafhankelijk van, en potentieel krachtiger dan, traditionele risicofactoren zoals roken . Echter, vanwege de relatief grote blootstelling aan ioniserende straling, is het gebruik van klinische dosis CT niet aan te raden bij grootschalige screening, maar alleen om interventionele behandeling van patiënten met een intermediair risico te helpen . Een lage dosis CT, daarentegen, kan worden gebruikt om coronaire calcificaties te evalueren voor screeningsdoeleinden, en alleen de kosten zijn een beperkende factor. MRI is een niet-invasieve modaliteit om atherosclerose in verschillende vasculaire bedden te beoordelen. Echter, MRI-metingen worden uitgedaagd door de grootte van de kleinere slagaders, en vooral de beoordeling van de kransslagaders is moeilijk als gevolg van cardiale en respiratoire beweging artefacten. Bovendien moet MRI nog steeds zijn kosteneffectiviteit voor screeningsdoeleinden bewijzen.
een alternatief voor het onderzoeken van de kransslagaders voor verkalking is het beoordelen van de abdominale aorta, aangezien deze in strijd is met de kransslagaders die toegankelijk zijn via röntgenfoto ‘ s. Abdominale aortacalcificaties (AACs) zijn sterke voorspellers van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit , correleren sterk met coronaire arteriële calcificaties, en kunnen daarom het risico van coronaire arteriële problemen voorspellen . De meest geavanceerde methodologie voor het schatten van het CVD-risico van röntgenfoto ‘ s van de lumbale aorta is de abdominale aortacalcificatiescore (AC24) voorgesteld door de Framingham-studiegroep . Een groot voordeel is dat een dergelijke AAC-scoring, bijvoorbeeld bij postmenopauzale vrouwen, kan worden uitgevoerd zonder extra blootstelling aan ioniserende straling of kosten, aangezien deze beelden gemakkelijk beschikbaar zijn via osteoporose-screening .
we hebben onderzocht of de morfometrische aspecten van de informatie die beschikbaar kan worden gesteld op basis van CT, MRI of echografie, zoals hierboven beschreven, ook kunnen worden verkregen uit nieuwe markers van AAC gekwantificeerd op basis van gewone röntgenfoto ‘ s. Vanwege de semiquantatieve grading van de AC24 score, zouden dergelijke markers mogelijk gevoeliger kunnen zijn-in het bijzonder met betrekking tot het onderzoeken van de potentiële significantie van kleinere calcificaties. Hiervoor schetsten we de grenzen van de verkalkte afzettingen in de lumbale aorta en gekwantificeerd het aantal verkalkte afzettingen evenals het percentage van de abdominale aorta bedekt door verkalkingen in termen van oppervlakte, gesimuleerde plaque gebied, dikte, wanddekking, en lengte. Deze potentiële AAC-markers werden geëvalueerd op precisie en hun vermogen om CVD-gerelateerde mortaliteit te voorspellen.
2. Materialen en methoden
2.1. Onderzoekspopulatie
308 vrouwen werden geselecteerd uit degenen die deelnamen aan het multicenter PERF-onderzoek, die in 1992 radiologisch werden onderzocht en in 2001 opnieuw werden onderzocht in het vervolgonderzoek van EPI . We kozen degenen wiens interval tussen hun eerste en tweede bezoek aan de kliniek 8-9 jaar was, met een bekende levend/mortaliteit status, die postmenopauzaal waren, en wiens lumbale aorta zichtbaar was op een enkele röntgenfoto bij baseline en bij follow-up. Informatie over de sterftestatus werd verkregen via het centrale register van het Deense Ministerie van Volksgezondheid, en de doodsoorzaken werden gegroepeerd in drie groepen: CVD, kanker en andere oorzaken. De studies werden goedgekeurd door de lokale ethische commissie, en de patiënten ondertekenden informed consent formulieren.
2.2. Metabole en fysieke metingen
bij aanvang werden demografische informatie en CVD-risicoparameters zoals leeftijd, gewicht, lengte, body mass index (BMI), taille-en heupomtrek, systolische en diastolische bloeddruk (BP), behandelde hypertensie, behandelde diabetes, roken, regelmatige alcohol-en dagelijkse koffieconsumptie en wekelijkse fitness-activiteit verzameld. Met behulp van een bloedanalysator (Cobas Mira Plus, Roche Diagnostics Systems, Hoffman-La Roche, Bazel, Zwitserland) werden metingen van nuchtere glucose-en lipidenprofiel (totaal cholesterol, triglyceriden, LDL-cholesterol (LDL-C), HDL-cholesterol (HDL-C) en apolipoproteïne (ApoA en ApoB)) verkregen.
op basis van deze metingen werden de samengestelde risicomarkers, systemic coronary risk evaluation (SCORE) en Framingham score, berekend. De SCORE is een combinatie van de leeftijd, rookstatus, niveaus van totaal cholesterol en systolische bloeddruk, terwijl de score van Framingham bestaat uit dezelfde variabelen plus de HDL-C en de status van de behandeling met hypertensie.
2.3. Radiografische analyse
de laterale röntgenfoto ‘ s van de lumbale aorta (L1-L4) werden in 1992 respectievelijk 2001 op film verkregen en in 2007/2008 gedigitaliseerd met behulp van een DosimetryProAdvantage scanner (Vidar , Herndon, USA), die een beeldresolutie van pixels op een 12-bit grijsschaal met een pixelgrootte van . Drie getrainde radiologen zonder voorkennis van de aandoeningen van de patiënten annoteerden de hoek-en middenpunten van de wervels (L1-L4), de bijbehorende abdominale aortawanden en hun verkalkingen in de gedigitaliseerde beelden handmatig. De drie radiologen hadden tien, acht en vijf jaar ervaring. Ze gebruikten radiologische leeseenheden (Sectra, Linköping, Zweden) en annotatiesoftware die speciaal voor die taak werd geïmplementeerd in Matlab (The MathWorks, Natick, VS), waardoor ze helderheid en contrast konden veranderen, in-en uitzoomen en contouren konden bewerken, zoals te zien is in Figuur 1.
een handmatige annotatie van een Röntgenstraal: in blauw zien we duidelijke wervels, in groen de aortawand en in rood de calcificaties.
De AC24 werd geconstrueerd door de AAC ‘ s naar de overeenkomstige aortawand te projecteren. Vervolgens werden de aorta-secties naast elke wervel L1-L4 gesorteerd naar de mate van laesiebezetting: 0 voor geen AAC, 1 Voor AAC ’s die minder dan 1/3 van de wand waarop ze werden geprojecteerd bezetten, 2 voor AAC’ s die meer dan 1/3, maar minder dan 2/3 in de projectie bezetten, en 3 voor een 2/3 of meer bezetting van de muur. Een voorbeeld van een AC24 score is te zien in Figuur 2. Naast de AC24-scores die door de radiologen werden verstrekt, werden de contouren van de calcificaties gebruikt in een alternatieve computergebaseerde berekening van de AC24.
een schematische weergave van AC24. De AC24 wordt geconstrueerd door de AAC naar de overeenkomstige aortawand te projecteren.
voor alle afbeeldingen met calcificaties werden annotaties uitgevoerd door een van de drie verschillende radiologen. Voor een subset van 8 beelden, werden annotaties door twee radiologen twee keer gemaakt om inter – en intraobserver precisie te evalueren. Reoutlining werd uitgevoerd geblindeerd op eerdere contouren en gescheiden door ongeveer zes tot acht weken.
2.4. AAC-Markers
de voorgestelde AAC-markers werden automatisch berekend op basis van de computergesteunde contouren van verkalkte afzettingen in de röntgenfoto ‘ s van de radioloog.I) Oppervlaktepercentage: het percentage van de oppervlakte van de lumbale aorta grenzend aan L1-L4 bezet door AAC ‘ s.(ii) gesimuleerde oppervlakte percentage: we hebben geprobeerd om de grootte van de onderliggende atherosclerotische ontsteking uit het gebied en de vorm van de waargenomen AACs schatten omdat X-ray analyse kan alleen visualiseren de verkalkte kern van de AACs. De omvang van de atherosclerotische ontsteking werd gesimuleerd door een morfologische dilatatie met een cirkelvormig structurerend element van radius 200 pixels (ongeveer 8,9 mm). De grootte van het structurerende element werd afgeleid door een parameterstudie op een subset van de gegevens, en het werd bevestigd om biologisch zinvol te zijn door met histologie en beeldanalyse observaties te vergelijken die de grootte van de atherosclerotische ontsteking rond de verkalkte plaque geschat tussen 3 mm en 5-10 mm te zijn . Een illustratie van deze computergebaseerde simulatie van het volledige plaquegebied is te vinden in Figuur 3. Het percentage gesimuleerde oppervlakte is het percentage van de lumbale aorta dat door de gesimuleerde plaques wordt bedekt, met inbegrip van zowel de verkalkte kern als het gesimuleerde ontstoken gebied.
links: een schematische weergave van een plaque vergelijkbaar met wat kan worden gezien in de histologie. De verkalkte plaque (lichtblauw) is omgeven door een gebied van necrotisch weefsel (grijs). Recht: het gesimuleerde gebied probeert het gebied van necrotisch weefsel (groen) te imiteren zoals gezien in histologie door een morfologische dilatatie (gevisualiseerd door cirkels) van de verkalkte plaque (Lichtblauw).
(iii) dikte percentage: De gemiddelde dikte van de AAC ‘ s langs de aortawand ten opzichte van de aortabreedte.iv) Wandpercentage: het percentage van de wand van de voorste en achterste lumbale aorta dat door de AAC ‘ s wordt bedekt.(V) Lengtepercentage: het deel van de lengte van de aorta waar AAC ‘ s aanwezig waren op elke positie (anterior, posterior of intern).vi) Aantal verkalkte afzettingen: het aantal verschillende AAC ‘ s dat zichtbaar is tussen L1 en L4 in elke röntgenfoto.
we onderzochten de mate waarin deze markers betrouwbaar konden worden vastgesteld op basis van handmatige annotaties van röntgenfoto ‘ s en evalueerden hun verband met mortaliteit, ook wanneer aangepast voor metabole of fysieke markers.
2.5. Statistische analyse
Kendall ’s concordantiecoëfficiënt werd gebruikt om de mate van overeenstemming te bepalen tussen AC24-scorings van verkalkte beelden die radiologen direct op de originele röntgenfoto’ s hebben gemaakt en AC24-scorings door de computer, gebaseerd op de annotatiecontouren van de radioloog.
om de inter – en intraobserver variabiliteit te meten van de manuele annotaties van de radiologen op de 8 beelden die speciaal voor dit doel zijn toegewezen, hebben we de Jaccard Index () gebruikt . We berekenden de verhouding van het gebied geïdentificeerd als verkalkt in twee contouren, gedeeld door het gebied geïdentificeerd als verkalkt in ten minste één contour: waar en zijn een binaire annotaties. De Jaccard Index varieert van 0 voor geen overeenkomst tot 1 voor volledige overeenkomst. Meestal zouden Cohen ‘ s worden gebruikt om de inter-rater overeenkomst te meten voor categorische items zoals pixels. De statistieken zullen echter worden gedomineerd door de zeer grote klasse van niet-verkalkte pixels, en individuele pixel scorings kunnen niet statistisch onafhankelijk worden beschouwd.
De Inter – en intraobservervariabiliteit van de AAC-markers, berekend op basis van de contouren van de radioloog, werd op de 8 beelden geanalyseerd met behulp van de gemiddelde variatiecoëfficiënten (CV).
het voorspellend vermogen van mortaliteit in termen van hazard ratio per standaardafwijking verandering (HR) van de individuele AAC-scorings werd geanalyseerd door Cox-regressie , waarbij het tijdstip van overlijden de uitkomstvariabele was en overlevenden juist werden gecensureerd. Deze analyse werd uitgevoerd op niet-aangepaste markers evenals markers aangepast met drie verschillende sets van biologische variabelen.: (A) een model dat bestaat uit leeftijd, rookstatus en triglyceridespiegels, (b) de SCORE en (C) Framingham-scores. We gecorrigeerd door het combineren van de biologische variabelen van elke verzameling in een nieuwe variabele door een lineaire weging met hun-gewichten afgeleid door een Cox regressie. Deze nieuwe variabele werd vervolgens opgenomen in een ander Cox regressiemodel voor de beeldvormingsmarker die we wilden aanpassen. Het resulterende-gewicht voor de beeldvormingsmarker bepaalt het biologisch aangepaste prognostische vermogen.
om de complementariteit van de AAC-markers te analyseren, werd een backwards stepwise deletion Cox regression model met alle AAC-markers gebouwd. De minst significante markers werden achtereenvolgens verwijderd totdat alleen markers met significante waarden () werden achtergelaten. Op deze manier werden afzonderlijke markers geïdentificeerd die elkaar aanvulden en aanvullende informatie gaven.
3. Resultaten
de gegevens bestonden uit basisbeelden genomen in 1992 van 308 proefpersonen. Van deze patiënten hadden 121 patiënten geen calcificaties bij baseline of follow-up. Van de resterende 187 proefpersonen waren er 52 overleden vóór de follow-up als gevolg van kanker (), CVD () of andere oorzaken (), en 135 overlevende proefpersonen hadden verschillende graden van abdominale aortacalcificatie bij aanvang of follow-up. Figuur 4 geeft een schematisch overzicht van de onderzoekspopulatie, terwijl Tabel 1 Een overzicht geeft van de fysische en metabole metingen.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A schematic overview of the study population.
de radioloog-en computergebaseerde AC24-scores voor de 135 verkalkte beelden waren in uitstekende overeenstemming (Kendall ‘ s , ).
Op de set van 8 afbeeldingen met elk vier annotaties was de gemiddelde Jaccard-Index tussen de AAC-contouren van de radiologen (0,24-0,79) voor de intraobservervariatie en (0,29–0,73) voor de interobservervariatie, zie bijvoorbeeld Figuur 5. De twee radiologen hadden een intraobserver variabiliteit van respectievelijk (0,24–0,65) en (0,38–0,79). De CV waarden voor de AAC marker precisie op dezelfde set van 8 beelden waren tussen de 12.5% and 24.9% (Table 2).
|
||||||||||||||||||||||||||||||
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
An X-ray of a participant in the EPI followup population. (a): an annotation by a radiologist. (b): a second annotation by the same radiologist. (c): an annotation done by another radiologist.
De gemiddelde waarden en de respectieve standaardafwijkingen van elk van de AAC-markers zijn te vinden in Tabel 3. Er was een duidelijk verschil tussen de middelen in de CVD-dood en kanker-dood groepen in vergelijking met de overlevenden.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tabel 4 laat zien dat het gesimuleerde areaalpercentage en het aantal calcificatie (NCD) het grootste individuele voorspellende vermogen (, en , ) voor CVD mortaliteit hebben. Hun hazard ratio ligt tussen 2,0 en 2,96 en 1,76 en 2,44, respectievelijk, voor de CVD-dood groep en tussen 1,68 en 2,32 en 1,69 en 2,28, respectievelijk, voor de gecombineerde CVD/kanker-dood groep. Alle hazard ratio ‘ s zijn significant verschillend van unity () zowel voor als na aanpassing voor drie verschillende biologische modellen. Het ongecorrigeerde individuele voorspellende vermogen van AC24 is lager (,). Na aanpassing voor de drie verschillende biologische modellen wordt de significantie van de hazard ratio ‘ s voor AC24 verminderd en in sommige gevallen verwijderd, wat leidt tot een hazard ratio tussen 0 en 1,66 voor de CVD-sterfte groep en tussen 1,29 en 1,64 voor de CVD/kanker-sterfte groep.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
de resultaten van het gecombineerde voorspellend vermogen van de zeven beeldvormingsmarkers zijn te zien voor de CVD en de CVD/kankergroep in Tabel 5. Bij het combineren van de markers in een Cox regressiemodel, alleen oppervlakte percentage en NCD bleef significant (, ).
4. Discussie
We evalueerden of de handmatige waardering van een radioloog van de AC24 correleerde met een computergebaseerde waardering van de AC24 afgeleid van een handmatige schets van de calcificaties van een radioloog op een gedigitaliseerde radiograaf. De Kendall ‘ s concordantiecoëfficiënt toonde aan dat de twee scorings in uitstekende overeenstemming waren. Verder evalueerden we inter-en intraobserver variabiliteit van handmatige annotaties met behulp van de Jaccard Index en coëfficiënten van variatie van de AAC markers, met inbegrip van de AC24. Hoewel de Jaccard-Index aantoonde dat de variatie in de geschetste verkalkte afzettingen hoog was, waren de variatiecoëfficiënten voor de AC24 en de andere AAC-markers op basis van de contouren relatief laag. Deze resultaten toonden aan dat, hoewel het schetsen van de individuele plaques een uitdagende taak is, de resulterende markers op basis van de annotaties redelijk nauwkeurige metingen leverden.
in de loop van het 8-9 jaar durende onderzoek stierven 52 mensen, van wie 20 stierven aan CVD-gerelateerde oorzaken en 27 aan kanker. De Cox-regressiemodellen vertoonden vergelijkbare correlaties met CVD en CVD/kankersterfte voor de verschillende markers. Aangezien kanker en CVD veel overlappende pathogenetische factoren hebben, is dit geen verrassing. Het gesimuleerde areaalpercentage en het aantal verkalkte afzettingen konden CVD en CVD/kankersterfte individueel voorspellen en bevatten aanvullende informatie voor CVD mortaliteit, zelfs na aanpassingen voor leeftijd, triglyceriden en cholesterol, en het scoremodel en de Framingham-score. Vandaar, in deze post hoc studie, voorspelden zij CVD mortaliteit onafhankelijk van traditionele risicofactoren, in tegenstelling tot AC24. Een reden hiervoor zou kunnen zijn dat AC24 geen onderscheid maakt tussen strengheid en verspreiding van individuele calcificaties.
het risico op overlijden als gevolg van myocardinfarct (MI) kan gerelateerd zijn aan het aantal actieve plaques . Tijdens de ontwikkeling van plaques ontwikkelen kleinere plaques zich tot grotere gecompliceerde letsels die of scheuren of stabiele plaques worden . Kleinere met lipiden beladen plaques met een hoge turnover zijn geïdentificeerd als de plaques die het meest waarschijnlijk zullen breken en die het gevolg zullen zijn van MI . Zo kan een groot aantal kleinere calcificaties wijzen op een hoger risico op breuk dan enkele grote, stabiele calcificaties in hetzelfde gebied. Technieken voor het meten van verschillende aspecten van plaques, zoals grootte, verdeling en aantal, worden gedeeltelijk vastgelegd door het gesimuleerde areaalpercentage en het aantal verkalkte afzettingen. Deze hogere nadruk op het aantal calcificaties, in plaats van de totale calciumbelasting, kan aspecten van kwetsbaarheid weerspiegelen die helpen bij het verbeteren van de CVD-mortaliteit voorspelling zoals waargenomen in dit werk.
Het Cox – regressiecombinatiemodel toonde aan dat, wanneer alle AAC-markers in één model werden gecombineerd en de markers die niet significant bijdragen aan de gecombineerde marker werden verwijderd, alleen het oppervlaktepercentage en het aantal verkalkte afzettingen overbleven. Hieruit blijkt dat deze twee AAC-merkers aanvullende en zeer belangrijke informatie bieden over het risico op overlijden. De complementariteit van het areaalpercentage en het aantal calcificaties suggereert dat grootte en verspreiding van de calcificaties beide een belangrijke rol spelen bij atherosclerose.
de steekproefgrootte is een beperking van dit onderzoek. De relatief kleine populatie met slechts 20 CVD-sterfgevallen, een beperkte vertegenwoordiging van etniciteit en geslacht en een mix van doodsoorzaken kan de generaliseerbaarheid van onze resultaten beperken. Daarom moeten de gepresenteerde bevindingen worden gevalideerd in grotere, onafhankelijke studies. Een beperking van de voorgestelde markers zou de kosten van handmatige annotaties kunnen zijn, maar er zijn inspanningen geleverd om annotaties van verkalkte afzettingen te automatiseren .
vergeleken met markers van CVD verkregen met andere beeldvormingsmodaliteiten, zoals carotis IMT of CAC, is een duidelijk voordeel van het gebruik van standaard röntgenfoto ‘ s de beschikbaarheid van grote, langdurige osteoporose screeningsonderzoeken . Dergelijke historische gegevens werden bijvoorbeeld gebruikt om de ontwikkelde AAC-tellers te verifiëren en kunnen het begrip van de risicofactoren voor de dood van CVD verbeteren. De klinische toepasbaarheid van AAC-markers kan worden verhoogd als dezelfde röntgenfoto ‘ s worden gebruikt voor osteoporose-screening en CVD-risicobeoordeling.
terwijl AC24 essentiële informatie over AAC vastlegt, tonen de resultaten aan dat sommige van deze nieuwe morfometrische markers van AAC aanvullende informatie kunnen vastleggen. Daarom kunnen de voorgestelde radiografische AAC-markers een betere screening en monitoring van het CVD-mortaliteitsrisico mogelijk maken.